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Methodenartikel

Ein Modell zur Abstoßung von Rattentransplantaten bei der Darmtransplantation mit exteriorisierter Ileostomie zur Beurteilung der Längsschnittprognose

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DOI:

10.3791/68412

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10. Juni 2025

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1Department of Pediatric Surgery, Graduation School of Medicine, The University of Osaka, 2Department of Stem Cell Therapy Science, Graduate School of Medicine, The University of Osaka

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt ein Ratten-basiertes Darmtransplantationsmodell mit Ileostomie zur zeitlichen Beurteilung der medikamentösen Intervention bei der Abstoßung von Transplantaten.

Zusammenfassung

Bis heute ist die Organtransplantation die gängige Behandlung von Organversagen. Bei verschiedenen soliden Organen ist die Prognose der Patienten nach einer Darmtransplantation nach wie vor unbefriedigend, was vor allem auf die Abstoßung des Transplantats zurückzuführen ist. Diese Herausforderung erfordert eine weitere Verbesserung der Operationstechniken oder die Entwicklung neuartiger postoperativer pharmakologischer Interventionen. In diesem Artikel wird ein Rattenmodell für die Abstoßung von Darmtransplantaten vorgestellt, das als Plattform für solche Untersuchungen dienen soll. Ein Segment des Ileums, das aus dem Stamm Fischer 344 (F344) isoliert wurde, wurde einer Lewis (LEW) Ratte allotransplantiert, gefolgt von der Verabreichung von Tacrolimus in einer definierten Dosis und einem definierten Schema. Es wurde eine exteriorisierte Ileostomie konstruiert, um eine nicht-invasive, longitudinale Überwachung des Gewebestatus des Allotransplantats zu ermöglichen. Ein trichromatisches lineares Regressionsmodell wurde mit Ileostomiebildern trainiert und verwendet, um ein bildbasiertes Bewertungsschema zu erstellen, das in der Lage ist, den Ileostomiestatus auf einer Skala von 0 bis 10 zu bewerten. Die Auswertung ergab eine Verschlechterung des Gesundheitszustands des Allotransplantats ab der dritten Woche nach der Transplantation. Histologische Analysen des Allotransplantats bestätigten Anzeichen einer chronischen Abstoßung ab dem postoperativen Tag (POD) 28, ähnlich denen, die bei menschlichen Patienten beobachtet wurden, und validierten die Ergebnisse der nicht-invasiven Ileostomie-Bildbeurteilung. Es wird erwartet, dass das hier vorgestellte intestinale Allotransplantatmodell und die damit verbundenen Bewertungsmethoden die Therapieentwicklung für die Darmtransplantation erleichtern werden.

Einleitung

Organversagen ist eine Erkrankung, bei der ein oder mehrere lebenswichtige Organe suboptimal funktionieren und die Gesundheit nicht aufrechterhalten können. Eine verspätete medizinische Behandlung verläuft oft tödlich oder geht mit Folgekomplikationen wie Infektioneneinher 1. Für die meisten Organe ist der Ersatz des defekten Organs die einzige praktikable Option für eine längere Genesung. Seit der Entdeckung des Wiedererwerbs von Stammzellen durch somatische Zellen2 wurde postuliert, dass diese induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) eine vollständige Organogenese ermöglichen und eine praktisch unbegrenzte Quelle von Organen für den Ersatz darstellen können. Durch die Kombination von Wissen über die Embryonalentwicklung mit einer sorgfältigen Kontrolle der Signalsignale wurde ein Erfolg bei der Erzeugung mehrerer Gewebe auf der Ebene von Organoiden erzielt. Obwohl in letzter Zeit bei bestimmten Organen wie den Augen erhebliche Fortschritte erzielt wurden 3,4, bleibt die Allo-Transplantation von menschlichen Spendern für die meisten lebenswichtigen Organe der Mainstream-Ansatz.

Bei den inneren Organen zeigt die Darmtransplantation nach wie vor unbefriedigende prognostische Ergebnisse und erfordert eine weitere chirurgische Verfeinerung oder einen medikamentösen Eingriff5. Neuartige Interventionen werden selten direkt am Menschen getestet und oft zuerst in Tiermodellen für Darmtransplantationen evaluiert. Der vorliegende Artikel beschreibt ein Rattenmodell der Abstoßung von Darmtransplantaten, das als Bewertungsplattform für diese potenziellen therapeutischen Fortschritte dienen soll.

Um die beim Menschen beobachtete subtile Fehlanpassung des humanen Leukozytenantigens (HLA) nachzuahmen, wurde ein geschlechtsspezifisches (männliches) Ileumsegment, das von einer Fischer 344 (F344) Ratte isoliert wurde, in eine Lewis (LEW) Ratte transplantiert, gefolgt von der Verabreichung suboptimaler Dosen des Immunsuppressivums Tacrolimus während der akuten Phase, um eine Abstoßung des Transplantats in der chronischen Phase zu induzieren. Dieses Spender-Empfänger-Paar hat die gleichen Loci des Haupthistokompatibilitätskomplexes, unterscheidet sich jedoch in den kleineren Histokompatibilitätsantigenen6. Bei dieser Methode wurde ein Teil der transplantierten Schleimhaut als Ileostomie exteriorisiert, um eine visuelle Zeitverlaufsüberwachung der Transplantationsprognose und des Abstoßungsstatus zu ermöglichen. Darüber hinaus wird eine komplementäre bildbasierte Ileostomiemethode zur Quantifizierung des Abstoßungszustands vorgestellt, die durch entsprechende histologische Veränderungen im transplantierten Transplantat validiert wurde.

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Protokoll

Alle Tierverfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Graduate School of Medicine der Universität Osaka unter der Referenznummer 04-018-003 genehmigt und in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Universität Osaka durchgeführt. Es wurden männliche Lewis (LEW) Ratten (mit einem Gewicht von 200-250 g, 7-9 Wochen alt) und männliche Fischer 344 (F344) Ratten (mit einem Gewicht von 200-250 g, 10-12 Wochen alt) verwendet. Vor der Operation wurde der Bauchbereich rasiert und mit 70% Ethanol sterilisiert. Einzelheiten zu den in dieser Studie verwendeten Reagenzien und Geräten sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Operation am Spender

  1. Fasten Sie die Spenderratte 12 Stunden vor der Operation.
  2. Betäuben Sie die Spenderratte mit inhalativem Isofluran (nach institutionell anerkannten Protokollen). Positionieren Sie die Ratte senkrecht zum Bediener. Stellen Sie das Stereomikroskop während des Eingriffs auf eine 5-fache Vergrößerung ein. Verwenden Sie 5-0 Seide für die Ligatur.
    HINWEIS: Die Isofluran-Durchflussrate betrug 1,5 l/min. Isofluran wurde während des ersten Bauchschnitts zu 2,5 % verabreicht und während der Operation bei 1,5 % gehalten. Eine adäquate Anästhesie wurde durch das Fehlen eines Zehenreflexes beim Zehenkneifen bestätigt. Tragen Sie bei Bedarf Tierarztsalbe auf die Augen auf, um Trockenheit nach Bestätigung der Anästhesie zu verhindern.
  3. Führen Sie einen 8 cm langen Schnitt in der Mittellinie durch, um die Bauchhöhle zu öffnen. Verlängern Sie die obere Inzision bis zum Xiphoid-Prozess, um eine klare Visualisierung der Pfortader (PV) zu gewährleisten.
  4. Präparieren Sie das Treitz-Band und drehen Sie den Dünndarm um 180 Grad im Uhrzeigersinn, um die Darmrotation umzukehren.
  5. Beobachten Sie die mesenterialen Gefäßschlingen und wählen Sie eine gut vaskularisierte Transplantatstelle, die etwa 10 cm vom Ileum entfernt ist (Abbildung 1A1).
  6. Präparieren Sie das distale Mesenterium und ligieren Sie die Arteria mesenterica superior (SMA) und die Vena mesenterica superior (SMV) des distalen Ileums. Stellen Sie sicher, dass SMA/SMV von der proximalen Ligatur weggeschnitten werden. Eine unsachgemäße Ligatur kann zu Blutungen führen und die Durchblutung des Transplantats beeinträchtigen.
  7. Verschieben Sie den Magen und die Milz kraniell, um die PV deutlich freizulegen.
  8. Präparieren und ligieren Sie die mittlere Dickdarmarterie/-vene und die rechte Dickdarmarterie/-vene, die sich auf der linken Seite des SMA/SMV befinden.
  9. Präparieren Sie das Mesenterium auf der rechten Seite des SMA/SMV und ligieren Sie den Jejunalast. Vermeiden Sie eine Ligation zu nahe am SMV, um ein Abknicken zu verhindern (Abbildung 1A2).
  10. Trennen Sie die SMA-Basis vorsichtig mit einem Wattestäbchen und ligieren Sie das Mesenterium zwischen der Aorta über dem SMA und dem PV. In diesem Bereich befinden sich die oberen mesenterialen Lymphknoten und zahlreiche Lymphgefäße.
  11. Identifizieren und ligieren Sie die rechte Nierenarterie, die sich auf der rechten Seite der Aorta befindet (Abbildung 1A3).
  12. Injizieren Sie heparinisierte Kochsalzlösung (200 U / 2 mL) in die Penisvene.
  13. Bestimmen Sie die endgültige Transplantatlänge und ligieren Sie überschüssige Mesenterialäste. Liklassieren Sie die geraden Arterien sowohl am proximalen als auch am distalen Ende des Transplantats.
  14. Ligata unterhalb der SMA, dann die Aorta oberhalb der SMA ligieren und die SMA-Basis zusammen mit einem kreisförmigen Fleck der Aorta herausschneiden. Schneiden Sie die Pfortader am hepatischen Hilum und achten Sie dabei auf einen schrägen Schnitt, um eine große Anastomosenöffnung zu schaffen.
    1. Fahren Sie fort, die proximalen und distalen Gefäßschlingen und den Darm zu durchtrennen. Legen Sie das extrahierte Transplantat in kalte Kochsalzlösung (4 °C) (Abbildung 1A4).
  15. Entfernen Sie die proximale Aortenligatur, um eine Exsanguination einzuleiten und die Spenderratte einzuschläfern (gemäß institutionell anerkannten Protokollen).

2. Verarbeitung von Transplantaten

  1. Identifizieren Sie die Arteria mesenterica superior (SMA) und die Pfortader (PV).
  2. Perfundieren Sie das Transplantat vorsichtig mit 15 ml kalter Kochsalzlösung über die SMA (Abbildung 1B1). Vergewissern Sie sich, dass das gesamte Blut ersetzt wurde und die Farbe des Transplantats blass oder weiß wird.
  3. Waschen Sie das Lumen des Darmtransplantats und entfernen Sie den Stuhlinhalt.
  4. Bewahren Sie das Transplantat bis zur Transplantation in frischer, kalter Kochsalzlösung auf.

3. Operation des Empfängers

  1. Betäuben Sie die Empfängerratte mit inhalativem Isofluran (gemäß institutionell anerkannten Protokollen). Platzieren Sie die Ratte senkrecht zum Bediener.
    1. Stellen Sie das Stereomikroskop auf 5× für allgemeine Eingriffe und auf 12,5 × während der Gefäßanastomose ein. Verwenden Sie 5-0 Seide für die Ligatur und 8-0 Synthetisches Polypropylen-Nahtmaterial für vaskuläre Anastomose. Legen Sie die Ratte auf ein Heizkissen, um eine Unterkühlung während der Operation zu vermeiden.
      HINWEIS: Die Isofluran-Durchflussrate betrug 1,5 l/min. Isofluran wurde während des ersten Bauchschnitts zu 2,5 % verabreicht und während der Operation auf 1,5 % reduziert. Die Anästhesie wurde durch das Fehlen eines Zehenreflexes nach einem Zehenkneifen bestätigt. Tragen Sie bei Bedarf tierärztliche Salbe auf die Augen auf, um Trockenheit nach Bestätigung der Anästhesie zu verhindern.
  2. Vor der Operation 0,5 mg/kg Tacrolimus intramuskulär injizieren. Machen Sie einen Schnitt in der Mittellinie (~5 cm) und öffnen Sie die Bauchhöhle.
  3. Bewegen Sie den Darm und den Dickdarm kranial und präparieren Sie das Treitz-Band. Wickeln Sie den Darm und den Dickdarm in feuchte Gaze und legen Sie sie auf den Körper der Ratte.
  4. Präparieren Sie das Peritoneum über der Vena cava inferior (IVC) und der Aorta (Abbildung 1B2). Identifizieren und ligieren Sie die rechte Gonadenarterie und Vene. Suchen Sie den richtigen Harnleiter.
  5. Drehen Sie die Ratte um 90° gegen den Uhrzeigersinn, so dass der Kopf nach links zeigt. Klemmen Sie die IVC mit einer gebogenen Bulldog-Gefäßklemme über der rechten Nierenvene.
  6. Schneiden Sie die IVC-Wand mit einer Schere ein, um eine ovale Öffnung zu erhalten. Bündig mit Kochsalzlösung und legen Sie eine Bleinaht auf den kaudalen Rand der IVC (Abbildung 1B3-1). Stellen Sie sicher, dass die venöse Anastomosenöffnung groß ist (~1 cm), und dehnen Sie die PV-Wand an der Anastomose ausreichend.
  7. Platzieren Sie das Transplantat auf der linken Seite der Ratte und positionieren Sie PV und SMA in der Nähe der IVC und der Aorta. Richten Sie das distale Ileum zum Kopf hin aus. Wickeln Sie das Transplantat in kalte, feuchte Gaze und tragen Sie Eis auf, um eine niedrige Temperatur zu halten.
  8. Führen Sie die Bleinahtnadel (8-0 synthetisches Polypropylen-Nahtmaterial) durch den kaudalen Rand des PV. Verwenden Sie eine Moskitoklemmen, um die Nahtspannung zu kontrollieren.
  9. Nähen und binden Sie den Schädelrand des PV an die IVC (PV an IVC). Anastomosieren Sie die hintere PV-Wand (IVC zu PV) (Abbildung 1B3-2). Binden Sie die Haltenaht an der rechten Kante des PV fest. Als nächstes anastomosieren Sie die vordere PV-Wand (PV zu IVC).
    1. Bevor Sie die Anastomose abschließen, klemmen Sie das Transplantat PV ein und injizieren Sie heparinisierte Kochsalzlösung. Binden Sie die Naht und lösen Sie die IVC-Klemme (Abbildung 1B3-3).
      HINWEIS: An der Anastomose kann es zu anfänglichen Blutungen kommen, die jedoch in der Regel spontan kontrolliert werden.
  10. Klemmen Sie die Aorta über der Bifurkation der Beckenarterie mit einer gebogenen Bulldog-Klemme.
  11. Schnitt die Aortenwand ein. Legen Sie eine Stay-Naht (8-0 Naht aus synthetischem Polypropylen) auf den Schädelrand der Aorta und der SMA (~4-5 mm) (Abbildung 1B4-1). Halten Sie die Bleinaht mit einer Moskitoklemme fest, um die Spannung zu kontrollieren.
  12. Passen Sie ein weiteres 8:0 ab Nadel durch den kaudalen Rand der SMA und die Aorta. Binden Sie die Ratte zusammen und beginnen Sie mit der Anastomose (Abbildung 1B4-2). Binden Sie die Haltenaht zusammen.
  13. Drehen Sie die Ratte um 180°, so dass der Kopf nach rechts zeigt. Vervollständigen Sie die SMA-zu-Aorta-Anastomose auf der linken Seite. Vor der endgültigen Naht klemmen Sie das Transplantat PV ein und injizieren heparinisierte Kochsalzlösung. Binden Sie die Naht (Abbildung 1B4-3).
  14. Lösen Sie die Aorten- und PV-Klemmen für die Reperfusion (Abbildung 1B5). Es kann zu ersten Blutungen kommen, die aber mit sanftem Druck mit einem Wattestäbchen kontrolliert werden können. Die Schleimhaut des Transplantats sollte sich innerhalb von Minuten rosa färben (Abbildung 1B6).
  15. Drehen Sie die Ratte um 90°, so dass der Kopf zur gegenüberliegenden Seite zeigt. Machen Sie zwei 8-mm-Hautschnitte am rechten Bauch und zeigen Sie die proximalen und distalen Enden des ilealen Transplantats nach außen.
    1. Nähen Sie die Haut und transplantieren Sie Serosa mit 5-0 Polydioxanon (PDS) (Abbildung 1B7). Schließen Sie den Schnitt in der Mittellinie mit 5-0 PDS, um die Operation abzuschließen.
      HINWEIS: Postoperative Ratten müssen bis zur vollständigen Wiedererlangung des Bewusstseins sorgfältig überwacht werden. Kehren Sie erst in den Käfig zurück, wenn das Brustbein liegt.

4. Postoperatives Management

  1. Um das Transplantat während der akuten Phase zu erhalten, injizieren Sie Tacrolimus in einer Dosis von 0,5 mg/kg intramuskulär an den postoperativen Tagen (POD) 1-13, 20 und 277.
    HINWEIS: Verabreichen Sie aufeinanderfolgende Injektionen abwechselnd auf den Beinen. Alternativ kann Tacrolimus subkutan verabreicht werden.
  2. Meloxicam in einer Dosis von 0,4 mg/kg subkutan auf POD 1-3 injizieren.
    HINWEIS: Empfängerratten verlieren in der Regel bis POD 7 an Gewicht, mit einer Erholung bis POD 14. Subkutane Kochsalzlösungsinjektionen können verabreicht werden, um die Dehydration aufgrund des Flüssigkeitsverlusts durch die Ileostomie zu mildern. Unerwartete Mortalität tritt in etwa 20% der Fälle vor POD 7 auf. Das Überleben und der allgemeine Gesundheitszustand sind danach in der Regel stabil.

5. Imagebeurteilung des Gesundheitszustands des Darmtransplantats

  1. Öffnen Sie ein Bild der Ileostomie in ImageJ. Konvertieren Sie das Bild in einen RGB-Stapel, indem Sie Bild > Typ > RGB-Stapel auswählen.
    HINWEIS: Wenn das Bild noch nicht im RGB-Format vorliegt, konvertieren Sie es zuerst mit Bild > Typ > RGB-Farbe in RGB-Farbe.
  2. Wählen Sie einen Bereich of Interest (ROI) aus, der nur den sichtbaren Schleimhautbereich des Ileostomas umfasst.
  3. Messen Sie die Intensität jedes Kanals (Rot, Grün und Blau) innerhalb des ausgewählten ROI.
  4. Berechnen Sie den Gesundheitswert des Transplantats mit der folgenden Formel:
    Punktzahl = figure-protocol-1
    HINWEIS: Normalisieren Sie die Endpunktzahl so, dass: Wenn die Punktzahl 10 >, weisen Sie den Wert 10 zu. Wenn die Punktzahl 0 <, weisen Sie den Wert 0 zu.

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Ergebnisse

Repräsentative Bilder der wichtigsten chirurgischen Kontrollpunkte sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Reperfusionserfolgsrate lag bei nahezu 100 % und die postoperative Überlebensrate bei 80,0 % (20 von 25 Operationen). Wenn die Eingriffe korrekt durchgeführt wurden und Tacrolimus in der angegebenen Dosierung und zum angegebenen Schema verabreicht wurde, färbte sich die exteriorisierte Ileostomie in der Regel ab der dritten Woche nach der Operation weißlich - ein Hinweis auf eine Transplan...

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Diskussion

Während Tierversuche für die Entwicklung verbesserter chirurgischer und pharmakologischer Interventionen für bessere kurz- und langfristige Ergebnisse der Darmtransplantation unerlässlich sind, war es empirisch schwierig, die Technik der Darmtransplantation bei Ratten zu etablieren. Hier werden chirurgische Verfahren der heterotopen Darmtransplantation ausführlich beschrieben. Bei dieser Methode betrugen die Operationszeiten von Spender und Empfänger etwa 35 Minuten bzw. 90 Minuten. Die ...

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Offenlegungen

Ka.T. ist wissenschaftlicher Gründer, Anteilseigner von StemRIM Inc. und erhielt Forschungsgelder von StemRIM Inc. Alle anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Danksagungen

Das Center for Medical Research and Education, Graduate School of Medicine, Die Universität Osaka, stellte die notwendigen Instrumente für die konfokalmikroskopische Bildgebung der Allotransplantate zur Verfügung. Die Arbeit wurde durch einen Forschungsfonds von StemRIM bis Ka.T. unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
5-0 Seide geflochten 40cm schwarz Alfresa Pharma62-9965-34
5-0 Seide geflochten 40cm weiß Alfresa Pharma62-9964-99
8-0 PROLENE BV130-5 45cmETHIKONEP8730H
Alexa Fluor 594 Anti-Maus IgG (H+L)InvitrogenNr. A11005Arbeitsumfang: 2ug/ml
Alexa Fluor 647 Anti-Kaninchen Anti-Kaninchen IgG(H+L)InvitrogenNr. A21245Arbeitsumfang: 2ug/ml
Barraquer Micro Nadelhalter, 8mm CVD-Backe, 6"
Bulldog Gefäßklemme 35mmNatsumeC-42-S-2
Fischer 344 (F344)   Japan SLC (Shizuoka, Japan)Spender, männlich, 10 bis 12 Wochen alt
Lewis (LEW) Ratten Japan SLC (Shizuoka, Japan)Empfänger, männlich, 7 bis 9 Wochen alt
MikroschereYDMCC06C
Mikrochirurgische Nahtzange - gebogen, Plattformen, runde Griffe: 15 cm/6 in
Ms mAb zu Kollagen IABCAMAB90395Arbeitskonz.: 1000x Verdünnung
NORMALE KOCHSALZLÖSUNG 500 mLOTSUKA Artikel-Nr.: 3311401A8024
Gefäß-Doppelklemme aus KunststoffMikrochirurgie Ausbildung GmbH
Prograf Injektion 5 mgAstellas PharmaArtikel-Nr.: 3999416A1028
Rb pAb zu LamininABCAMAB11575Arbeitsumfang: 2ug/ml
Anästhesist für KleintiereMuromachi kikaiMK-A100
Operationsmikroskop OPMI-1FRCarl ZeissOPMI-1FR
Nahtmaterial, 5/0 18 PDS II CLR MONO P, VAETHIKONZ493G

Referenzen

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