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Forschungsartikel
Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen einer Amlodipin-Benazepril-Kombinationstherapie auf die Blutdruckvariabilität, die Gefäß- und Nierenfunktion sowie die klinischen Ergebnisse bei älteren Patienten mit Bluthochdruck und postprandialer Hypotonie zu bewerten.
Postprandiale Hypotonie (PPH), eine häufige, aber unterdiagnostizierte Erkrankung bei älteren Bluthochdruckpatienten, ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und einer erhöhten Mortalität verbunden. Die Blutdruckvariabilität (BPV), ein weiterer unabhängiger prognostischer Faktor, wird in dieser Population aufgrund einer Beeinträchtigung der autonomen Funktion häufig verschlimmert. Diese monozentrische retrospektive Studie untersuchte die Auswirkungen einer Amlodipin-Benazepril-Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie bei 150 Patienten im Alter von ≥65 Jahren, bei denen Bluthochdruck und PPH diagnostiziert wurden. Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt (Amlodipin-Benazepril, Amlodipin oder Benazepril), und die Ergebnisse umfassten die Inzidenz von PPH nach 4 Wochen, eine ambulante 24-Stunden-BPV nach 6 Monaten, Veränderungen der Carotis-Intima-Media-Dicke (cIMT), Crouse-Plaque-Score, Nierenfunktion, linksventrikulärer Massenindex (LVMI) und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) über 12 Monate. Die Kombinationstherapiegruppe zeigte eine geringere Inzidenz von PPH, eine stärkere Verringerung des BPV, verbesserte vaskuläre und renale Parameter und weniger MACE im Vergleich zu beiden Monotherapiegruppen. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Diese Ergebnisse liefern einen vorläufigen Beweis dafür, dass die Amlodipin-Benazepril-Kombinationstherapie die hämodynamische Stabilität und den Organschutz bei älteren Patienten mit PPH verbessern kann. Angesichts des retrospektiven, monozentrischen Designs sollten die Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, und größere prospektive Studien sind gerechtfertigt.
Bluthochdruck ist nach wie vor eine der größten globalen Gesundheitsbelastungen und eine der Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität, insbesondere bei älteren Menschen1. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz von Hypertonie an und geht oft mit altersbedingten Syndromen wie der postprandialen Hypotonie (PPH) einher2. PPH ist definiert als ein Abfall des systolischen Blutdrucks (SBP) um ≥20 mmHg innerhalb von zwei Stunden nach einer Mahlzeit oder ein Abfall auf <90 mmHg bei Patienten mit einem SBP von ≥ 100 mmHg vor der Mahlzeit, oft begleitet von Symptomen wie Schwindel, Synkopen oder Sehstörungen3. Sie hat wichtige klinische Folgen, darunter ein erhöhtes Risiko für Stürze, kognitive Beeinträchtigungen und kardiovaskuläre Ereignisse. Jüngste epidemiologische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass PPH in China weit verbreitet ist und etwa 20-30 % der in der Gemeinschaft lebenden älteren Erwachsenen betrifft, wobei bei Patienten mit gleichzeitigem Bluthochdruck oder Diabetes höhere Raten gemeldetwerden 2,3. Eine große bevölkerungsbasierte Studie aus China bestätigte außerdem, dass Bluthochdruck ein wichtiger Prädiktor für PPH ist, was sowohl die Belastung durch diese Störung als auch die Bedeutung einer gezielten blutdrucksenkenden Behandlung unterstreicht4. Trotz ihrer Häufigkeit und prognostischen Bedeutung wird PPH in der Routinepraxis nach wie vor unterschätzt und unzureichend behandelt.
Die Pathophysiologie der PPH ist multifaktoriell. Altersassoziierte autonome Dysfunktion und beeinträchtigte Baroreflexsensitivität begrenzen die kompensatorische Vasokonstriktion nach mahlzeiteninduzierter splanchnischer Vasodilatation 2,5. Zu den weiteren Ursachen gehören eine verminderte arterielle Compliance, ein vermindertes Plasmavolumen und nährstoffvermittelte hormonelle Reaktionen wie Insulin- oder GLP-1-gesteuerte Vasodilatation 4,6. Wichtig ist, dass der Abfall des postprandialen Blutdrucks durch die Nahrungsaufnahme verursacht wird, und Nährstoff-Darm-Wechselwirkungen spielen eine zentrale Rolle. Die Geschwindigkeit der Magenentleerung 7,8, die Zusammensetzung der aufgenommenen Nährstoffe9 und die anschließende Verdauung und Absorption von Makronährstoffen entlang verschiedener Segmente des Dünndarms bestimmen entscheidend das Ausmaß und den Zeitpunkt der hämodynamischen Reaktion. Darüber hinaus stimuliert die Nährstoffexposition in bestimmten Darmregionen die Darmhormonsekretion, die den Gefäßtonus und den splanchnischen Blutfluss moduliert10. Neue Studien implizieren auch Darm-Nährstoff-Wechselwirkungen: Die Zusammensetzung der Makronährstoffe in der Nahrung und aus dem Darmmikrobiom gewonnene Metaboliten, insbesondere kurzkettige Fettsäuren, modulieren den Gefäßtonus und können sowohl die postprandiale Hämodynamik als auch die 24-Stunden-Blutdruckvariabilität (BPV) beeinflussen11. Darüber hinaus haben Beobachtungsstudien gezeigt, dass PPH-bedingte Blutdruckschwankungen nach dem Frühstück am ausgeprägtesten sind und zeitlich mit vermehrten kardiovaskulären Ereignissen, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, verbunden sind 2,12. Diese Ergebnisse unterstreichen das komplexe Zusammenspiel von vaskulären, neuralen und metabolischen Faktoren bei PPH.
BPV selbst hat sich als unabhängiger prognostischer Marker jenseits des mittleren Blutdrucks etabliert13. Ein übermäßiger BPV ist mit linksventrikulärer Hypertrophie, Nierenfunktionsstörungen, kognitivem Verfall und schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) verbunden14,15. Ältere Patienten mit Hypertonie und PPH weisen aufgrund einer gestörten autonomen Regulation, veränderter zirkadianer Rhythmen und Polypharmazie eine besonders ausgeprägte BPV auf16,17. Wirksame therapeutische Strategien sollten daher sowohl auf die Stabilisierung der postprandialen Hämodynamik als auch auf die Reduktion der BPV abzielen.
Es wurden verschiedene pharmakologische Ansätze für PPH untersucht, darunter Acarbose, Koffein, Fludrocortison und Midodrin18,19. Diese Wirkstoffe liefern jedoch oft widersprüchliche Ergebnisse, haben bei älteren Kohorten nur begrenzte Evidenz oder werfen Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit auf, wie z. B. Flüssigkeitsretention oder Hypertonie in Rückenlage. Unter den blutdrucksenkenden Strategien können Thiaziddiuretika und β-Blocker die postprandiale Hypotonie verschlimmern, indem sie das Plasmavolumen reduzieren oder die kompensatorischen Herzfrequenzreaktionen abschwächen 20,21,22. Im Gegensatz dazu üben Renin-Angiotensin-Systemblocker (ACE-Hemmer, ARBs) und Calciumkanalblocker (CCBs) vaskuläre Schutzwirkungen aus und verbessern gleichzeitig die arterielle Compliance und den BPV23,24. Kombinationstherapien von CCBs mit ACE-Hemmern haben im Vergleich zur Monotherapie durchweg eine überlegene Blutdruckkontrolle und einen besseren Schutz der Endorgane gezeigt25. Amlodipin-Benazepril ist eine gut etablierte Kombination mit fester Dosis, die auf komplementäre Mechanismen abzielt - Calcium-vermittelte Vasokonstriktion und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems25,26. Klinische Studien haben gezeigt, dass dieses Regime eine konsistentere Blutdrucksenkung ermöglicht, den Blutdruck senkt und das kardiovaskuläre Risiko in hypertensiven Populationen reduziert. Seine spezifische Rolle bei älteren Patienten mit PPH wurde jedoch nicht ausreichend untersucht27,28.
Ältere Patienten stellen eine besonders geeignete Population für einen solchen Eingriff dar, da sie häufig eine beeinträchtigte Baroreflexsensitivität, Gefäßversteifungen und mehrere Komorbiditäten aufweisen, die BPV verschlimmern und die Anfälligkeit für PPH erhöhen. In dieser Hochrisikogruppe kann ein therapeutischer Ansatz, der gleichzeitig den Ausgangsblutdruck stabilisiert und den postprandialen Abfall abschwächt, erhebliche klinische Vorteile bringen.
Basierend auf dieser Begründung führten wir eine retrospektive Kohortenstudie durch, um die Auswirkungen der Amlodipin-Benazepril-Therapie im Vergleich zur Monotherapie auf die PPH-Inzidenz, die Blutdruckvariabilität, die vaskulären und renalen Parameter und die kardiovaskulären Ergebnisse bei älteren hypertensiven Patienten zu bewerten.
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Bei dieser Studie handelte es sich um eine retrospektive, nicht-interventionelle Analyse, bei der keine prospektive Patientenrekrutierung oder biologische Probenahme erfolgte. In Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien für die retrospektive Recherche von Krankenakten verzichtete die Ethikkommission des Volkskrankenhauses des Bezirks Beilun formell auf das Erfordernis einer ethischen Genehmigung und einer informierten Einwilligung. Alle Verfahren wurden in Anlehnung an die Erklärung von Helsinki (Fassung 2013) durchgeführt.
Überblick über das Studiendesign
Dabei handelte es sich um eine monozentrische, retrospektive Kohortenstudie, in der die Auswirkungen einer Amlodipin-Benazepril-Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie bei älteren Patienten mit Bluthochdruck und PPH untersucht wurden. Die elektronischen Patientenakten (EMRs) wurden für Patienten überprüft, die zwischen dem 1. November 2022 und dem 31. Oktober 2023 in der kardiologischen Abteilung behandelt wurden. Die Patienten wurden auf der Grundlage des blutdrucksenkenden Schemas, das zum Zeitpunkt der Entlassung oder der ambulanten Nachsorge dokumentiert wurde, in Behandlungsgruppen eingeteilt. Follow-up-Daten wurden 4 Wochen, 6 Monate und 12 Monate nach Behandlungsbeginn erhoben.
Patientenidentifikation und Zulassungskriterien
Das EMR-System des Krankenhauses wurde anhand der ICD-10-Codes I10 (essentielle Hypertonie) und R55.1 (postprandiale Hypotonie) abgefragt. Es wurden nur Patienten ab 65 Jahren mit mindestens einem dokumentierten Blutdruckwert innerhalb von 2 Stunden nach dem Frühstück eingeschlossen. Die Diagnose von PPH basierte auf mindestens einem der folgenden: (1) eine Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) um ≥20 mmHg innerhalb von 120 Minuten nach der Mahlzeit; (2) ein postprandialer SBP <90 mmHg bei einer Premeal-SBP ≥100 mmHg; oder (3) typische Symptome wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Beinahe-Synkope innerhalb von 2 Stunden postprandial. Um die Genauigkeit zu gewährleisten, mussten die Blutdruckwerte mit validierten automatisierten oszillometrischen Blutdruckmessgeräten mit regelmäßiger Kalibrierung gemessen werden.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine der folgenden Erkrankungen aufwiesen: (1) bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Amlodipin oder Benazepril; (2) schwere Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR ≤ 30 ml∙min-1∙1,73 m-2, berechnet nach der CKD-EPI-Formel; (3) bestätigte bilaterale Nierenarterienstenose durch Doppler-Ultraschall oder CT-Angiographie; oder (4) Serumkalium zu Studienbeginn von mehr als 5,4 mmol/l.
Behandlungsauftrag und Medikamentengabe
Die in Frage kommenden Patienten wurden retrospektiv in drei Behandlungsgruppen eingeteilt (jeweils n = 50). Alle Medikamente wurden über die Krankenhausapotheke abgegeben. Gruppe A (Kombinationsgruppe) erhielt Amlodipin 5 mg plus Benazepril 10 mg einmal täglich oral. Gruppe B erhielt Amlodipin 10 mg einmal täglich und Gruppe C erhielt Benazepril 20 mg einmal täglich. Die Patienten wurden angewiesen, innerhalb von 30 Minuten nach dem Frühstück Medikamente mit 150-200 ml warmem Wasser einzunehmen. Eine examinierte Krankenschwester oder ein klinischer Apotheker gab Anweisungen zum Zeitpunkt der Verabreichung und zu den Erwartungen an die Einhaltung. Die Medikamenteneinnahme wurde durch Überprüfung der Nachfüllprotokolle der Medikation und Notizen aus Nachsorgegesprächen mit Krankenschwestern überwacht.
Klinische Datenerfassung und -überwachung
Zu den Ausgangsdaten gehörten demografische Details, Raucheranamnese und Komorbiditäten (z. B. koronare Herzkrankheit, Diabetes, Dyslipidämie). Blutdruck, Herzfrequenz und anthropometrische Daten (Gewicht, Größe, Body-Mass-Index) wurden von geschulten Pflegekräften anhand standardisierter Protokolle gemessen.
Der vaskuläre Ultraschall wurde mit einem 7,5 MHz Linear-Array-Schallkopf durchgeführt. Längsschnittscans der distalen Arteria carotis communis wurden durchgeführt, um die Intima-Media-Dicke (cIMT) an drei vordefinierten Stellen zu messen, und der Crouse-Plaque-Score wurde durch Summieren diskreter Plaquedicken aufgezeichnet.
Der kardiale Ultraschall wurde mittels transthorakaler Echokardiographie mit einem Phased-Array-Schallkopf durchgeführt. Parasternale Längsachsen- und apikale Vierkammeransichten wurden aufgenommen, um LVMI, LVPWT und IVST zu beurteilen. Alle Parameter wurden in dreifacher Ausfertigung gemessen, wobei der Mittelwert in der Analyse verwendet wurde. Um die Variabilität zwischen den Beobachtern zu minimieren, analysierten zwei unabhängige Sonographen (jeweils mit >5 Jahren Erfahrung) eine zufällige Stichprobe von 15 % der Studien. Die Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) zwischen den Beobachtern für cIMT und LVMI überstiegen 0,90, was eine hohe Reproduzierbarkeit bestätigt. Diskrepanzen wurden durch Konsensprüfung behoben. Ultraschallbilder waren erforderlich, um eine klare Intima-Media-Grenzfläche mit einer Varianz von <0,1 mm über drei zusammenhängende Stellen zu zeigen, und echokardiographische Ansichten mussten eine optimale endokardiale Grenzabgrenzung für die LVMI-Berechnung erreichen. Studien, die diese Benchmarks nicht erfüllten, wurden wiederholt oder ausgeschlossen.
Blutproben wurden nach einem 8-12-stündigen Fasten über Nacht mit Standard-Vacutainer-Röhrchen aus der Vena antecubitalis entnommen. Das Serum wurde durch Zentrifugation bei 1.000 × g für 10 min bei 4 °C getrennt, aliquotiert und auf automatisierten klinisch-chemischen Analysegeräten analysiert. Das Serumkreatinin wurde mit enzymatischen Assays gemessen. Der Urin wurde als Probe am ersten Morgen im Mittelstrom entnommen und mittels Immunturbidimetrie bzw. Kolorimetrie auf Mikroalbumin und Kreatinin analysiert. Es wurde das Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) im Urin berechnet.
Postprandiale Blutdrucküberwachung
Der postprandiale Blutdruck wurde in Woche 4 unter standardisierten Bedingungen bestimmt. Nach dem Verzehr einer im Krankenhaus bereitgestellten Mahlzeit (ca. 450 kcal: 60 % Kohlenhydrate, 25 % Fett, 15 % Protein) wurden die Patienten in Rückenlage in einem ruhigen Raum platziert. SBP und DBP wurden nach 15, 30, 60 und 120 Minuten mit demselben validierten oszillometrischen Monitor gemessen. Alle Messungen wurden von Krankenschwestern durchgeführt, die in der kardiovaskulären Überwachung zertifiziert sind, und vor jeder Sitzung wurden Kalibrierungskontrollen durchgeführt. Um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten, wurden alle Blutdruckmessgeräte monatlich gegen ein Quecksilber-Referenznormal kalibriert, und vor dem Einsatz wurden tägliche Nullkontrollen durchgeführt. Die Patienten wurden angewiesen, sich 2 Stunden nach dem Studium auszuruhen und Koffein oder körperliche Aktivität zu vermeiden. Bei typischen PPH-Patienten zeigt die erwartete Kurve einen progressiven SBP-Abfall, der nach 30-60 Minuten seinen Höhepunkt erreicht und sich nach 120 Minuten teilweise erholt. Das Fehlen dieses Musters oder ein paradoxer Blutdruckanstieg löste eine Überprüfung der Protokollabweichung aus.
Ambulante Blutdruckmessung (ABPM)
Im 6. Monat wurde die 24-Stunden-ABPM mit ambulanten Monitoren durchgeführt, die so konfiguriert waren, dass der Blutdruck tagsüber alle 15 Minuten (06:00-22:00) und nachts alle 30 Minuten (22:00-06:00) aufgezeichnet wurde. Die Manschette wurde auf den nicht-dominanten Arm gelegt, und die Patienten wurden angewiesen, regelmäßige tägliche Aktivitäten aufrechtzuerhalten, aber übermäßige Bewegungen während der Messungen zu vermeiden. ABPM-Geräte wurden vierteljährlich unter Verwendung der vom Hersteller empfohlenen Verfahren gegen ein Quecksilber-Blutdruckmessgerät kalibriert, um die Drift zu minimieren. Jeder Monitor wurde vor der Patientenzuweisung mit drei aufeinanderfolgenden Referenzwerten validiert. Die Daten wurden analysiert, um die durchschnittlichen Blutdruckwerte, die Blutdruckvariabilität (SD) und die nächtlichen Tauchmuster zu extrahieren. Für die Aufnahme waren mindestens 70 gültige Messwerte (einschließlich mindestens 14 Nachtwerte) erforderlich.
Bewertung der longitudinalen Ergebnisse
In Monat 6 wurden cIMT, Plaque-Scores, Serumkreatinin, ACR im Urin und echokardiographische Parameter mit denselben Geräten und Verfahren erneut gemessen. In Monat 12 wurde die klinische Nachbeobachtung durchgeführt, indem die EMRs überprüft und strukturierte Telefoninterviews durchgeführt wurden. MACE wurde definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Jede potenzielle MACE wurde unabhängig voneinander von zwei leitenden Kardiologen beurteilt, die für die Gruppenzuordnung verblindet waren, wobei die Diskrepanzen im Konsens behoben wurden.
Datenmanagement und statistische Analyse
Alle Studiendaten wurden anonymisiert und auf verschlüsselten Krankenhausservern gespeichert, wobei der Zugriff auf das Studienpersonal beschränkt war. Doppelte Dateneingabe und Audit-Trails wurden implementiert, um die Datenintegrität zu gewährleisten. Es wurden statistische Analysen durchgeführt. Die Normalverteilung wurde mit der Shapiro-Wilk-Methode getestet. Stetige Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (IQR) dargestellt und mit Hilfe einer unidirektionalen ANOVA (mit post-hoc-Bonferroni-Korrektur) oder Kruskal-Wallis-Tests verglichen. Kategoriale Variablen wurden mit Hilfe von Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Tests verglichen. Die binäre logistische Regression wurde verwendet, um Faktoren zu identifizieren, die unabhängig voneinander mit PPH in Woche 4 assoziiert sind. Die Time-to-Event-Analyse für MACE wurde unter Verwendung von Kaplan-Meier-Kurven und der proportionalen Cox-Hazards-Regression durchgeführt. Für mehrere paarweise Vergleiche stetiger Variablen wurde die Bonferroni-Korrektur nach ANOVA- oder Kruskal-Wallis-Tests angewendet, und gegebenenfalls werden angepasste P-Werte angegeben. Die statistische Signifikanz wurde auf den zweiseitigen P < 0,05 festgelegt.
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Grundlegende Merkmale
Insgesamt wurden 150 ältere hypertensive Patienten mit PPH aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip in drei Behandlungsgruppen eingeteilt (Abbildung 1): Amlodipin-Benazepril-Gruppe (n = 50), Amlodipin-Gruppe (n = 50) und Benazepril-Gruppe (n = 50). Die demographischen und klinischen Merkmale des AusgangsAusgangs waren über die Gruppen hinweg gut ausbalanciert, ohne statistisch signifikante Unterschiede (alle P > 0,05, Tabelle 1
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Diese retrospektive Kohortenstudie schlägt eine neuartige therapeutische Strategie mit Amlodipin-Benazepril-Kombinationstherapie vor, um BPV und PPH bei älteren hypertensiven Patienten zu behandeln (Abbildung 6). Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Kombination mit fester Dosis die Inzidenz von PPH nach 4 Wochen signifikant reduzierte, die 24-Stunden-BPV nach 6 Monaten senkte und die Gefäß-, Nieren- und Herzparameter effektiver verbesserte als jede der beiden...
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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.
Diese Arbeit wurde durch das Zhejiang Medical Association Project (Projekt-Nr. 2022ZYC-A164) unterstützt.
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 24 h ambulanter Blutdruckmonitor | Schiller | BR-102 plus | ABPM mit SD- und zirkadianer Analyse; ABPM-Gerät; Validiert, vierteljährlich kalibriert |
| Amlodipin Besylat Tabletten | Jiangsu Hengrui | H20000405 | 5 mg und 10 mg Tabletten zum Einnehmen |
| Benazeprilhydrochlorid Tabletten | Novartis Pharma | H20040289 | 10 mg und 20 mg Tabletten zum Einnehmen |
| Blutdruckmessgerät (automatisiert) | Omron | HEM-7136 | Validiertes oszillometrisches Oberarmmodell; validiertes oszillometrisches Gerät; RRID: nicht verfügbar |
| Ultraschallgerät für die Halsschlagader | Mindray | DC-70 | Hochauflösender B-Modus-Scanner; linearer Array-Wandler, 7,5 MHz |
| Echokardiographie-Gerät | Philips | Affiniti 50 | Wird für LVMI und kardialen Umbau verwendet; Phased-Array-Wandler, verwendet für LVMI/IVST |
| SPSS Statistiksoftware | IBM | SCR_002865 | Version 23.0 für die Datenanalyse |
| Mikroalbumin-Testkit für den Urin | Roche Diagnostik | 6545225 | Immunturbidimetrischer Assay |
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