Diese Studie zeigte, dass das tibetische Medikament Jiangtangle, das Serum enthält, die mitochondriale Dysfunktion verbessern kann, indem es den mitochondrialen und glykolytischen ATP-Spiegel erhöht.
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Forschungsartikel
Schützende Wirkungen von Serum, das die tibetische Medizin Jiangtangle enthält, auf die mitochondriale Funktion in RIN-m5F Pankreas-β-Zellen
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
β-Zell-Versagen, das durch eine mitochondriale Dysfunktion verursacht wird, ist das Kernmerkmal des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die tibetische Medizin Jiangtangle, bestehend aus Berberis kansuensis, Curcumaelongae Rhizoma, Malvae Fructus, Tribuli Fructus, Thlaspi arvense L. und Phyllanthus emblica L., kann zur Linderung von T2DM verwendet werden. Die Auswirkungen auf die mitochondriale Funktion sind jedoch unklar. Ziel dieser Studie ist es, die pharmakologischen Wirkungen der tibetischen Medizin Jiangtangle auf Mitochondrien zu klären. 7 Tage nach der Vorverabreichung der tibetischen Medizin Jiangtangle wurde Rattenserum durch Blutentnahme aus der Bauchaorta gewonnen. Pankreas-β-Zellen (RIN-m5F) der Ratte wurden in Kontroll-, Modell- und Jiangtangle-enthaltende Serumgruppen unterteilt. Das Modell und die Jiangtangle-haltigen Serumgruppen wurden für 24 h mit DMEM-Medium induziert, das 50 mM Glukose enthielt. Die Kontrollgruppe wurde 24 h lang mit DMEM-Medium behandelt, das keine Glukose enthielt. Dann wurde der Kontroll- und der Modellgruppe Medium zugesetzt, während Jiangtangle-haltige Serumgruppen 24 Stunden lang mit Medium inkubiert wurden, das 2,5 %, 5 % und 10 % Jiangtangle-haltiges Serum enthielt. Die Ergebnisse der UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS zeigten 90 Verbindungen in Jiangtangle, von denen 6 prototypische Verbindungen ins Blut gelangen. CCK 8 wurde zur Messung der Zellviabilität verwendet, Seahorse XFe wurde zur Bewertung des mitochondrialen Energiestoffwechsels eingesetzt und die Wirkung von Jiangtangle-haltigem Serum auf das hyperglykämische Modell der RIN-m5F-Zellen wurde bewertet. Jiangtangle-haltiges Serum erhöhte die Lebensfähigkeit der RIN-m5F-Zellen, den mitochondrialen ATP-Spiegel, den glykolytischen ATP-Spiegel, die basale Glykolyse, die kompensatorische Glykolyse, OCR, das Protonenleck und die maximale Atmung.
Einleitung
Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die weltweit weit verbreitet ist. Seine komplexe Pathogenese stellt eine ernsthafte Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar und stellt ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, das dringend gelöst werden muss1. Diabetes wird hauptsächlich in Typ-1-Diabetes mellitus, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), Schwangerschaftsdiabetes und bestimmte Diabetes-Artenunterteilt 2. Mit der Veränderung des Lebensstils und der Beschleunigung des Alterungsprozesses hat die Prävalenz von Diabetes in den letzten Jahrzehnten einen starken Aufwärtstrend gezeigt. China hat die größte Diabetikerbevölkerung der Welt, mit mehr als 118 Millionen Menschen, die an Diabetes leiden, was etwa 22 % der weltweiten Gesamtzahl entspricht, wobei über 90 % T2DM 3,4,5 sind. Bei allen berichteten Pathogenesen wurde festgestellt, dass die Insel- β-Zell-Dysfunktion ein zentraler Mechanismus während des Prozesses von T2DMist 6,7.
Mitochondrien, das Zentrum des Energiestoffwechsels der Zellen, sind Suborganellen, die an den Grundfunktionen der Insel beteiligt sind, β-Zelle8. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass das Auftreten und die Entwicklung von T2DM eng mit der mitochondrialen Aktivität, Funktion und oxidativem Stress zusammenhängen. β-Zell-Versagen, das durch mitochondriale Dysfunktion verursacht wird, ist das Kernmerkmal von T2DM9. β-Zellen, die sich auf den Inseln befinden, sind für die Synthese und Sekretion von Insulin verantwortlich, einem Hormon, das zur Regulierung des Blutzuckerspiegels notwendig ist. Im Verlauf der T2DM-Entwicklung stören abnormale mitochondriale Funktionen, angereicherte reaktive Sauerstoffspezies und oxidative Stressreaktionen das mitochondriale dynamische Gleichgewicht β Zellen und beeinflussen die Sekretion und den Stoffwechsel von Insulin10.
Die tibetische Medizin Jiangtangle setzt sich zusammen aus Berberis kansuensis, Curcumaelongae Rhizoma, Malvae Fructus, Tribuli Fructus, Thlaspi arvense L. und Phyllanthus emblica L. (Abbildung 1). Es ist ein gelbes Pulver mit einem duftenden Geruch und bitterem Geschmack. Es kann verwendet werden, um Mundtrockenheit, Polydipsie, Abmagerung, Polyurie, diabetischer Fuß, juckende Haut und andere durch Diabetes verursachte Symptome zu heilen. Vorhandene klinische Beweise haben gezeigt, dass Berberis-Rindenalkaloide T2DM wirksam lindern können, indem sie den Blutzucker senken, die Insulinresistenz verbessern und Entzündungen reduzieren11. Curcumin hat das Potenzial, T2DM zu verbessern, indem es den Blutzuckerspiegel senkt, die Insulinsensitivität erhöht, das Lipidprofil moduliert und entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen ausübt12. Darüber hinaus haben Malave Fructus, Tribulifructus, Thlaspi arvense L. und Phyllanthus emblica L. auch eine antidiabetische oder antioxidative Wirkung 13,14,15. Gegenwärtig sind die Wirksamkeit, die materielle Grundlage und der Mechanismus der tibetischen Medizin Jiangtangle bei der Therapie von T2DM noch nicht bekannt. Die Zusammensetzung der chinesischen tibetischen Medizin ist komplex, und ihre Prävention und Therapie von Krankheiten basieren auf der Theorie des Drogenkonsums in ganzheitlicher und systematischer Sichtweise. Gegenwärtig kann die Pharmakochemie des chinesischen Materia medica Serums die Absorptionskomponenten im Blut teilweise erklären und ist zu einem wichtigen Mittel geworden, um die materielle Basis der tibetischen Medizin zu erforschen16. Diese Studie klärte zunächst die schützende Wirkung der tibetischen Medizin Jiangtangle auf Mitochondrien in vitro auf, wobei der Schwerpunkt auf der Überprüfung der neuartigen Hypothese lag, dass Jiangtangle-haltiges Serum die mitochondriale Dysfunktion bei Pankreas-Inselzellen β-Zellen (RIN-m5F) von Ratten unter hohem Glukosestress abschwächen kann.
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Protokoll
Der Verwaltungsausschuss von Sichuan Scientist Biological Testing Biotechnology Co., Ltd. hat das Tierprotokoll genehmigt (Aktenzeichen: SYST-2024-019). Männliche Sprague Dawley (SD) Ratten im Alter von 8-10 Wochen und einem Gewicht von 260-300 g wurden für diese Studie in unabhängigen Beatmungskäfigen in einer kontrollierten Umgebung von 23 ± 2 °C und 55 %-60 % relativer Luftfeuchtigkeit gehalten. Diese spezifisch pathogenfreien Tiere wurden von einem kommerziellen Anbieter bezogen (siehe Materialtabelle). Alle Ratten durchliefen vor Beginn des Experiments eine 1-wöchige adaptive Fütterungsphase, um sich an die neue Umgebung zu gewöhnen, mit uneingeschränktem Zugang zu Wasser und Futter.
Experimentelle Vorbereitung
Die erforderlichen Medikamente und Reagenzien wurden gemäß dem experimentellen Flussdiagramm (siehe Materialtabelle) hergestellt. In dieser Studie wurden Ratten mit LSF SD (8-10 Wochen, 260-300 g) verwendet. Alle Tiere wurden von einem kommerziellen Lieferanten bezogen (siehe Materialtabelle). Nach der Quarantäne wurden die Tiere bei konstanter Raumtemperatur mit einem Hell-Dunkel-Zyklus von 12:12 h gehalten und mit einer Standard-Nagetiernahrung und Wasser gefüttert.
Behandlung von Tieren und Serumentnahme
Allen Ratten, die sich einer adaptiven Fütterung unterzogen, wurde 7 Tage lang die tibetische Medizin Jiangtangle per Sonde verabreicht. Die klinische Dosis betrug 0,6 g/d, die in eine Rattendosis von 1,26 g/kg umgerechnet wurde17. Nach 1 h nach der letzten Verabreichung wurden die Ratten mit Isofluran zu 3 % bis 4 % zur Einleitung und zu 2 % zur Erhaltungstherapie betäubt. Die anästhesierten Ratten wurden dann auf einem Operationstisch befestigt und die Operationsstelle mit Jodophor desinfiziert. Entlang der Mittellinie des Bauches wurde ein Schnitt gemacht, um die Bauchschlagader freizulegen. Das Blut wurde langsam mit einer heparinisierten Spritze aus der Aorta (8 ml) entnommen und zur Zentrifugation in ein Zentrifugenröhrchen überführt. Das gesammelte Blut wurde bei 2360 x g für 10 min bei 4 °C zentrifugiert, um das Serum zu trennen. Die Serumproben wurden dann in Kryoröhrchen mit einer Dosis von 5 mL pro Röhrchen aliquotiert und für die anschließende Analyse in einem medizinischen Kühlschrank bei -80 °C gelagert (siehe Materialtabelle).
UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS-Analyse
Vorbereitung der Proben von medizinischem Material: Die tibetische Medizin Jiangtangle (140,0 mg) wurde genau gewogen und in 25 ml Methanol aufgelöst (siehe Materialtabelle), gefolgt von einer 30-minütigen Beschallung bei 40 kHz, 300 W. Die resultierende Lösung wurde durch eine 0,22 μm Membran filtriert, um die Testprobe zu erhalten.
Probenvorbereitung im Serum: 100 μl Serum wurden durch Vortexen gründlich mit 400 μl kaltem Methanol und Acetonitril (v/v, 1:1; siehe Materialtabelle) vermischt. Das Gemisch wurde durch Beschallung (40 kHz, 300 W) für 1 h im Eisbad verarbeitet. Die Mischung wurde dann 1 h lang bei -20 °C inkubiert und 20 min lang bei 4 °C bei 14.000 x g zentrifugiert. Die Überstände wurden dann geerntet und unter Vakuum für die UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS-Analyse getrocknet.
Chromatographische Bedingungen: Die Überstände wurden mit einem UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS-System gemessen (siehe Materialtabelle). Für die LC-Trennung wurde eine ACQUITY UPLC HSS T3-Säule (2,1 mm x 100 mm, 1,8 μm) verwendet. Die mobile Phase bestand aus A (0,1 % Ameisensäure in Wasser) und B (100 % Acetonitril). Die Flussrate betrug 0,3 mL/min, mit einem spezifischen Gradientenprogramm von 5%-95% B (0-30 min), 95% B (30-35 min). Das Injektionsvolumen betrug 5 μl. Die MS-Daten wurden separat im positiven und negativen ESI-Modus erfasst. Die HESI-Quelle hatte Bedingungen für die Sprühspannung, die Kapillartemperatur, die Gasflüsse usw. eingestellt. Das Gerät scannte über m/z 70-1050 Da, mit unterschiedlichen Auflösungen für Voll-MS und MS/MS. Die MS-Rohdaten wurden mit MS-DIAL für die Peakausrichtung verarbeitet. Die Zusammensetzung der tibetischen Medizin Jiangtangle wurde durch genaue Massen- und MS/MS-Daten anhand öffentlicher Datenbanken identifiziert. Nur Variablen mit mehr als 50 % Werten ungleich Null in mindestens einer Gruppe wurden beibehalten.
Zellkultur und Behandlung
RIN-m5F-Zellen (siehe Materialtabelle) wurden mit Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), 10 % fötalem Rinderserum und 1 % Penicillin/Streptomycin in einem kontrollierten 5 % CO2 -Inkubator (siehe Materialtabelle) bei 37 °C kultiviert. RIN-m5F-Zellen im logarithmischen Wachstumsstadium wurden entnommen, nach dem Verdau gezählt und in 96-Well-Platten mit 1 x 105 inokuliert Zellen pro Vertiefung. Unter Verwendung von 10-60 mM Glukose wurde eine Zellinduktion durchgeführt, um eine Umgebung mit hohem Glukosegehalt von T2DM nachzuahmen. RIN-m5F-Zellen wurden in Kontroll-, Modell- und 2,5 %, 5 % und 10 % Jiangtangle-haltige Serumgruppen unterteilt. Die Zellen der Kontrollgruppe wurden mit DMEM behandelt, und andere Gruppen wurden 24 Stunden lang mit glukosehaltigem DMEM induziert. Kontroll- und Modellgruppen wurden mit Medium hinzugefügt, während jede Serumgruppe mit DMEM mit 2,5 %, 5 % und 10 % Jiangtangle-haltigem Serum hinzugefügt und 24 Stunden lang bei 37 °C mit 5 % CO2 inkubiert wurde.
CCK 8 Analyse
Die Zellviabilität wurde mit CCK 8 gemessen (siehe Materialtabelle). RIN-m5F-Zellen wurden in 96-Well-Platten inokuliert und mit Glukose (0, 10, 20, 30, 40, 50 und 60 mM) behandelt. Dann wurden 100 μl DMEM mit Jiangtangle-haltigem Serum in die Vertiefungen gegeben und bei 37 °C mit 5 % CO2 für 24 h inkubiert. Jede Gruppe umfasste 6 replizierte Wells. Nach 24 Stunden Inkubation mit Glukose und 24 Stunden Inkubation mit Jiangtangle-haltigem Serum wurden 10 μl CCK 8-Lösung zugegeben und weitere 1,5 Stunden bei 37 °C inkubiert. Ein Mikroplatten-Reader mit voller Wellenlänge (siehe Materialtabelle) wurde verwendet, um die Absorptionswerte jedes Lochs bei 450 nmzu ermitteln 16.
Analyse der mitochondrialen Funktion
Wie bereits berichtet18, wurde der Seahorse XFe 24 Analysator (siehe Materialtabelle) verwendet, um die Echtzeit-ATP-Produktionsrate und die Glykolyserate zu bewerten. RIN-m5F-Zellen wurden in Seahorse XFe24 V24 Mikroplatten inokuliert. Die Zellen wurden in XF24-Zellkulturplatten nach einem zweistufigen Protokoll ausgesät: 100 μl Zellsuspension wurden in jede Vertiefung gegeben, und die Platte wurde 1 Stunde lang ungestört gelassen. Dann wurde die Platte für 4 Stunden in einen 37 °C, 5 % CO2 -Inkubator überführt, um die anfängliche Anhaftung zu fördern. Als nächstes wurden 150 μl DMEM in jede Vertiefung gegeben. Nach der Modellierung für 24 Stunden und der Verabreichung des Arzneimittels für 24 Stunden wurde die Nachweislösung durch Zugabe von 1 % Glukose, 1 % Pyruvat und 1 % Glutamin zu Seahorse XF DMEM-Medium hergestellt. Dann wurden die Zellen zweimal mit 1 ml Nachweislösung gewaschen. Für die Verwendung des Echtzeit-ATP-Raten-Messkits und des Glykolyse-Assay-Kits wurden 56 μl Oligomycin und 62 μl Rotenon/Antimycin A resuspendiert und in die Sensorpatronen-Wells A bzw. B gegeben. Und die Zellkulturplatte wurde für 60 min in einen CO2-freien Zellkultur-Inkubator gestellt. Schließlich wurden die ATP-Produktionsrate und die Glykolyserate in Echtzeit durch ein automatisches Injektionssystem überwacht. Alle Experimente wurden bei 37 °C durchgeführt und die Daten mit der XF Wave-Software19 analysiert.
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Ergebnisse
UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS zeigte, dass die tibetische Medizin Jiangtangle Verbindungen wie Phenole, Alkaloide, Flavonoide, Nukleoside, organische Säuren, Aminosäuren, Terpenoide, Cumarine, Glykoside, Tannine, Lignane, Steroide und andere enthielt. (Abbildung 2, Tabelle 1). SD-Ratten erhielten oral einmal täglich 1,26 g/kg tibetisches Arzneimittel Jiangtangle. Ein Überblick über die Serum-Gating-Strategie ist in Abbildung 3
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Diskussion
T2DM wird im Allgemeinen als chronische Stoffwechselerkrankung mit verstecktem Beginn und hoher Prävalenz angesehen und geht mit vielen diabetesbedingten Komplikationen wie okulärer, kardiovaskulärer und nierenwirtschaftlicher Dysfunktion einher 20,21,22,23. Zu den klinischen Manifestationen gehören erhöhter Blutzucker, Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und...
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Offenlegungen
Die Autoren haben nichts offenzulegen.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch das Connotation Construction Project des 14. Fünfjahresplans der Universität für tibetische Medizin (2023ZYYGH05) und das Science & Technology Department der Provinz Sichuan (2024NSFSC1845) unterstützt. In der Zwischenzeit möchten sich die Autoren bei Dr. Lu Yang, einem leitenden Ausrüstungsingenieur am Innovative Institute of Chinese Medicine und Phamacy/Academy for Interdiscipline, für die Bereitstellung technischer Dienstleistungen für Seahorse XF-Techniken bedanken.
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| -80 Grad C medizinischer Kühlschrank | Mether | MDF-86H118 | |
| 0.22 µ m wässrige Membran | Jinteng | JTMF0445 | |
| 0,22 µ m Nadeltyp mikroporöse Filtermembran | Jinteng | JTSFM013001 | |
| Acetonitril | Aladdin | A104440 | |
| Agilent OpenLab Software | Agilent | Version 2.X | |
| Biosicherheitswerkbank | Airtech | BSC-1004 II A2 | |
| Zellzählkit-8 | Bioground | BG0025 | |
| CelMate CO2 Inkubator | Esco Micro Pte Ltd. | CLM-240B-8 | |
| Chromatographische Säule | Agilent | SB-C18 | |
| Entfärbungsschüttler | Kylin-Bell | TS-2 | |
| Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium | Gibco | 8121587 | |
| Elektrophoresepuffer | NCM Biotech | 20230801 | |
| Ameisensäure | Aladdin | F298778 | |
| Verifizierter | Lieferant - Glukose Chengdu Herbpurify Co., Ltd. | P012-180-180222 | |
| GraphPad Prism Software | GraphPad Software, LLC | Version 9.5.1 | |
| Kühlzentrifuge mit hoher Geschwindigkeit | Thermo Fisher Scientific | Legend Micro 17R | |
| Zentrifuge mit niedriger Geschwindigkeit | Hallon | NH5 | |
| Methanol | Aladdin | M116118 | |
| Penicillin-Streptomycin | NCM Biotech | C125C5 | |
| Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (1&mal;) | Gibco | 8120485 | |
| Pankreasinsel der Ratte β-Zellen | ATCC | CRL-11605 | |
| ReadMax 1500 Lichtabsorption Vollwellenlängenenzym | Flash | ReadMax 1500 | |
| Seahorse XF Glykolyse-Assay-Kit | Agilent | 103344-100 | |
| Seahorse XF Echtzeit-ATP-Raten-Messkit | Agilent | 103592-100 | |
| Seahorse XFe 24 Analysator | Agilent | XFe24 | |
| Trypsin (0,25%, 1&fach;) | HyClone | J210045 | |
| UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS Analysator | Thermo Scientific | QE Q Exaktiver | |
| Vortex-Mischer | Kylin-Bell | XW-80A |
Referenzen
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