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Forschungsartikel

Neuronale Ferroptose-Abschwächung durch RKIP-Hemmung nach spontaner intrazerebraler Blutung über die Aktivierung des NRF2/HO-1-Signalwegs

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DOI:

10.3791/68511

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31. Oktober 2025

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1Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital 2 of Nantong University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Durch die Durchführung von organismischen und zellkulturbasierten Studien konnte gezeigt werden, dass die Hemmung des Raf-Kinase-Inhibitor-Proteins (RKIP) die neuronale Ferroptose nach spontanen intrazerebralen Blutungen abschwächen und dadurch Hirnverletzungen reduzieren kann. Die beobachtete Zytoprotektion entsteht durch die Modulation der NRF2/HO-1-Signalachse.

Zusammenfassung

Das Raf-Kinase-Inhibitor-Protein (RKIP), ein primäres Mitglied der Familie der Phosphatidylethanolamin-bindenden Proteine, ist für seine Beteiligung an verschiedenen physiologischen Prozessen bekannt, darunter Zelldifferenzierung, Migration, Zellzyklus und Apoptose. In dieser Studie wurden seine Funktion bei der neuronalen Ferroptose nach spontaner intrazerebraler Blutung (ICH) und die damit verbundenen Mechanismen untersucht. Ein zelluläres Modell der spontanen ICH wurde unter Verwendung von kultivierten Ratten-Phäochromozytom-Zellen (PC12) entwickelt, die mit Hämin stimuliert wurden. Die Zellviabilität, die RNA-Expression, der Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und das Lipidhydroperoxid (LPO) wurden bewertet. Zusätzlich wurde die Proteinexpression gemessen. Diese Studie bestätigte, dass die RKIP-Hemmung in vitro nach ICH neuroprotektiv ist. Dieser Effekt war mit einer erhöhten Expression der Glutathionperoxidase 4 (GPX4) und einer verminderten Expression der Acyl-CoA-Synthetase der langkettigen Familie 4 (ACSL4) sowie mit ROS- und LPO-Spiegeln in Neuronen verbunden. Die RKIP-Hemmung zeigte in vitro eine schützende Rolle gegen neuronale Ferroptose nach ICH, möglicherweise über die Aktivierung des Kernfaktor-E2-verwandten Faktor 2/Häm-Oxygenase-1 (NRF2/HO-1)-Signalwegs. Dieser Mechanismus könnte Einblicke in therapeutische Strategien geben, die auf neuronale Ferroptose bei ICH abzielen.

Einleitung

Die spontane intrazerebrale Blutung (ICH) ist eine zerebrovaskuläre Erkrankung, die durch Blutungen aufgrund von intrakraniellen Gefäßschäden, Nekrosen und Gefäßrupturen gekennzeichnet ist, die häufig die Basalganglien betreffen und einen der Hauptsubtypen des hämorrhagischen Schlaganfalls darstellen1. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, bei denen eine ICH diagnostiziert wurde, liegt bei etwa 50 %, und ein erheblicher Teil der Überlebenden erleidet einen schweren Verlust der Selbstständigkeit2. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für spontane ICH sind begrenzt, da keine bestehenden Therapien gezeigt haben, dass sie die Mortalität signifikant senken oder die neurologischen Ergebnisse nach der ICH deutlich verbessern.

Ferroptose, eine eisenabhängige Form des programmierten Zelltods, wird durch Lipidperoxidation, Akkumulation von Eisenionen und Erschöpfung von Glutathion definiert, was sie in genetischer, morphologischer und biologischer Hinsicht von anderen Formen des programmierten Zelltods unterscheidet3. Immer mehr Beweise unterstreichen die Rolle der neuronalen Ferroptose in der Pathologie der ICH. Das Raf-Kinase-Inhibitor-Protein (RKIP), auch bekannt als Phosphatidylethanolamin-bindendes Protein 1 (PEBP1), ist an der neuronalen Entwicklung beteiligt und bildet durch seine Bindung an die 15-Lipoxygenase (15LOX), einen Schlüsselregulator der Ferroptose4, den 15LOX/PEBP1-Komplex. Die spezifische Rolle und die Mechanismen von RKIP bei der Ferroptose, die mit dem Fortschreiten der spontanen ICH verbunden sind, sind jedoch noch unerforscht.

Diese Studie untersuchte die Anti-Ferroptose-Effekte der RKIP-Hemmung auf Neuronen und zeigte, dass die Hemmung der RKIP-Expression die neuronale Ferroptose nach ICH unterdrücken kann, möglicherweise durch Aktivierung des Kernfaktor-E2-verwandten Faktor 2/Häm-Oxygenase-1 (NRF2/HO-1)-Signalwegs. Diese Erkenntnisse sind wichtig für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien, die auf die Pathogenese der ICH abzielen.

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Protokoll

Kultur von PC12-Zellen
Die PC12-Zelllinie wurde in einem Wachstumsmedium des Roswell Park Memorial Institute 1640 (RPMI-1640) vermehrt, das 10 % fötales Rinderserum (FBS) und 1 % Penicillin/Streptomycin enthielt, wobei die Behandlung routinemäßig unter Standardkulturbedingungen (37 °C, 5 % CO2 -befeuchtete Atmosphäre) durchgeführt wurde. Für experimentelle Verfahren wurden adhärente Zellen auf Kulturgefäße plattiert und proliferieren gelassen, bis nahezu konfluente Monoschichten (ca. 90 % Oberflächenbedeckung) erreicht wurden. Die zelluläre Dissoziation wurde durch eine enzymatische Behandlung mit 0,25%iger Trypsin-EDTA-Lösung erreicht, gefolgt von drei aufeinanderfolgenden Subkulturzyklen, um die Stabilität der Population zu gewährleisten. Die prozessierten Zellen wurden anschließend für nachgelagerte experimentelle Anwendungen und analytische Bewertungen bereitgestellt.

Assays zur Zellviabilität
Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde bewertet, um die Zytotoxizität von Hemin und Locostatin auf PC12-Zellen gemäß den Anweisungen des Herstellers des Assay-Kits zu bewerten. PC12-Zellen wurden gleichmäßig in 96-Well-Platten ausgesät und 24 Stunden lang mit Hemin oder Locostatin kultiviert. Nach dem Waschen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) wurden die Zellen 90 Minuten lang bei 37 °C in RPMI-1640-Medium mit 10%iger Tetrazoliumsalzlösung inkubiert. Die Werte der optischen Dichte (OD) wurden dann bei 450 nm mit einem Mikroplatten-Reader gemessen.

Quantitative reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR)
Die Gesamt-RNA wurde aus PC12-Zellen mit dem RNA-Extraktionsreagenz extrahiert. Zunächst wurde die Probe im Extraktionsreagenz homogenisiert, um eine gründliche Lyse zu gewährleisten. Chloroform wurde der Mischung zugesetzt, kräftig geschüttelt und zentrifugiert, um die Phasen zu trennen (12.000 × g, 15 min, 4 °C). Die wässrige Phase, die die RNA enthielt, wurde gesammelt, und die RNA wurde durch Zugabe von Isopropanol (wässrige Phase: iPrOH = 1:1) ausgefällt und bei Raumtemperatur inkubiert. Die RNA wurde zentrifugiert, um sie zu pelletieren (12.000 × g, 10 min, 4 °C), 1 ml 70 % Ethanol wurde hinzugefügt, um Verunreinigungen zu entfernen, und schließlich wurde das RNA-Pellet in RNase-freiem Wasser zur Lagerung bei -80 °C aufgelöst. Komplementäre DNA (cDNA)-Templates wurden durch reverse Transkription mit dem RT Master Mix erzeugt. Die resultierenden Templates wurden dann im Verhältnis 1:5 verdünnt und einer quantitativen Real-Time-PCR auf einem Real-Time-PCR-Instrument unterzogen. Jede Probe wurde in dreifacher Ausfertigung amplifiziert, und die relative Menge des PCR-Produkts wurde gemittelt. Die verwendeten Primer sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei β-Aktin als Haushaltsgen dient. Die relative mRNA-Konzentration wurde mit der Formel E = 2-ΔΔCt bestimmt, und der Wert des kritischen Schwellenzyklus (CT) wurde für jede Reaktion aufgezeichnet.

Intrazelluläre Assays für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Lipidhydroperoxid (LPO)
Die ROS- und LPO-Spiegel wurden mittels Durchflusszytometrie gemessen. PC12-Zellen wurden 24 h lang mit Hemin (80 μM), Locostatin (5 μM) und ML385 (5 μM) behandelt und 3x mit PBS im Geschirr gewaschen. Die Zellen wurden dann bei 37 °C mit 5 % CO2 für 40 min in Gegenwart von 2',7'-Dichlordihydrofluoresceindiacetat (DCFH-DA), einer ROS-Sonde, und BODIPY 581/591 C11, einer LPO-Sonde, inkubiert. Nach PBS-Waschungen zur Entfernung überschüssiger Sonden wurde die Fluoreszenzintensität mittels Durchflusszytometrie gemessen. Eine konsistente Gating-Strategie wurde auf alle Proben angewendet: Zuerst wurden die Zellen auf FSC-A vs. SSC-A gegated, um Trümmer auszuschließen, dann wurden einzelne Zellen durch FSC-A- vs. FSC-H-Gating ausgewählt. Ungefärbte Zellen und Zellen, die nur mit Hämin behandelt wurden, wurden als Negativ- und Positivkontrollen verwendet, um die Fluoreszenzkompensation und die Gates zu etablieren. Die Daten wurden mit der verknüpften Software analysiert.

Proteinextraktion und Western Blot
Vollständige Proteinextraktion
Der Überstand der behandelten PC12-Zellen wurde verworfen, gefolgt von drei Waschgängen mit eiskaltem PBS. Die Zellen wurden mit Trypsin geerntet und 5 Minuten lang bei 200 × g zentrifugiert. Nach Entfernung des Überstands wurde das Zellpellet in einem kalten Radio-Immunpräzipitationsassay (RIPA)-Lysepuffer homogenisiert, der 10 % Proteaseinhibitor und 10 % Phosphataseinhibitor enthielt. Nach einer 30-minütigen Inkubation auf Eis wurde das Lysat bei 12.000 × g für 15 min bei 4 °C zentrifugiert. Der klare Überstand wurde mit Loading Buffer (4:1) gemischt und 5 min lang auf 95 °C erhitzt, um die Proteine zu denaturieren. Die Proteinproben wurden für die spätere Verwendung bei -80 °C gelagert.

Western-Blot-Analyse
Die Proteine wurden mittels SDS-PAGE unter Verwendung eines Stapelgels und eines Auflösungsgels getrennt, wobei die Proben in die Vertiefungen geladen wurden. Die Elektrophorese wurde bei 80 V für das Stapelgel und 120 V für das auflösende Gel durchgeführt. Die Proteine wurden mit einem Transfersystem bei einem konstanten Strom von 300 mA für 1-2 h auf eine Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Membran (1 min lang in Methanol voraktiviert) übertragen. Die Membran wurde mit 5 % Magermilch in TBST für 2 h bei Raumtemperatur verstopft, um eine unspezifische Bindung zu verhindern. Nach drei Waschgängen mit TBST (jeweils 10 Minuten) wurde die Membran über Nacht bei 4 °C inkubiert, wobei die folgenden Primärantikörper in TBST verdünnt wurden: Kaninchen-Anti-ACSL4 (1:1.000), Kaninchen-Anti-GPX4 (1:1.000), Kaninchen-Anti-HO-1 (1:2.000), Kaninchen-Anti-NRF2 (1:1.000), Kaninchen-Anti-RKIP (1:1.500) und Maus-Anti-β-Aktin (1:5.000). Die Membran wurde 3 x 10 min mit TBST gewaschen und 2 h bei Raumtemperatur mit HRP-konjugierten Sekundärantikörpern inkubiert: HRP-markiertes Goat Anti-Mouse IgG (1:1.000), HRP-markiertes Goat Anti-Rabbit IgG (1:1.000). Nach weiteren TBST-Waschungen für 3 x 5 min wurden die Proteinsignale mit einem ECL Western Blot Kit visualisiert und mit der ImageJ Software quantifiziert.

Immunfluoreszenz-Färbung
Die Zellen wurden auf Deckgläser ausgesät, die zuvor in Kulturplatten gelegt wurden, und ließen sie anhaften. Nach experimentellen Behandlungen wurde der Überstand verworfen und die Zellen wurden 3x mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 4 % Paraformaldehyd (PFA) fixiert, gefolgt von drei PBS-Wäschen. Anschließend wurden die Zellen 10 min lang bei Raumtemperatur mit 0,1% Triton X-100 permeabilisiert und 3x mit PBS gewaschen. Die unspezifische Bindung wurde durch 30-minütige Inkubation mit 3% Rinderserumalbumin (BSA) bei Raumtemperatur blockiert. Primäre Antikörper wurden über Nacht bei 4 °C appliziert: Kaninchen anti-HO-1 (1:500), Kaninchen anti-NRF2 (1:500). Nach drei PBS-Waschungen am nächsten Tag wurden die Zellen 1 h lang bei Raumtemperatur im Dunkeln mit fluoreszierenden Sekundärantikörpern inkubiert: Alexa Fluor 488-markiertes Goat Anti-Rabbit IgG (1:500). Nach den letzten Waschungen wurden die Proben mit Einbettmedium eingefasst, das 4',6-Diamidino-2'-phenylindol (DAPI) für die nukleare Gegenfärbung enthielt. Die Bilder wurden mit einem konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop aufgenommen.

Statistische Analyse
Die Messdaten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) ausgedrückt. Für die Analyse wurden quantitative Daten entnommen, die die Ergebnisse von drei unabhängigen Replikat-Assays darstellen. Für Vergleiche zwischen zwei Gruppen wurde ein t-Test angewendet, während für Vergleiche zwischen mehreren Gruppen eine Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) verwendet wurde, gefolgt von Tukeys Post-hoc-Test für Mehrfachvergleiche. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

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Ergebnisse

Hemin kann eine Schädigung der Plasmamembran induzieren, daher wird es häufig für die Konstruktion von in vitro Zellmodellen von ICH verwendet. In dieser Studie wurden die Auswirkungen der Hämin-Behandlung bei unterschiedlichen Konzentrationen und Dauerdauern auf die Lebensfähigkeit von PC12-Zellen untersucht, während gleichzeitig die Expressionsdynamik des RKID-Proteins unter entsprechenden experimentellen Bedingungen durch Western-Blot-Analyse analysiert wurde (Abbildung 1A). Die ...

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Diskussion

In dieser Studie wurden die Auswirkungen und zugrundeliegenden Mechanismen des RKIP-Knockdowns auf die durch ICH induzierte Ferroptose in einem in vitro Setting untersucht. Die Stimulation von Zellen mit Hämin löst oxidativen Stress aus, begleitet von einer übermäßigen Bildung von ROS und LPO, wodurch die Ferroptose gefördert wird. Die Hemmung der endogenen RKIP-Expression beschleunigt die Translozation des freigesetzten NRF2 in den Zellkern und die Bi...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Artikel berichtete Arbeit beeinflusst haben könnten.

Danksagungen

Diese Studie wurde durch Zuschüsse des Nantong Municipal Health Commission Project (MS2022015) und des Nantong Science and Technology Bureau Project (JCZ2023022) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Alexa Fluor 488-gekennzeichnetes Ziegen-Anti-Kaninchen-IgGBeyotime BiotechA0423
Anti-ACSL4-AntikörperZellsignalübertragung38493T
Anti-GPX4-AntikörperZellsignalübertragung59735S
Anti-HO-1-AntikörperMedChemExpressHY-P80499
Anti-NRF2-AntikörperZellsignalübertragung12721T
Anti-RKIP-AntikörperAbcamab76582
Anti-Beta-Aktin-AntikörperAbcamab179467
BeyoECL PlusBeyotime BiotechP0018M
BSANCM BiotechWB6504-100g
Zellzähl-Kit-8Beyotime BiotechC0037
ZELLSPEICHERUNGNCM BiotechC40050
ChamQ SYBR Color qPCR Master MixVazymeQ411-02
DMSOBeyotime BiotechST038
Fetales RinderserumGibcoA5670801
GraphPad-Prisma
HeminMedChemExpressJAHRGANG 19424
HiScript Q RT SuperMix für qPCR (+gDNA-Wischer)VazymeR123-01
HRP-gekennzeichnetes Ziegen-Anti-Maus-IgGThermoC31430100
HRP-gekennzeichnetes Ziegen-Anti-Kaninchen-IgGThermoC31460100
Lipidperoxid (LPO) Gehalts-Assay-KitSolarbioBC5245
LocostatinMedChemExpressHY-W013411A
ML385MedChemExpressHY-100523
Montagemedium? Antifading (mit DAPI)SolarbioS2110
FETTFREIPulvermilchSolarbioD8340
PBS (Pulver?pH 7,2-7,4)SolarbioP1010
PC-12AdhNanjing BioChannel BiotechnologieBC-C-RA-005
Penicillin-Streptomycin-FlüssigkeitSolarbioP1400
PRMI-1640GibcoA1049101
Protease- und Phosphataseinhibitor-Cocktail für den allgemeinen Gebrauch, 50xBeyotime BiotechP1045
ProteinmarkerThermo26617
PVDF MilliporeRIKB43638
Reaktiv-Sauerstoff-Spezies-TestkitSolarbioCA1410
RIPA-Puffer (hoch)SolarbioR0010
SDS-PAGE Gel SchnellvorbereitungssetEpizymPG110
SDS-PAGE Beispiel-Ladepuffer, 5xBeyotime BiotechP0015
TritonX-100SolarbioIT9100
TRIzolThermo15596018CN
Trypsin-EDTA-Lösung?0,25 % (ohne Phenolrot)SolarbioT1300

Referenzen

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