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Methodenartikel

Nicht-invasive endotracheale Verabreichung von Lipopolysaccharid zur Auslösung akuter Lungenschäden bei Nagetieren

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DOI:

10.3791/68700

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5. Dezember 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Pharmacology Division, CSIR-Indian Institute of Integrative Medicine, 2Academy of Scientific and Innovative Research (AcSIR), Ghaziabad-201002, India

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In dieser Studie wurde eine nicht-invasive endotracheale Instillationstechnik demonstriert, die ALI bei Ratten unter Verwendung eines einfachen Laryngoskops entwickelt, um eine präzise LPS-Abgabe an die Lunge sicherzustellen. Das LPS wird über ein Endotrachealrohr mit einem Laryngoskop eingebaut. Das Ausmaß der Lungenverletzung wird zu mehreren Zeitpunkten bewertet.

Zusammenfassung

Die akute Lungenverletzung (ALI) ist eine lebensbedrohliche entzündliche Erkrankung, die durch arterielle Hypoxämie, alveoläres Ödem, eine beeinträchtigte Integrität der epithelial-endothelialen Kapillarbarriere gekennzeichnet ist, gefolgt von der Infiltration von entzündlichen Zellen in das Lungengewebe, die oft zu ihrer schwereren Form, dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), übergeht, das häufig in akutem Atemversagen gipfelt. Die ALI-Mausmodelle, die hauptsächlich durch Lipopolysaccharid (LPS) induziert werden, sind ein zentrales Werkzeug in der Forschung, die darauf abzielt, die Mechanismen der Lungenentzündung und deren Therapeutika zu verstehen. Modelle für direkte und indirekte Lungenverletzungen von Nagetieren bieten deutliche Vorteile sowie Einschränkungen, insbesondere hinsichtlich Überlebensrate, Dauer der Entzündungslösungsphase sowie Risiken für chirurgische Verletzungen und Infektionen. In der vorliegenden Studie wurde eine nicht-invasive endotracheale Instillationstechnik verwendet, um ein direktes ALI-Modell bei Ratten zu entwickeln. Diese Technik gewährleistet eine gezielte Abgabe von LPS oder Testmaterial über den endotrachealen Weg mit Hilfe eines einfachen Laryngoskops in die Lunge. Der Eingriff beginnt mit der Betäubung der Ratte und der Positionierung in einer halb liegenden Position. Anschließend wird die LPS-Lösung in der Nähe der Luftröhrenöffnung mit einer Spritze verabreicht, die an einem Rattenendotrachealrohr befestigt ist. Zum Zeitpunkt des Experimentbeendes werden Lungen- oder Lavageproben entnommen, um Entzündungsparameter und Lungenarchitektur zu bewerten. Diese Technik übertrifft andere Modelle hinsichtlich Geschwindigkeit, Spezifität und Zuverlässigkeit und bietet eine spezifische Zielsetzung mit minimalem Gewebeschäden, geringem Sterblichkeitsrisiko und vernachlässigbarer Entzündung außerhalb des Ortes. Diese Methode ist besonders wertvoll in präklinischen Studien zu ALI, ARDS und verwandten Erkrankungen wie Anaphylaxie oder Herzstillstand. Im Vergleich dazu integriert sich diese Methode stärker mit fortschrittlichen bildgebenden Techniken wie der intravitalen Mikroskopie, um die Arzneimittelverteilung und den Krankheitsverlauf in Echtzeit zu überwachen.

Einleitung

Akute Lungenverletzung (ALI) ist eine lebensbedrohliche entzündliche Erkrankung, die durch arterielle Hypoxämie, Lungenödem, eine beeinträchtigte Integrität der endothelial-epithelialen Barriere und massive Infiltration von Immunzellen in die Lungegekennzeichnet ist. Die Pathophysiologie von ALI ist komplex und umfasst das Zusammenspiel und die Störung mehrerer überlappender und wechselwirkender Signalwege wie Gerinnung, Gewebeschädigung sowie sowohl pulmonaler als auch systemischer Entzündungen. Eine schnelle Unterdrückung dieser Entzündungsreaktion ist entscheidend für die Wiederherstellung der Gewebehomöostase. Wenn diese Erkrankung unbehandelt bleibt, eskaliert sie häufig zum Akuten Atemnotsyndrom (ARDS), einer schwereren Erkrankung, die durch refraktäre Hypoxämie definiert ist. Die Pathogenese von ALI wurde mit Lungenschäden sowie Schäden oder Tod von alveolären Epithelzellen und mikrovaskulären Endothelzellen in Verbindung gebracht 1,2,3,4.

Die Ätiologie, die für ALI/ARDS verantwortlich ist, umfasst eine Vielzahl von infektiösen und nicht-infektiösen Erregern, die sowohl aus direkten als auch indirekten Quellen der Lungenverletzungstammen. Direkte Ursachen sind Lungenentzündung6, Beinahe-Ertrinken7, Aspiration von Magengehalt8, Toxininhalation wie Chlorgas9, bakterielle Infektion10 und Viralinfektionen wie SARS-CoV-2 11,12,13,14. Indirekte Ursachen entstehen durch systemische Prozesse, die sekundär auf die Lunge einwirken, darunter Sepsis15, Trauma16, Pankreatitis17, Drogenüberdosis und Bluttransfusionen18.

Das Hauptziel dieser Methode ist es, ein reproduzierbares und nicht-invasives Modell von ALI bei Nagetieren durch endotracheale Verabreichung von Endotoxin zu etablieren. Die Begründung für die Entwicklung dieser Technik liegt in den Einschränkungen herkömmlicher Verabreichungsmethoden. Die Technik wurde mit dem Ziel demonstriert, eine präzise direkte Abgabe an die Lungenalveolen zu erreichen, die systemische Exposition zu minimieren und sie zu einem vielversprechenden Ansatz für zukünftige gezielte pulmonale Therapien zu machen. Die intranasale Instillation bringt mehrere Herausforderungen mit sich, von denen einige die Studienergebnisse erheblich beeinflussen können, wie etwa eine schlechte Zielsetzung auf tiefe Lungenregionen und Atemwegschwankungen bei Tieren19. Weitere Faktoren, wie begrenztes Dosisvolumen und mögliche Nasenreizungen, sind weniger kritisch, können aber dennoch die Konsistenz beeinflussen. Im Vergleich dazu sorgt die endotracheale Verabreichung für eine genauere und direktere Abgabe an die unteren Atemwege, was eine bessere Lungenzielsetzung und Dosierungsgleichmäßigkeit mit minimaler Variabilität zwischen Tieren gewährleistet und diesen Weg für dieLungenexposition effektiver und zuverlässiger macht. Der Inhalationsweg ist aufgrund seiner nicht-invasiven Natur klinisch relevant, ist aber auch mit bestimmten Einschränkungen in der präklinischen Forschung verbunden, wie etwa dem Medikamentenverlust der oberen Atemwege und einer verminderten Wirksamkeit bei der Zielsetzung der distalen Lungenregionen. Diese Einschränkungen werden bei schwerwiegenden Modellen noch deutlicher, darunter Double-Hit-Verletzungen oder genetisch modifizierte Modelle mit Knock-in- oder Knock-out-Mäusen. Im Gegensatz dazu sorgt die endotracheale Verabreichung für mehr Konsistenz bei der direkten Arzneimittelabgabe an die unteren Atemwege, minimiert den Verlust und ermöglicht eine effektive Zielsetzung auch in komplexen präklinischen Modellen21. Eine weitere relevante Verabreichungsmethode in der präklinischen Forschung ist die invasive intratracheale Verabreichung. Obwohl es wirksam ist, ist es aber mit dem Risiko von chirurgischem Stress, Infektionen, Variationen der Anzeige und der Notwendigkeit einer Temperaturerhaltungverbunden. Im Gegensatz dazu bietet die endotracheale Methode eine zuverlässige, nicht-invasive Alternative, was sie ideal für Studien mit wiederholten Bewertungen über längere Beobachtungsperioden macht.

Diese Methode kann auch in Tiermodellen über ALI hinaus angewendet werden, darunter Asthma, Lungenfibrose, COPD, Lungenentzündung und infektiöse Lungenerkrankungen. Sie ist auch in präklinischen Forschungsbereichen wie Anaphylaxie, Herzstillstand und Herzrhythmusstörungen relevant. Bemerkenswert ist, dass die endotracheale Methode bereits in der klinischen Praxis für die Verabreichung bestimmter Medikamente etabliert ist, abhängig von Dringlichkeit und klinischem Szenario 23,24,25.

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Protokoll

Alle institutionellen und CPCSEA-Richtlinien wurden für die Pflege und Nutzung von Tieren befolgt. Die Tiere wurden nach dem Eingriff kontinuierlich überwacht, um ihr Wohlbefinden sicherzustellen und die ethischen Richtlinien des CSIR-Indian Institute of Integrative Medicine in Jammu gemäß der Zulassungsnummer des Institutional Animal Ethics Committee (IAEC) einzuhalten: 468.87.8.2025. Dieses Protokoll beschreibt die nicht-invasive endotracheale Instillation von Lipopolysaccharid (LPS) unter Verwendung der direkten visuellen Abgabemethode, wie zuvor demonstriert, mit einigen methodischen Verbesserungen, die in der aktuellen Studie 26,27,28 eingeführt wurden. Die Technik ist optimiert, um ALI auf kontrollierte und konsistente Weise zu induzieren und so robuste experimentelle Ergebnisse zu gewährleisten und gleichzeitig hohe Tierpflegestandards zu gewährleisten. Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Anästhesie und LPS-Vorbereitung

  1. Tiergewichtsmessung und LPS-Dosisberechnung
    1. Wiegen Sie jedes Tier mit einer kalibrierten Waage, um die genaue LPS-Dosis zu berechnen. Wählen Sie für die Studie Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 140 und 160 g aus.
    2. LPS-Lösung wird hergestellt, indem man das lyophilisierte Escherichia coli LPS in steriler, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) verdünnt, um die gewünschte Konzentration zu erreichen. Frisch zubereitete LPS-Lösung (5 μg/g Körpergewicht) 29,30 wird verwendet.
  2. Anästheseinleitung und kritisches Timing
    1. Betäuben Sie die Tiere durch eine intraperitoneale Injektion eines frisch zubereiteten Ketamin-Xylazin-Cocktails (Ketamin: 75 mg/kg und Xylazin: 10 mg/kg) mit einer 1-ml-Spritze. Nach der Injektion lassen Sie etwa 2–5 Minuten die Wirkung der Betäubung einsetzen, ohne die Tiere zu stören.
    2. Bestätigen Sie eine ausreichende Betäubung, indem Sie darauf achten, dass spontane Bewegungen und ein negativer Zehen-Kneifreflex fehlen. LPS wird 5–8 Minuten nach der Einleitung der Anästhesie mittels endotrachealer Instillation verabreicht. Am Tag des Experiments werden Verfahren wie Tracheotomie und Thorakotomie 4-7 Minuten nach der Einleitung der Anästhesie durchgeführt.
      HINWEIS: Eine angemessene Anästhesietiefe ist entscheidend für eine erfolgreiche endotracheale Instillation. Eine Überbetäubung kann den Würgereflex unterdrücken, während eine Unterbetäubung während des Eingriffs Belastungen oder Bewegungen verursachen kann. Verwenden Sie frisch vorbereitete LPS, um die Konsistenz zwischen den Experimenten zu gewährleisten. Überwachen Sie die Tiere während und nach dem Eingriff genau, um ein ordnungsgemäßes Wohlbefinden sicherzustellen.

2. Endotracheale Instillation von LPS

  1. Beurteilung der Anästhesie-Angemessenheit: Nach der Verabreichung des Anästhesiecocktails wird die Tiefe der Anästhesie durch einen sanften Pfotenkniff-Reiz bewertet. Nach Bestätigung des narkosierten Zustands wird mit dem Installationsprotokoll fortgesetzt. Positioniere die Maus in einer halb liegenden Position, die an Schneidezähnen auf einer soliden Stützplattform aufgehängt ist.
  2. Tracheale Visualisierung: Öffnen Sie den Mund des narkosierten Tieres, greifen Sie vorsichtig mit einer Pinzette die Zunge und führen Sie vorsichtig das Laryngoskop ein, um es präzise auszurichten, um die Luftröhrenöffnung optimal zu visualisieren. Stellen Sie sicher, dass das Licht richtig gelenkt wird, um den Kehlkopfbereich zu beleuchten und so einen ungehinderten Zugang zu ermöglichen.
  3. Zungenmanipulation: Verwenden Sie eine gebogene, stumpfe Zange, um die Zunge vorsichtig zu greifen und sie sanft nach oben und seitlich zurückzuziehen.
    HINWEIS: Verwenden Sie Handlupen, um die Klarheit der Kehlkopfanatomie zu verbessern und eine sorgfältige Ausrichtung des Installationsgeräts für eine höhere Präzision sicherzustellen.
  4. LPS-Verabreichung: 100 μL LPS-Lösung in die Spritze entnehmen und an eine 16-G-Rattenendotrachealtube anschließen; Verabreichen Sie die LPS-Lösung in der Nähe der Luftröhrenöffnung. Unmittelbar nach der Instillation werden die Nasenlöcher vorsichtig für 2-4 Stunden mit einer stumpfen Zange verschlossen, um die Aspiration der LPS-Lösung durch die Luftröhre in die Lunge zu fördern. Überwachen Sie die Verabreichung kontinuierlich mit einem lichtquellengestützten Laryngoskop, um eine genaue und vollständige Verabreichung zu bestätigen.
  5. Postprozedurale Überwachung: Die Zunge nach erfolgreicher LPS-Verabreichung sorgfältig in ihre normale anatomische Ausrichtung umpositionieren. Bringen Sie das Tier in den Käfig und überwachen Sie mindestens eine Minute lang auf Anzeichen von Atemwegsschwächen oder Würgen.
  6. Wichtige Überlegungen
    1. Sehschärfe: Sicherstellen Sie eine optimale Ausrichtung des Laryngoskops für eine präzise LPS-Abgabe. Verwenden Sie Vergrößerungswerkzeuge, um Präzision und Wirksamkeit zu erhöhen.
    2. Greifen Sie die Zunge vorsichtig und halten Sie sie gegen den Unterkiefer oder den Rand des Mundes, um sie zu stabilisieren.

3. Probenentnahme

  1. Bronchoalveolare Lavage (BAL) wie in früheren Studien beschrieben durchgeführt, mit geringfügigen Änderungen31, 32, 33. Nach der Tracheotomie werden vorsichtig 2 ml kaltes PBS in die Lunge eingeleitet und die Flüssigkeit entnommen.
  2. Zentrifugieren Sie die gesammelte Lavageflüssigkeit bei 5000 x g für 5 Minuten bei 4 °C und verwenden Sie den Supernatant zur Detektion von Entzündungsmarkern. Nehmen Sie die Lunge für eine histopathologische Untersuchung ab oder homogenisieren Sie die Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität. Bewahren Sie die Proben während des Entnahmeprozesses auf Eis, um die Integrität der Probe zu bewahren.

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Ergebnisse

Das Modell wurde validiert, indem entzündliche Marker wie IL-1β-Werte, MPO-Aktivität, Gesamtproteingehalt und Histopathologie bei 24 und 120 Stunden nach der LPS-Instillation gemessen wurden. Die Studie umfasste drei experimentelle Gruppen: eine Kontrollgruppe (unbehandelt) und zwei Gruppen, die einer LPS-Instillation unterzogen wurden, wobei eine um 24 Stunden und die andere um 120 Stunden (nach institutionell genehmigten Protokollen) eingeschläfert wurde.

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Diskussion

Die Endotracheal-Instillationsmethode bietet einen nicht-invasiven, reproduzierbaren und gezielten Ansatz für die pulmonale Verabreichung und umgeht damit effektiv den Bedarf an chirurgischen Eingriffen. Diese Methode reduziert die Risiken chirurgischer Verletzungen wie Gewebeschäden erheblich und minimiert zugleich das Potenzial für postoperative Infektionen und unbeabsichtigte Organschäden, die durch invasive Eingriffe entstehen können. Durch die direkte Verabreichung der Mittel in die...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

Der korrespondierende Autor, SR, würdigt die finanzielle Unterstützung durch das Ramalingaswami Fellowship (Ref. Nr. BT/RLF/Wiedereintritt/13.2019), Abteilung für Biotechnologie, Regierung von Indien. Die Autoren danken Dr. Govind Yadav, Dr. Ramajayan Pandian und dem CSIR-IIIM Tierstallpersonal für ihre Unterstützung.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
  Prism 8Graphpadhttps://www.graphpad.com/features
Bradford Reagenz Himedia, IndienML106-500 ML         
DL-DithiothreitolHimedia, Indien RM525-25G
Eosin Loba Chemie, Indien3660
Ethylen-Diamin-Tetra-Essigsäure (EDTA)Loba Chemie, Indien6381926
Zange  -
Formalin 10% Sigma Aldrich, USA HT501320
HämatoxylinSDFCL74108G05
HEPESHimedia, IndienMB016
Wasserstoffperoxid    Avra, Indien7722841
Ketamin Neon Laboratories Ltd, Indien- 
LaryngoskopMedical Sources Co., Ltd., China MS-LA500FV 
Lipopolysaccharid aus Escherichia coli O55:B5         Sigma Aldrich, USAL2880         
o-Dianisidin-Dihydrochlorid Sigma Aldrich, USAD3252-5G 
Phosphatpuffer-Kochsalzlösung (PBS) Invitrogen, USA3002
Kaliumdihydrogen-OrthophosphatHimedia, IndienIN26185530500
Proteininhibitor-CocktailSigma AldrichP8340
Ratte IL-1β ELISA Kit Thermofisher, USABMS630
NatriumchloridHimedia, IndienTC046M
NatriumfluoridHimedia, IndienGRM7502
NatriumorthovanadatSigma Aldrich, USAS6508
NatriumpyrophosphatMerck, USAMA3M722243
SchwefelsäureSigma Aldrich, USA339741
Triton X-100Thermofisher, USAT8787
Xylazin Indian Immunologicals Ltd, Indien-

Referenzen

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