Methodenartikel

Herstellung von ultrascharfen polymeren Mikronadeln mittels Computer Numerical Control (CNC), Mikrobearbeitung und Mikrospritzguss

DOI:

10.3791/68660

⸱

8. Juli 2025

 ,  ,  , 
1School of Biomedical Engineering, International University, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2Vietnam National University, Ho Chi Minh City, Vietnam

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In diesem Artikel wird ein einfaches, unkompliziertes und innovatives Fertigungsprotokoll für die Herstellung von polymeren Mikronadeln mit außergewöhnlich scharfen Spitzen durch Mikrospritzen aus Urformen vorgestellt, die durch CNC-Fräsen (Computer Numerical Control) erstellt wurden. Das entwickelte System ist kostengünstig, einfach zu konstruieren und in der Lage, Mikronadeln mit außergewöhnlicher Schärfe für eine verbesserte Penetration herzustellen und dadurch die Lieferleistung zu verbessern.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Mikronadeln haben sich in jüngster Zeit aufgrund ihrer minimalinvasiven, schmerzfreien Natur als vielversprechende Methode in der transdermalen Wirkstoffverabreichung erwiesen und können durch geometrische Modifikationen flexibel an spezifische therapeutische Anforderungen angepasst werden. Daher zielt diese Studie darauf ab, Mikronadel-Urformen unter Verwendung der CNC-Frästechnologie (Computer Numerical Control) zu entwickeln, um polymere Mikronadeln mit unterschiedlichen Schärfegraden herzustellen und so die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Zuvor hatte unser Team zwei kritische Bearbeitungsparameter, den Vorschub und den Rampenwinkel, erfolgreich optimiert und deren Einfluss auf die erhaltenen Nadeln analysiert. Daher wird in diesem Artikel ein umfassender Satz von experimentellen Protokollen zur Herstellung und Bewertung der Leistung der polymerbasierten Modellnadeln vorgestellt. Darüber hinaus liefert diese Arbeit auch repräsentative Ergebnisse, um die Reproduzierbarkeit und therapeutische Wirksamkeit der Probennadeln zu demonstrieren. Unser Forschungsteam geht davon aus, dass dieses unkomplizierte Protokoll es den Forschern ermöglichen wird, kostengünstige, hochpräzise Mikronadeln herzustellen und damit die Mikronadeltechnologie für weitere biomedizinische Anwendungen, insbesondere während der Pandemie, voranzutreiben.

Einleitung

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Mikronadeln haben sich in den letzten Jahren als vielversprechender Kandidat für die Verabreichung von Medikamenten herausgestellt, da sie schmerzlos und selbstverabreichbar sind und gleichzeitig den First-Pass-Leberstoffwechsel umgehen1. Mikronadeln haben in vielen biomedizinischen Anwendungen (z. B. Impfungen, Krebsbehandlungen, Diagnostika, Kosmetika) viel Aufmerksamkeit erregt, die eine präzise, minimalinvasive Verabreichung von Therapeutika oder anderen Substanzen in die Haut oder das darunter liegende Gewebe erfordern, um die Wirksamkeit der Behandlung mit begrenzten Nebenwirkungen zu verbessern2.

Abhängig von den beabsichtigten Anwendungen können Mikronadeln in vielen Formen hergestellt werden (d. h. fest, beschichtet, hohl, porös, quellbar und auflösbar), möglicherweise für diagnostische und transdermale Arzneimittelverabreichungsanwendungen durch Durchdringung der Stratum corneumSchicht 3. Aus technischer Sicht stehen zahlreiche Fertigungstechniken für die Mikronadelproduktion zur Verfügung. Unter diesen ist die CNC-Mikrobearbeitung eine präzise und vielseitige Methode, die häufig zur Herstellung komplexer dreidimensionaler Strukturen mit hoher Genauigkeit und Anpassungsfähigkeit eingesetzt wird, wodurch sie sich besonders gut für die Herstellung von Mikronadel-Urformen eignet4. Als Reaktion darauf hat unser Forschungsteam bereits einen optimierten, kostengünstigen, unkomplizierten und innovativen Ansatz zur Herstellung von Mikronadel-Urformen mit ultrascharfen Spitzen unter Verwendung der CNC-Mikrobearbeitungstechnikvorgeschlagen 5. Darüber hinaus können Mikronadeln auch aus einer Vielzahl von Materialien (z. B. Metalle, Keramiken, Polymere) hergestellt werden. Unter diesen haben sich polymere Mikronadeln aufgrund ihrer Biokompatibilität, biologischen Abbaubarkeit und Ungiftigkeit als vielversprechend erwiesen, was sie potenziell nützlich für biomedizinische Anwendungen macht6.

In dieser Studie wird ein optimiertes Protokoll zur Herstellung von Mikronadel-Urformen vorgestellt, die für die Herstellung von Nadeln mit hoher Schärfe durch CNC-Mikrobearbeitung und Mikrospritzguss ausgelegt sind. Dieser Ansatz wurde von unserer früheren Forschung inspiriert, in der wir uns mit der Herstellung von Urformen durch CNC-Fräsen befassten. Um die unterstützenden Daten und Zahlen zur Optimierung von Fertigungsparametern (z. B. Vorschubgeschwindigkeit, Rampenwinkel) zu überprüfen, wird den Lesern empfohlen, sich auf die vorherige Veröffentlichung5 zu beziehen. Darüber hinaus wird in dieser Arbeit auch die Wirksamkeit dieses vorgeschlagenen Protokolls bewertet, indem die Herstellung eines neu entwickelten polymerbasierten Mikronadelmodells demonstriert wird. Um die Vorteile dieses Protokolls zu maximieren, werden die Leser aufgefordert, ihre technischen Spezifikationen zu berücksichtigen. Zu den kritischen Überlegungen gehören beispielsweise die Auswahl geeigneter Materialien, Fräswerkzeuge und optimierter Parameter (z. B. Vorschub, Spindeldrehzahl)7. Angesichts der hohen Präzision und Genauigkeit, die bei der Herstellung von Mikronadeln erforderlich sind, muss der CNC-Fräsprozess in der Lage sein, Strukturen herzustellen, die bestimmte Designkriterien wie Spitzendurchmesser und verschiedene Geometrien erfüllen und gleichzeitig im Vergleich zu Fotolithographietechniken eine größere Flexibilität bieten8. Darüber hinaus zeigte die PDMS-Negativformreplik in diesem Verfahren ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit, die mehrere Gießzyklen ohne Degradation überstehen kann, was sie zu einem potenziellen Kandidaten für eine einfache, kostengünstige Herstellung von Mikronadeln mit unterschiedlichen Schärfegradenmacht 9.

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Protokoll

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Die für diese Studie verwendeten Reagenzien, Geräte und Software sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Herstellung von Mikronadel-Urformen auf Basis von Polymethylmethacrylat (PMMA)

  1. Konstruktion der Mikronadel-Masterform
    HINWEIS: Die Konstruktion der Mikronadel-Masterform wurde mit Fusion 360 (Autodesk, USA, Schulungslizenz) durchgeführt (siehe Materialtabelle).
    1. Öffnen Sie die Software in der Design-Umgebung und erstellen Sie eine neue Skizze.
    2. Zeichnen Sie einen Quader mit der Funktion Extrudieren .
    3. Erzeugen Sie abgestufte Kavitäten mit dem Werkzeug Extrudschnitt .
    4. Erstellen Sie einen einzelnen Mikronadelkörper als Zylinder.
    5. Verwenden Sie die Fase , um den Zylinder so zu fräsen, dass eine konische Mikronadel entsteht.
    6. Generieren Sie eine 10 x 10 Mikronadel-Masterform mit dem Befehl Anordnung .
      HINWEIS: Abhängig von den beabsichtigten Anwendungen können die Abmessungen der Mikronadeln variieren. In diesem Protokoll werden die gezeigten Nadeln mit den folgenden Abmessungen geformt: konische Form, Nadelhöhe: 600 μm, Basisdurchmesser: 400 μm und Abstand zwischen den Nadeln: 1400 μm.
    7. Überprüfen und finalisieren Sie das Design auf Genauigkeit und Konsistenz.
    8. Speichern Sie die endgültigen Entwürfe in einem kompatiblen Format (z. B. .f3d) für die weitere Verarbeitung.
  2. Einrichtung der computergestützten Fertigung (CAM)
    1. Öffnen Sie die Werkzeugkonstruktion in der CAM-Umgebung.
    2. Setzen Sie ein PMMA-Werkstück mit Rohmaterial auf die Oberseite der Form.
    3. Führen Sie das Planfräsen durch, um die obere Fläche mit einem Flachfräser10 zu entfernen.
      HINWEIS: Stellen Sie die Parameter für den Flachfräser ein, einschließlich Werkzeugdurchmesser (3 mm), Vorschub (300 mm/min), Spindeldrehzahl (3000 U/min), Schnitttiefe (1 mm) und Zustellung (1 mm).
    4. Verwenden Sie das Taschenfräsen , um die abgestuften Kavitäten mit einem Flachfräser5 zu bearbeiten.
      HINWEIS: Stellen Sie die Parameter für den Flachfräser ein, einschließlich Werkzeugdurchmesser (1 mm), Vorschub (300 mm/min), Spindeldrehzahl (4000 U/min), Schnitttiefe (0,5 mm) und Zustellung (0,3 mm).
    5. Taschenfräsen erneut anwenden, um zylindrische Strukturen zu bilden.
      HINWEIS: Stellen Sie die Parameter für den Flachfräser ein, einschließlich Werkzeugdurchmesser (0,8 mm), Vorschub (200 mm/min), Spindeldrehzahl (4000 U/min), Schnitttiefe (0,2 mm) und Zustellung (0,2 mm).
    6. Erstellen Sie eine konisch geformte PMMA-Mikronadelstruktur mit dem Bohrungsfräsen5.
      HINWEIS: Stellen Sie die Parameter für das Bohrungsfräsen ein, einschließlich Werkzeugdurchmesser (0,4 mm), Vorschub (100 mm/min), Spindeldrehzahl (4500 U/min) und Rampenwinkel (1,5°).
    7. Um den G-Code für die weitere Verarbeitung zu generieren, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf das Programm Einrichten > NC erstellen. Wählen Sie auf der Registerkarte Maschine und Nachbearbeitung Tormach PathPilot als gewünschten Postprozessor aus. Klicken Sie abschließend auf die Schaltfläche "Posten " im Dialogfeld, um G-Code zu generieren.
  3. Aufbau der Mikrobearbeitung mit Computer Numerical Control (CNC)
    1. Werkstückvorbereitung aus Polymethylmethacrylat (PMMA)
      1. Erhalten Sie einen PMMA-Werkstückblock mit den Abmessungen: Breite: 30 mm, Länge: 30 mm und Höhe: 5 mm.
      2. Befestigen Sie den PMMA-Block mit Klemmen auf dem Bearbeitungstisch, um eine Bewegung während des Fräsens zu verhindern.
    2. Einrichtung der CNC-Bearbeitung
      1. Verwenden Sie ein 3-Achs-Bearbeitungszentrum mit einer maximalen Spindeldrehzahl von 5140 U/min.
      2. Wählen Sie ein geeignetes Fräswerkzeug aus und setzen Sie es in eine ER20-Spannzange ein, wobei Sie sicherstellen, dass es richtig an der Spindel befestigt ist.
    3. Prozess des Schneidens
      1. Spannen Sie das PMMA-Werkstück auf den Schraubstock der CNC-Maschine.
      2. Richten Sie den Nullpunkt für eine genaue Positionierung zwischen Schaftfräser und Werkstück über die x-, y- und z-Achsen ein.
      3. Beginnen Sie die Bearbeitung mit dem definierten Werkzeugweg durch ein G-Code-Programm und Schnittparameter.
      4. Starten Sie den automatisierten Zuschnitt, um die PMMA-Urform herzustellen.
        HINWEIS: Es wird empfohlen, während des gesamten Schneidvorgangs kontinuierlich ein Ölschmiermittel auf das Werkstück aufzutragen. Setzen Sie den Nullpunkt (z-Achse) nach dem Wechsel des Fräswerkzeugs zurück.
      5. Überwachen Sie den Prozess regelmäßig auf Genauigkeit und Werkzeugstabilität.
        HINWEIS: Sobald das Fräsen abgeschlossen ist, entfernen Sie vorsichtig die erhaltene Mikronadel-Urform von der CNC-Maschine.
      6. Reinigen Sie die bearbeitete Oberfläche mit Ultraschall, um überschüssiges Schmiermittel und Schmutz zu entfernen.
  4. Negativform-Replik
    1. Herstellung der Gießlösung aus Polydimethylsiloxan (PDMS)
      1. Elastomerbasis und Härter im Verhältnis 10:1 (w/w) mischen.
      2. Vakuumieren Sie die Mischung 5 Minuten lang, um Luftblasen zu entfernen.
    2. PDMS-basiertes Verfahren zur Herstellung von Negativformen
      1. Gießen Sie das entgaste PDMS-Gemisch mit einer Dicke von ca. 1 mm über die PMMA-Urform.
      2. Saugen Sie die mischungshaltige Form für weitere 5 Minuten ab, um Luftblasen zu entfernen.
    3. Aushärtungsprozess
      1. Die PDMS-Form im Ofen bei 90 °C für 45 min aushärten, um die Struktur zu verfestigen.
    4. Schimmelentfernung und -replikation
      1. Entfernen Sie die PDMS-gehärtete Form vorsichtig mit einer Pinzette aus der PMMA-Urform.
      2. Wiederholen Sie den Replikationsvorgang, um mehrere PDMS-Negativformen aus einer einzigen PMMA-Urform herzustellen.
        HINWEIS: Die PDMS-Negativformen können für die Herstellung von Mikronadelpflastern wiederverwendet werden, was einen hohen Durchsatz und einen effizienten Herstellungsansatz zeigt.

2. Herstellung von polymeren Mikronadelpflastern

HINWEIS: Um die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Systems zu bewerten, haben wir ein Musterherstellungsverfahren zur Herstellung von polymerbasierten Modell-Mikronadeln demonstriert, die aus Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP) und wasserlöslichem Chitosan (WCS) bestehen und zuvor in unserem Labor entwickelt wurden.

  1. Herstellung der Polymerlösung
    1. Vorbereitung der WCS-Lösung
      1. Bereiten Sie eine 3%ige (w/v) WCS-Lösung vor, indem Sie WCS-Pulver direkt in destilliertem Wasser auflösen.
        HINWEIS: Verwenden Sie einen Magnetrührer, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
    2. Vorbereitung der PVA/PVP-Lösung
      HINWEIS: Die PVA/PVP-Lösung verbessert die strukturelle Integrität des Mikronadelpflasters, indem sie als unterstützendes Basismaterial dient.
      1. Bereiten Sie eine PVA/PVP-Lösung in einer Konzentration von 7,5 % (w/v) für jede Substanz vor.
      2. Geben Sie die berechnete Menge destilliertes Wasser zur Pulvermischung.
      3. Die Lösung wird mit einem Magnetrührer kontinuierlich unter Erhitzen bei 70 °C für 4 h gemischt, bis sie homogen ist.
      4. Decken Sie das lösungshaltige Becherglas mit einer Folie ab, um eine Verdunstung zu verhindern.
  2. Herstellung von Mikronadel-Patches
    HINWEIS: Die Herstellung von PVA/PVP/WCS-Mikronadelpflastern aus der erhaltenen PDMS-Form unter Verwendung der Lösungsmittelgusstechnik.
    1. Geben Sie 400 μl der erhaltenen WCS-Lösung mit einer Mikropipette auf die negative PDMS-Form.
    2. Stellen Sie die Form in eine Vakuumkammer und vakuumieren Sie sie 15 Minuten lang, um alle Luftblasen zu entfernen und sicherzustellen, dass die Lösung die Formhohlräume richtig füllt.
    3. Tragen Sie eine weitere Schicht PVA/PVP-Lösung als Grundmaterial auf die Oberfläche der Form auf.
    4. Die Form in einen Ofen überführen und 4 h lang bei 65 °C trocknen, um das Mikronadelpflaster vollständig zu verfestigen.
    5. Trennen Sie das erhaltene Pflaster nach dem Trocknen vorsichtig mit einer Pinzette vom PDMS.

3. Bewertung von Mikronadelpflastern

  1. Bewertung der mechanischen Festigkeit
    1. Versuchsaufbau zur Messung der strukturellen Integrität von Mikronadeln
      HINWEIS: Dieses Experiment wurde mit einem selbst entwickelten System durchgeführt. Kurz gesagt, die Vorrichtung umfasst (1) eine Kraftprüfstation, (2) eine Softwareschnittstelle, (3) ein USB-Mikroskop und (4) eine 10-N-Wägezelle.
    2. Installation der Messsoftware
      1. Laden Sie drei Operationsdateien aus dem Softwarepaket "Automatic Needle Injection Configuration" herunter, das in verschiedenen Typen <.exe> verfügbar ist, , , in der Zusatzdatei 1, der Zusatzdatei 2 und der Zusatzdatei 3. Diese Dateien entsprechen der Installation dieser mechanischen Messsoftware.
        HINWEIS: Um das System zu bedienen, öffnen Benutzer nur die <.exe> Datei, während die anderen Dateien Konfigurationsdateien sind und keine direkte Interaktion erfordern.
    3. Messverfahren
      1. Platzieren Sie eine einzelne Mikronadel auf der Mikrotischoberfläche, die mit doppelseitigem Klebeband befestigt ist.
      2. Stellen Sie die Fahrgeschwindigkeit auf 40 mm/h ein.
      3. Passen Sie den Abstand zwischen dem Sensor und der Mikronadelspitze an, bis der Sensor direkt mit der Nadelspitze in Kontakt kommt.
      4. Zeichnen Sie das erhaltene Kraft-Weg-Diagramm auf, das von der Messsoftware generiert wurde.
      5. Wiederholen Sie den Versuch dreimal für jede Probe.
  2. Bewertung der Penetration
    1. Versuchsaufbau zur Messung der Mikronadelpenetration
      1. Bereiten Sie einen achtlagigen Stapel Paraffinfolien (PF) mit einer Dicke von jeweils 125 μm vor.
      2. Platzieren und befestigen Sie den PF-Stapel auf der Mikrotischoberfläche, um die Stabilität während des Experiments zu gewährleisten.
    2. Mikronadel-Aufsatz
      1. Befestigen Sie eine einzelne Mikronadel an einer mechanischen Wägezelle, um ein korrektes vertikales Einführen zu ermöglichen.
    3. Verfahren zum Einfügen
      1. Stellen Sie die mit einer Mikronadel befestigte Wägezelle so ein, dass sie sich mit einer konstanten Geschwindigkeit von 40 mm/h nach unten in den PF-Stapel bewegt.
    4. Datenerhebung und -analyse
      1. Entfernen Sie die Mikronadel aus dem PF-Stapel.
      2. Falten Sie die PF-Schichten vorsichtig auf, um jedes Blatt freizulegen.
      3. Beobachten Sie den entfalteten PF-Stapel unter einem Mikroskop, um die Anzahl der Eindringlöcher in jeder Schicht zu zählen.
      4. Wiederholen Sie den Versuch dreimal für jede Probe.

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Ergebnisse

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In dieser Studie wird ein Protokoll für die Herstellung von Mikronadel-Urformen vorgestellt, die entwickelt wurden, um außergewöhnlich scharfe Mikronadeln durch CNC-Mikrofräsen zu erzielen. Um Daten über die Spitzenschärfe zu untersuchen, wird den Lesern empfohlen, sich auf die vorherige Veröffentlichung5 zu beziehen. Abbildung 1 zeigt die schematische Darstellung der Konstruktion des Mikronadel-Masterwerkzeugs mit seinen Abmessungen. Abbildung 2<...

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Diskussion

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Im Rahmen dieser Studie wurde ein einzigartiges Versuchsprotokoll zur Herstellung von Urformen entwickelt, um polymere Mikronadeln mit hervorragender Schärfe durch CNC-Mikrobearbeitung und Mikrospritzguss herzustellen. Dieser Ansatz umfasst in erster Linie die Integration eines schematischen Designs mit der Herstellung einer Urform durch CNC-Fräsen, gefolgt von einer Reihe von Mikroformprozessen zur Herstellung von Mikronadel-Patches. Das Mikrospritzgießen ist seit langem weit v...

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Offenlegungen

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Die Autoren haben nichts zu erklären.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Forschung wird von der Vietnam National University Ho-Chi-Minh-Stadt (VNU-HCM) unter der Fördernummer DN2023-28-01 finanziert.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
3-Achsen-BearbeitungszentrumTormach PCNC 1100CNC-Fräse zum Schneiden von Materialien
Automatische NadelinjektionskonfigurationSelbst entwickeltemechanische Messsoftware
Destilliertes WasserCole-Parmer WS-200 Serie Stuart Water Stills
Fusion 360 Software, BildungsversionAutodesk, USADesign-Software (https://www.autodesk.com/asean/products/fusion-360/overview?term=1-YEAR&tab=subscription)
ImageJ SoftwareNational Institutes of Health, USABildanalyse
PolydimethylsiloxanSYLGARD 184 Silikonelastomer-Kit1330-20-7Wird für Negativformen
verwendet PolymethylmethacrylatWird für Urformen verwendet
Polyvinylalkohol Sigma Aldrich, USA9003-39-8 Mikronadel-Material
PolyvinylpyrrolidonSigma Aldrich, USA9002-89-5Mikronadelmaterial
Rhodamin BSigma Aldrich, USA83689-1GModellmedikament
Wasserlösliches ChitosanMikronadel-Material

Referenzen

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