Methodenartikel

Halbautomatisierte Quantifizierung von 18F-FDG PET-CT-Kontakten bei pulmonalen TB-Kontakten und deren Zusammenhang mit prospektiven Ergebnissen

23 Ansichten

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DOI:

10.3791/69175

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31. Juli 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Respiratory Sciences, University of Leicester, 2Department of Respiratory Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust, 3Department of Nuclear Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Hier stellen wir ein Protokoll zur Standardisierung des Positronenemissions-Tomographie-Computertomographie-(PET-CT)-Bildgebungsprotokolls, der Interpretation und Analyse in der Tuberkulose-Infektionsforschung unter Verwendung einer halbautomatisierten, Open-Source-Softwareplattform vor. Dieser Ansatz minimiert die Interoperator-Variabilität und verbessert die Reproduzierbarkeit zwischen den Studienkohorten.

Zusammenfassung

Die Positronenemissionstomographie – Computertomographie (PET-CT) hat sich als Forschungsinstrument zur Charakterisierung der Heterogenität bei Tuberkulose (TB)-Infektionen erwiesen. Die prospektive Nutzung dieser Technologie erfordert die Standardisierung der Bildgebungsprotokolle, die Interpretation und Analyse von PET-CT-Bildern, um die Generalisierbarkeit und Datenassimilation zwischen einzelnen Kohorten zu verbessern. Wir evaluierten einen halbautomatisierten Ansatz mit Open-Source-Software, um die Variabilität der bildgebenden Interpretation zwischen den Operatoren zu minimieren und Referenzorgan-Normalisierung zu nutzen, um die Variabilität der physiologischen Aufnahme zu verringern.

Wir quantifizierten die Aufnahme von 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) in intrathorakalen Lymphknoten (ITLNs) von elf Interferon-Gamma-Freisetzungs-Assay (IGRA)-positiven TB-Kontakten, die an einer prospektiven Beobachtungsstudie teilnahmen, darunter acht Kontakte mit seriellen PET-CT-Scans. Die Bildgebung wurde mit 3D Slicer analysiert, einer Open-Source-Plattform für medizinische Bildgebung für biomedizinische und klinische Forschung, die halbautomatisierte Segmentierung und automatisierte Leberquantifizierung ermöglicht. Die extrahierten Daten umfassten ITLN maximalen standardisierten Aufnahmewert (SUVmax), durchschnittlichen standardisierten Aufnahmewert (SUVmittel), Stoffwechselvolumen (MV), Gesamtläsionsglykolyse (TLG) und Leber SUVmean. Wir verglichen seine Leistung mit der klinischen Software, sowohl mit als auch ohne Standardisierung auf Leberaufnahme (als physiologische Referenz), und bewerteten die Variabilität der Operatoren. Anschließend bewerteten wir den Zusammenhang zwischen mehreren quantitativen PET-Metriken und prospektiven Endpunkten bei pulmonalen TB-Kontakten.

Wir berichten von starker Übereinstimmung zwischen Open-Source- und klinischen Bildbewertungsplattformen. Wir stellen fest, dass halbautomatisierte PET-Quantifizierung die Interoperator-Variabilität verringern kann, und die Standardisierung auf Referenzorgane erhöht die Empfindlichkeit der Bildanalyse. Konkret berichten wir über vorläufige Befunde, dass eine steigende metabolische Aktivität bei serieller PET-CT bei früher Infektion mit nachweisbarer Mycobacterium tuberculosis (Mtb) an der anatomischen Stelle der FDG-Aufnahme assoziiert ist, was mit einem fortschreitenden Phänotyp der Infektion übereinstimmt.

Einleitung

Tuberkulose (TB) ist eine Infektionskrankheit, die durch Bakterien des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBC) verursacht wird, wobei Mycobacterium tuberculosis (Mtb) der häufigste Erreger ist. Die TB-Krankheit stellt weiterhin eine erhebliche Belastung für die globale Gesundheit dar und betrifft im Jahr 2024 etwa 10,7 MillionenMenschen. Im selben Jahr war sie weltweit für schätzungsweise 1,23 Millionen Todesfälle verantwortlich, darunter 150.000 Todesfälle bei Menschen mit HIV1.

Die TB-Infektion entsteht, wenn anfällige Wirte Tröpfchen mit MTBC von einer infizierten Person einatmen. Ein kleiner Teil der Infizierten entwickelt eine aktive TB-Erkrankung, bekannt als primäre progressive Tuberkulose. In den meisten Fällen wird die Infektion jedoch erfolgreich vom adaptiven Immunsystem kontrolliert, ein Zustand, der als TB-Infektion oder latente Tuberkuloseinfektion (LTBI)2 bezeichnet wird. Die TB-Infektion umfasst ein Spektrum von Infektionszuständen mit unterschiedlichem Risiko für eine Fortschreitung zur aktiven Erkrankung. Die Verhinderung des Fortschreitens der TB-Infektion zu einer aktiven Erkrankung ist entscheidend, um das Ziel der End-TB-Strategie zur TB-Ausrottungzu erreichen 3,4. Die immunologischen Mechanismen, die den Verlauf der TB-Infektion bestimmen, sind jedoch weiterhin wenig verstanden.

Die Positronenemissions-Computertomographie (PET-CT) hat sich als vielversprechendes Forschungsinstrument erwiesen, um zugrundeliegende Heterogenität in TB-Infektionszuständen aufzudecken, und wird zunehmend als Biomarker zur Bewertung der Behandlungsreaktion und zur Schichtung des Rückfallrisikos in TB-klinischen Studien 5,6,7,8 betrachtet . Wir haben zuvor den PET-CT-basierten Phänotyp präklinischer Infektionen beschrieben und vorgeschlagen, dass die Einbeziehung von metabolischer und struktureller Charakterisierung eine klinisch relevante Stratifikationbieten könnte 9. Allerdings gibt es eine erhebliche Heterogenität in der Analyse der PET-CT-Bildgebung in der TB-Infektionsforschung, was den Vergleich10 einschränkt. Wichtig ist, dass Veränderungen der metabolischen Aktivität bei seriellen Bildgebungen bei asymptomatischen Personen mit TB-Infektion wahrscheinlich geringer sind, was die Notwendigkeit von Ansätzen erfordert, die die globale metabolische Belastung genau bewerten.

Die Normalisierung mit Referenzorganen kann die Variabilität in der 18F-Fluorodeoxyglukose (FDG)-Aufnahme in Intervallscansreduzieren. Die manuelle Messung der FDG-Aufnahme im Referenzorgan kann jedoch auch Variabilität im Schwellenwert12 einführen. Eine automatisierte Technik zur Bestimmung des Interessenvolumens (VOI) im Referenzorgan wurde vorgeschlagen, um die Interoperator-Variabilität13 zu minimieren. Darüber hinaus kann die halbautomatisierte Segmentierung der Zielläsionen die Variabilität in Messung14 weiter reduzieren, die Segmentierungszeit erheblich verkürzen und die Effizienz15 verbessern.

Die PET-abgeleitete metabolische Aktivität in der humanen TB-Forschung wird oft anhand des maximal standardisierten Aufnahmewerts (SUVmax) bewertet. Obwohl SUVmax ein weit verbreiteter Marker für Krankheitsaktivität und Behandlungsreaktion ist, kann es die metabolische Aktivität aufgrund von Bildrauschen16 überschätzen, und ein zweidimensionaler Interessenbereich (ROI) erfasst möglicherweise nicht den Pixel mit dem höchsten Wert17. In diesem Zusammenhang wurden volumetrische Parameter wie Stoffwechselvolumen (MV) und totale Läsionsglykolyse (TLG) als prognostische Marker für das Behandlungsergebnis bei aktiver TB18 gemeldet und sind empfindlicher als SUVmax bei der Erkennung der frühen Behandlungsreaktion19. Konkret berücksichtigt TLG sowohl den mittleren standardisierten Aufnahmewert (SUVmean) als auch das metabolische Volumen und bietet so ein zusammengesetztes Maß für die metabolische Aktivität innerhalb eines definierten Interessensvolumens (VOI).

In dieser Studie stellen wir Methoden zur Nutzung einer Open-Source-Forschungsbildgebungsplattform20 vor, die halbautomatisierte Läsionsegmentierung und automatisierte Leberquantifizierung ermöglicht. Wir wenden diesen Ansatz bei der Analyse serieller PET-CT-Scans von asymptomatischen Interferon-Gamma-Release Assay (IGRA)-positiven pulmonalen TB-Kontakten an, die in einer prospektiven Beobachtungsstudie9 eingeschlossen sind. Das Studiendesign wurde bereits21 beschrieben. Kurz gesagt: HIV-uninfizierte, erwachsene (≥16 Jahre alte) Haushaltskontakte von bakteriologisch bestätigten pulmonalen TB-Fällen wurden kurz nach der Indexdiagnose in Leicester, Großbritannien, rekrutiert. Die Teilnehmer füllten einen Symptomfragebogen, eine Röntgenaufnahme (CXR) und einen IGRA-Test aus. IGRA-positive Teilnehmer erhielten zu Beginn eine PET-CT-Untersuchung. Diejenigen mit positiven PET-CT-Befunden wurden auf aktive Tuberkulose untersucht. Wenn aktive TB nicht bestätigt wurde, wurde drei Monate später ein Wiederholungsscan durchgeführt, um den Infektionsverlauf zu charakterisieren. Die Teilnehmer wurden prospektiv alle 3 Monate mit einer klinischen Überprüfung und einem Symptomfragebogen überwacht, gefolgt von weiteren 12 Monaten passiver Nachbeobachtung. Wir vergleichen die Leistung dieser Forschungsplattform mit der klinischer Software, bewerten die Interoperator-Variabilität und untersuchen den Zusammenhang zwischen PET-Parametern und prospektiven Endpunkten.

Protokoll

Die Studie wurde vom Research Ethics Committee (REC) für East Midlands - Nottingham 1, Nottingham, UK (REC 15/EM/0109) genehmigt.

1. PET-CT-Verfahren

HINWEIS: PET-CT-Verfahren wurden gemäß den lokalen Krankenhausstandards durchgeführt und entsprachen den Ionising Radiation Regulations 2017 (IRR17)22 sowie den Empfehlungen des Administration of Radioactive Substances Advisory Committee (ARSAC)23.

  1. Patientenidentifikation: Bestätigen Sie die Identität des Patienten durch eine 3-Punkte-ID-Prüfung (vollständiger Name, Geburtsdatum und Adresse) anhand der Überweisung und der Bildgebendenanfrage.
  2. Patientensicherheitsfragebogen: Überprüfen und füllen Sie den Patientensicherheitsfragebogen aus, um sicherzustellen, dass alle relevanten Krankengeschichten, Allergien, Schwangerschaftsstatus und Kontraindikationen berücksichtigt sind.
  3. Klinische Anamnesverifizierung: Bestätigen und dokumentieren Sie die Anamnese des Patienten, um die Überweisung und Bildgebenden Anforderungen zu bestätigen.
  4. Verfahrenserklärung: Erklären Sie das Verfahren klar, einschließlich des Zwecks des PET-Scans, der Injektion eines radioaktiven Tracers sowie der damit verbundenen Strahlenrisiken und Sicherheitsvorkehrungen
  5. Informierte Einwilligung: Stellen Sie sicher, dass der Patient das Verfahren und die Risiken versteht, und holen Sie dann eine schriftliche informierte Zustimmung ein.
  6. IV-Kanulierung: Führen Sie einen 22- bis 24-G-intravenösen (IV) Katheter ein, vorzugsweise in die mediane kubitale, cephalische oder basilische Vene an der antecubitalen Fossa mittels aseptischer Technik.
  7. Venenöffnung bestätigen: Spülen Sie den Katheter mit 10 ml steriler Kochsalzlösung, um die Venenöffnung zu bestätigen. Wenn Sie unsicher sind, konsultieren Sie einen Kollegen zur Verifizierung.
  8. Dosierung gemäß Protokoll entziehen: Erstelle die berechnete Aktivität des Radiotracers: 3,5 MBq/kg ± 10 %, nicht mehr als 400 MBq.
  9. Radiotracer aufziehen: Mit entweder 1 mL, 3 mL oder 5 mL Kunststoffspritze (je nach benötigtem Volumen) und dem passenden Spritzenschirm wird die Radiotracer-Dosis aufgezogen.
  10. Registrieren Sie die Aktivität vor der Injektion: Messen und erfassen Sie den Radioaktivitätsgrad der Spritze mit einem Dosiskalibrator, notieren Sie die genaue Zeit und setzen Sie die Spritze in einen bleigeschützten Spritzenträger.
  11. Radiotracer injizieren: Den Radiotracer langsam durch die Infusionsleitung injizieren, gefolgt von einer 10-ml-Spülung steriler Kochsalzlösung, um eine vollständige Verabreichung sicherzustellen.
  12. Erfassen Sie die Einspritzzeit: Dokumentieren Sie die Einspritzzeit genau, indem Sie eine kalibrierte Wanduhr prüfen.
  13. Sichere radioaktive Materialien: Nach der Injektion wird die verwendete Spritze getrennt und sicher in eine Blei-Trägerbox gelegt.
  14. Entfernen des IV-Katheters: Entfernen Sie den IV-Katheter vorsichtig unter geeigneten Strahlenvorsichtsmaßnahmen, um eine Kontamination zu vermeiden.
  15. Restaktivität messen: Setzen Sie die verwendete Spritze zurück in den Dosenkalibrator, um die Restaktivität zu messen und Wert sowie Zeit zu notieren.
  16. Abfall sicher entsorgen: Entsorgen Sie die Spritze und jeglichen radioaktiven Abfall in einem ausgewiesenen radioaktiven Abfallbehälter gemäß den institutionellen Vorgaben.
  17. Aufnahmephase: Weisen Sie den Patienten an, 50 Minuten bis 1 Stunde ruhig im 'heißen Warteraum' zu ruhen, um eine optimale Tracer-Aufnahme zu gewährleisten.
  18. Position für die Bildgebung: Nach der Aufnahmephase begleiten Sie den Patienten in den Kameraraum und helfen Sie ihm, sich auf dem PET-Scan-Tisch liegen zu lassen.
  19. Abschließende ID-Kontrolle: Führen Sie eine abschließende Patienten-ID-Prüfung durch und bestätigen Sie die Angaben anhand der Scanner-Konsole, bevor Sie fortfahren.
  20. Beginn des PET-CT-Scans: Sobald der richtige Patient auf der Konsole ausgewählt ist, beginnen Sie mit dem PET-CT-Scan gemäß dem Protokoll.
  21. Anweisungen nach dem Ultraschall: Nach dem Ultraschall begleiten Sie den Patienten zum Ausgangsbereich und teilen Sie mit, dass er wieder normal essen und trinken kann.
  22. Strahlenschutzhinweise: Wiederholen Sie die Strahlenschutzmaßnahmen:
    Vermeiden Sie engen Kontakt mit Kindern und Schwangeren mindestens 8 Stunden nach dem Ultraschall.
  23. Förderung der Flüssigkeitszufuhr: Raten Sie dem Patienten, in den nächsten 24 Stunden ausreichend zu trinken, um die Entfernung des Radiotracers durch Wasserlassen zu fördern.
  24. PET-Bildrekonstruktion: Führen Sie PET 3D-iterative Bildrekonstruktion mit folgenden Parametern durch: Bayesscher Penalized-Likelihood-(PL)-Rekonstruktionsalgorithmus mit CT-basierter Abschwächung, Rampenprojektionsfilter und Streukorrektur, was ein Bild mit 310 Schnitten ergibt.

2. Quantifizierung des FDG-Avid-intrathorakalen Lymphknotens mittels der 3D-Slicer-Plattform

HINWEIS: In dieser Studie wurden anonymisierte PET-CT-Dicom-Bilder mit 3D Slicer Version 5.4.0 (https://www.slicer.org/) analysiert. Die PET-Bilddaten wurden von einem beratenden thorakalen PET-CT-Radiologen (Leser 1) und einem ausgebildeten Atemregistrator (Leser 2) extrahiert. PET-CT-Bilder mit intrathorakaler Lymphknoten-FDG-Aufnahme oberhalb der physiologischen Referenz-FDG-Aufnahme wurden zur Analyse einbezogen. Die physiologische Referenz wurde durch den Leber-SUV-Mittelwert + 3 Standardabweichungen (SD)11 bestimmt.

  1. Installieren Sie Erweiterungen.
    1. Öffne den Erweiterungs-Manager.
    2. Installieren Sie folgende Erweiterungen: PETDICOMExtension, PETTumorSegmentation, PETLiverUptakeMeasurement und PET-IndiC.
    3. Nach der Installation starte ich den 3D-Slicer neu.
  2. Lade anonymisierte PET-CT-DICOM-Bilder in den 3D-Slicer hoch.
    1. Gehe zu DICOM-Daten hinzufügen > DICOM-Dateien importieren .
  3. Führen Sie eine Leberquantifizierung durch (Referenzgewebe).
    1. Methode I (automatisierte Messung)
      1. Geh zu Quantifizierung > PET-Leberaufnahmemessung.
      2. Im Dropdown-Menü Input Volume wählen Sie PET-Bild aus.
      3. Im Dropdown-Menü Output Volume wählen Sie Create New LabelMapVolume.
      4. Klicken Sie auf Segmentreferenzregion.
      5. Überprüfen Sie den resultierenden Bereich auf Korrektheit. Wenn die automatisierte Lebersegmentierung fehlschlägt, wird zur Methode II übergefahren.
      6. Speichere die durchschnittlichen SUV- und Standardabweichungswerte unter Messungen.
    2. Methode II (manuelle Messung)
      1. Gehe zum Segmenteditor.
      2. Im Dropdown-Menü Quellvolumen wählen Sie das PET-Bild aus.
      3. Klicken Sie auf Hinzufügen.
      4. Verwenden Sie Farbe ( Kugelpinsel auswählen), um VOI auf einem homogenen Bereich des Leberparenchyms zu erzeugen.
      5. Geh zu Quantifizierung > Segmentstatistik.
      6. Im Dropdown-Menü Scalar Volume wählen Sie PET-Bild.
      7. Unter Erweiterten Optionen wählen Sie PET-Volumenstatistiken (oder Skalarvolumenstatistiken) und wählen Sie Mittelwert und Standardabweichung.
      8. Klicken Sie auf Anwenden.
  4. Segmente intrathorakale Lymphknoten.
    1. Erstellen Sie eine neue Segmentierung mit dem Segment Editor.
    2. Benutze das Schwellenwert-Werkzeug . Setze die Untergrenze auf SUV-MeanLiver + 3 ×SD-Leber. Klicken Sie auf Anwenden. Dadurch werden alle Körperbereiche oberhalb der Schwelle hervorgehoben.
    3. Bereiche außerhalb der intrathorakalen Lymphknoten werden ausgeschlossen.
    4. Methode I: Manuelle Reinigung: Verwenden Sie das Scherenwerkzeug mit Innen oder außen löschen im Segmenteditor , um Bereiche außerhalb der Lymphknotenbereiche zu entfernen
    5. Methode II: Islands-Effekt : Den Islands-Effekt im Segmenteditor anwenden. Verwenden Sie die Funktion "Split Islands to Segments", um getrennte heiße Bereiche in separate Segmente zu unterteilen. Entfernen Sie Segmente außerhalb des Lymphknotenbereichs. Kleine Lärmbereiche erfordern möglicherweise zusätzliche Reinigung.
  5. Segmentierte Lymphknoten quantifizieren.
    1. Geh zu Quantifizierung > Segmentstatistik.
    2. Im Dropdown-Menü Skalar Volumen wählen Sie das PET-Bild aus.
    3. Unter Erweiterten Optionen wählen Sie PET Volume Statistics (oder Scalar Volume Statistics) und wählen Sie die Messgrößen. Beachten Sie, dass TLG manuell berechnet werden muss, indem SUVmean und MV multipliziert werden, wobei Werte aus den skalaren Volumenstatistiken verwendet werden.
    4. Klicken Sie auf Anwenden.

Ergebnisse

Studienkohorte

Statistische Methoden sind in Supplementary File 1 bereitgestellt.

Sechzehn IGRA-positive Kontakte aus neun mikrobiologisch bestätigten Pulmonal-TB-Index-Fällen (acht Abstrich-positiv) unterlagen einen PET-CT-Scan. Zwölf Teilnehmer hatten einen positiven PET-CT-Scan; bei einem Teilnehmer war die FDG-Aufnahme auf das Lungenparenchym beschränkt. Elf von sechzehn IGRA-positiven Teilnehmern hatten eine FDG-Aufnahme in intrathorakalen Lymphknoten oberhalb des Schwellenwerts und wurden in die Analyse einbezogen. Alle elf waren Kontakte mit smear-positiver Lungen-TB aus sieben Indexfällen. Das mittlere Alter betrug 32 Jahre (IQR 18-46). Fünf (45,5 %) waren männlich. Neun (81,8 %) wurden außerhalb des Vereinigten Königreichs geboren. Sieben (63,6 %) waren niemals Raucher, drei (26,3 %) waren aktuelle Raucher und einer (9,1 %) war Ex-Raucher.

Acht Teilnehmer hatten mit 3 Monaten eine wiederholte PET-CT. Daher wurden insgesamt 19 PET-CT-Scans von elf behandlungsnaiven Kontakten eingeschlossen.

Leberquantifizierung

Von neunzehn PET-CT-Scans scheiterte die automatisierte Leberquantifizierung in zwei Fällen: In einem Fall umfasste der automatisch platzierte ROI Strukturen außerhalb der Leber, und in einem anderen identifizierte der Algorithmus die Leber falsch und quantifizierte stattdessen den rechten Oberschenkelmuskel. Die Bland-Altman-Analyse zeigte eine hohe Übereinstimmung zwischen automatisierten und manuellen Messungen des Leber-SUV-Mittelwerts und des Leber-SUV-Mittelwerts + 3 SD, mit minimalem Bias und engen 95%igen Übereinstimmung (ergänzende Abbildung 1, ergänzende Tabelle 1). Die Konsistenz zwischen den beiden Methoden war für beide Metriken ausgezeichnet (Interklassenkorrelationskoeffizienten [ICC] = 0,989 bzw. 0,972 für SUVmean und SUVmean + 3 SD).

Interplattform-Zuverlässigkeit klinischer und Forschungsplattformen

Die Bland-Altman-Analyse zeigte eine starke Übereinstimmung zwischen klinischen und Forschungsplattformen über alle PET-abgeleiteten quantitativen Parameter hinweg (Tabelle 1, ergänzende Abbildung 2). Leber SUVmittel- und volumetrische Parameter (MV und TLG; log-transformiert) zeigten eine minimale Verzerrung mit engen relativen Übereinstimmungsgrenzen. Über die quantitativen Kennzahlen hinweg zeigte SUVmax den größten absoluten Mittelwert zwischen den Plattformen (0,62, 95%-KI 0,40 - 0,83), was auf eine kleine, aber systematische Aufwärtsverschiebung der SUVmax-Werte auf der klinischen Plattform hinweist. Die relativen Unterschiede blieben jedoch gering und die Gesamtübereinstimmung war ausgezeichnet (CCC = 0,99). SUVmean und Liver SUVmean + 3 SDs zeigten ebenfalls eine minimale Verzerrung, mit etwas größeren absoluten Übereinstimmungsgrenzen, obwohl ihre relativen Grenzen innerhalb eines akzeptablen Bereichs blieben.

Konkordanzkorrelationskoeffizienten unterstützten diese Ergebnisse, mit ausgezeichneter Übereinstimmung für ITLN SUVmax, MV und TLG (CCC = 0,95-0,99) sowie moderater bis hoher Übereinstimmung für die Leber SUVmean und ITLN SUVmean (CCC = 0,90-0,95). Leber SUV-Mittelwert + 3 SDs zeigten eine faire Übereinstimmung (CCC = 0,85). Insgesamt lieferte der 3D Slicer quantitative Ergebnisse, die sehr gut mit denen der klinischen Software übereinstimmten.

Interoperator-Zuverlässigkeit des 3D-Slicers

Die Bland-Altman-Analyse zeigte eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen den Lesern über alle im 3D-Slicer extrahierten PET-Parameter, mit mittleren Unterschieden nahe Null und konstant engen Übereinstimmungsgrenzen (Tabelle 2, ergänzende Abbildung 3). Volumetrische Parameter (MV und TLG; log-transformiert) zeigten die engsten Grenzen der Übereinstimmung und spiegelten eine hochkonsistente Segmentierung und Quantifizierung wider. Interklassenkorrelationskoeffizienten unterstützten zudem eine ausgezeichnete Zuverlässigkeit zwischen den Lesern, mit ICC-Werten > 0,95 für alle von PET abgeleiteten quantitativen Metriken (Tabelle 2). Diese Ergebnisse bestätigen, dass der 3D-Slicer hochgradig reproduzierbare quantitative Messungen zwischen den Lesern liefert.

Anwendung auf longitudinale PET-CT-Merkmale

Acht unbehandelte IGRA-positive Teilnehmer unterzogen sich im Alter von 3 Monaten Folge-PET-CT-Scans (ergänzende Abbildung 4 und ergänzende Tabelle 2). Von diesen erhielten drei Personen eine Anti-TB-Behandlung. Zwei begannen kurz nach dem Nachuntersuchungsscan mit der Behandlung: einer mit einer bestätigten MTB-Infektion aus einer intrathorakalen Lymphknotenprobe, und einer entwickelte bei der 3-monatigen PET-Untersuchung eine neue Lungenläsion, die sich mit der Behandlung besserte. Die dritte Person entwickelte während der zweijährigen prospektiven Nachbeobachtungsphase Symptome von TB und unterzog sich einem weiteren klinischen PET-CT-Scan, der eine erhöhte FDG-Aufnahme im selben Lymphknoten zeigte, der zu Beginn aktiv war. Eine endobronchiale ultraschallgeleitete transbronchiale Nadelaspiration (EBUS-TBNA)-Probe bestätigte eine Mtb-Infektion an dieser Stelle.

Zwei Teilnehmer, die nach 3 Monaten wegen TB behandelt wurden, zeigten erhöhte SUVmax, SUVmean, MV und TLG (Abbildung 1A1, B1, C1, D1). Die Person, bei der mit 2 Jahren TB diagnostiziert wurde, zeigte jedoch eine abnehmende Zahl von SUVmax, SUVmean und TLG (Abbildung 1A1, B1, D1). Die MV bei diesem Patienten blieb unverändert (1,50 cm³ bis 1,52 cm3) (Abbildung 1, C1). Die physiologische FDG-Aufnahme, gemessen durch den Liver SUV-Mittelwert + 3 SDs, war jedoch beim 3-Monats-Scan signifikant niedriger (3,69 bis 2,04), was die Möglichkeit erhöht, dass die physiologische FDG-Aufnahme die Interpretation von Veränderungen in der pathologischen Aufnahme verschleiert. Anschließend standardisierten wir PET-Parameter auf physiologische Aktivitäten, um diese Variation zu mindern. Die Normalisierung der FDG-Aufnahme in der Leber zeigte eine erhöhte SUVR-Max-Menge und in geringerem Maße eine erhöhte SUVR-Mittelzahl sowie normalisierte TLG bei der mit TB diagnostizierten Person nach 2 Jahren. (Abbildung 1A2, B2, D2). Teilnehmer, die krankheitsfrei blieben, zeigten zwischen dem Ausgangspunkt und 3 Monaten eine Abnahme von SUVmax, SUVmean, MV und TLG (Abbildung 1A1, B1, C1, D1).

figure-results-1
Abbildung 1: Metabolische Aktivität der intrathorakalen Lymphknoten zum Ausgangspunkt und nach 3 Monaten, nach klinischem Ergebnis geschichtet. (A-D) PET-CT wurde zu Beginn und nach 3 Monaten bei acht unbehandelten pulmonalen TB-Kontakten durchgeführt. SUVRmax (A2), SUVR-Mittelwert (B2) und normalisiertes TLG (D2) wurden berechnet, indem SUVmax (A1), SUVmean (B1) und TLG (D1) durch die physiologische Referenzaufnahme geteilt wurden, definiert durch Liver SUVmeans + 3 Standardabweichungen. MV (C1) ist das metabolische Stoffwechselvolumen des intrathorakalen Lymphknotens. Rote Linien stehen für Kontakte, die mit 3 Monaten Anti-Tuberkulose (ATT) erhielten, die orangefarbene Linie steht für einen Kontakt, der mit 2 Jahren TB entwickelt hat, und die blauen Linien stehen für die Kontakte, die gesund geblieben sind. SUVmax: maximal standardisierter Aufnahmewert. SUVRmax: SUV-Verhältnis maximal (SUVmax normalisiert zur Leberaufnahme), SUV-Mittelwert: mittlerer standardisierter Aufnahmewert, SUV-Mittelwert: SUV-Verhältnis, MV: Stoffwechselvolumen, TLG: Gesamtläsion-Glykolyse. Diese Abbildung wurde mit Genehmigung von Kim et al.(2025)24 angepasst. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Mittlere Differenz (95 % KI)Untere Grenze der Übereinstimmung (95 % KI)Obere Übereinstimmung (95 % KI)Relative Differenz (95 % KI)Relativer Grenzwert der Übereinstimmung (95 % KI)Konkordanzkorrelationskoeffizient (95 % KI)
Liver SUVmean0,105 (0,023 bis 0,187)−0,229 (−0,372 bis −0,086)0,439 (0,296 bis 0,581)0,045 (0,010 bis 0,081)−0,099 bis 0,190 (−0,161 bis 0,252)0.90 (0.75–0.96)
Liver SUVmean+ 3 SD0,049 (−0,090 bis 0,187)−0,515 (−0,756 bis −0,274)0,612 (0,371 bis 0,854)0,016 (−0,030 bis 0,062)−0,170 bis 0,202 (−0,249 bis 0,281)0.85 (0.64–0.94)
SUVmax0,616 (0,403 bis 0,828)−0,195 (−0,566 bis 0,176)1,426 (1,055 bis 1,797)0,053 (0,035 bis 0,071)−0,017 bis 0,123 (−0,049 bis 0,155)0.99 (0.98–1.00)
SUVmean−0,104 (−0,453 bis 0,245)−1,434 (−2,042 bis −0,825)1,226 (0,618 bis 1,835)−0,020 (−0,088 bis 0,047)−0,278 bis 0,238 (−0,396 bis 0,355)0.91 (0.77–0.96)
MV (Logbuch)0,061 (−0,021 bis 0,143)−0,252 (−0,394 bis −0,109)0,373 (0,230 bis 0,516)0,039 (−0,014 bis 0,093)−0,164 bis 0,242 (−0,257 bis 0,335)0.97 (0.93–0.99)
TLG (Logbuch)0,056 (−0,014 bis 0,125)−0,210 (−0,331 bis −0,088)0,321 (0,200 bis 0,443)0,018 (−0,004 bis 0,040)−0,067 bis 0,103 (−0,106 bis 0,142)0.99 (0.98–1.00)

Tabelle 1: Übereinstimmung zwischen klinischen und Forschungsplattformen (3D-Slicer). Bland-Altman- und Konkordanzkorrelationsanalysen wurden durchgeführt, um die Übereinstimmung zwischen klinischen und Forschungsplattformen über PET-Parameter hinweg zu bewerten. Mittlere Differenz, Grenzwerte der Übereinstimmung (LoA) sowie entsprechende 95%-Konfidenzintervalle (KI), relative Unterschiede und Konkordanzkorrelationskoeffizienten (CCC) werden dargestellt. Für log-transformierte Metriken (metabolisches Volumen [MV] und totale Läsionsglykolyse [TLG]) wurde auf der Log-Skala Übereinstimmung bewertet, um proportionale Verzerrung zu berücksichtigen. SUVmax: maximaler standardisierter Aufnahmewert, SUVmean: mittlerer standardisierter Aufnahmewert, SD: Standardabweichung.

Mittlere Differenz (95 % KI)Untere Grenze der Übereinstimmung (95 % KI)Obere Übereinstimmung (95 % KI)Relative Differenz (95 % KI)Relativer Grenzwert der Übereinstimmung (95 % KI)Intraklassenkorrelationskoeffizient (95 % KI)
Liver SUVmean0,027 (0,008 bis 0,045)−0,048 (−0,080 bis −0,016)0,102 (0,070 bis 0,134)0,012 (0,004 bis 0,020)−0,021 bis 0,045 (−0,035 bis 0,059)0.995 (0.986–0.998)
Liver SUVmean+3SDs−0,021 (−0,085 bis 0,042)−0,279 (−0,390 bis −0,169)0,237 (0,127 bis 0,348)−0,007 (−0,028 bis 0,014)−0,093 bis 0,079 (−0,130 bis 0,116)0.971 (0.929–0.989)
SUVmax0,071 (−0,071 bis 0,212)−0,470 (−0,717 bis −0,222)0,611 (0,364 bis 0,858)0,006 (−0,006 bis 0,019)−0,041 bis 0,054 (−0,063 bis 0,076)0.999 (0.997–1.000)
SUVmean−0,052 (−0,161 bis 0,057)−0,467 (−0,657 bis −0,277)0,364 (0,174 bis 0,554)−0,010 (−0,031 bis 0,011)−0,090 bis 0,070 (−0,127 bis 0,107)0.991 (0.977–0.997)
MV (Logbuch)0,023 (−0,023 bis 0,069)−0,153 (−0,234 bis −0,072)0,199 (0,119 bis 0,280)0,015 (−0,015 bis 0,046)−0,101 bis 0,131 (−0,154 bis 0,184)0.992 (0.979–0.997)
TLG (Logbuch)0,018 (−0,014 bis 0,049)−0,101 (−0,156 bis −0,047)0,137 (0,082 bis 0,191)0,006 (−0,004 bis 0,016)−0,033 bis 0,044 (−0,050 bis 0,062)0.998 (0.993–0.999)

Tabelle 2: Übereinstimmung zwischen Reader 1 und Reader 2 über PET-CT-Parameter mittels der Forschungsplattform (3D-Slicer). Bland-Altman- und Interklassenkorrelationsanalysen wurden durchgeführt, um die Übereinstimmung zwischen Lesern über PET-Parameter hinweg zu prüfen. Mittlere Unterschiede, Übereinstimmungsgrenzen (LoA) mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen (KI), relative Unterschiede und Interklassenkorrelationskoeffizienten (ICC) werden dargestellt. Für log-transformierte Metriken (metabolisches Volumen [MV] und totale Läsionsglykolyse [TLG]) wurde auf der Log-Skala Übereinstimmung bewertet, um proportionale Verzerrung zu berücksichtigen. SUVmax: maximaler standardisierter Aufnahmewert, SUVmean: mittlerer standardisierter Aufnahmewert, SD: Standardabweichung.

Ergänzende Abbildung 1: Bland-Altman-Darstellungen, die automatisierte und manuelle Leberquantifizierung im 3D-Slicer vergleichen. (A) Liver SUVmean. (B) Leber-SUVmittelwert + 3 Standardabweichungen. Die y-Achse zeigt den Unterschied zwischen automatisierten und manuellen Messungen, und die x-Achse zeigt den Mittelwert der beiden Methoden. Die durchgezogene rote Linie zeigt den mittleren Unterschied an, und die durchgezogenen blauen Linien zeigen die 95%-Grenzwerte der Übereinstimmung (LoA). Jeder Punkt repräsentiert ein einzelnes Motiv. Bitte klicken Sie hier, um diese Abbildung herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 2: Bland-Altman-Diagramme, die Messungen mit klinischen (XD3) und Forschungsplattformen (3D-Slicer) über sechs PET-CT-Metriken hinweg vergleichen. (A) Leber SUVmean, (B) Liver SUVmean + 3 Standardabweichungen, (C) SUVmean, (D) SUVmax, (E) log-transformiertes Stoffwechselvolumen (MV) und (F) log-transformierte totale Läsionsglykolyse (TLG). Die durchgezogene rote Linie zeigt den mittleren Unterschied an, und die durchgezogenen blauen Linien zeigen die 95%-Grenzwerte der Übereinstimmung (LoA). Jeder Punkt repräsentiert ein einzelnes Motiv. Bitte klicken Sie hier, um diese Abbildung herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 3: Bland-Altman-Diagramme zum Vergleich der Messungen zwischen Leser 1 und Leser 2. (A) Leber SUVmean, (B) Liver SUVmean + 3 Standardabweichungen, (C) SUVmax, (D) SUVmean, (E) log-transformiertes Stoffwechselvolumen (MV) und (F) log-transformierte totale Läsionsglykolyse (TLG). Die durchgezogene rote Linie zeigt den mittleren Unterschied an, und die durchgezogenen blauen Linien zeigen die 95%-Grenzwerte der Übereinstimmung (LoA). Jeder Punkt repräsentiert ein einzelnes Motiv. Bitte klicken Sie hier, um diese Abbildung herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 4: CONSORT-Diagramm, das den Fluss der Teilnehmer zeigt. Die Teilnehmer unterlagen bei der Aufnahme eine klinische Untersuchung, einen Interferon-Gamma-Freisetzungstest (IGRA) und ein Röntgenbild des Brustkorbs, um aktive Tuberkulose (TB) auszuschließen. Teilnehmern mit einem positiven PET-CT-Scan wurde eine weitere Untersuchung mit Bronchoskopie mit bronchoalveolarer Lavage (BAL) und/oder endobronchialer ultraschallgeführter transbronchialer Nadelaspiration (EBUS-TBNA) angeboten. Unbehandelte Teilnehmer wurden alle drei Monate mit einem Symptomfragebogen und einem Röntgenbild des Brustkorbs für 12 Monate nachgefolgt, gefolgt von einer 12-monatigen passiven Nachbeobachtung. ATT: Antituberkulosetherapie, Mtb: Mycobacterium tuberculosis, PET-CT: Positronenemissions-Tomographie – Computertomographie. Bitte klicken Sie hier, um diese Abbildung herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 1: Übereinstimmung zwischen automatisierten und manuellen Leberquantifizierungsmethoden im 3D-Slicer. Bland-Altman- und Interklassenkorrelationsanalysen, die automatisierte und manuelle Leberquantifizierung für SUVmean und SUVmean + 3 Standardabweichungen (SD) vergleichen. Die Werte werden als Mittelwertdifferenz, Übereinstimmung und Interklassenkorrelationskoeffizient (ICC) präsentiert, jeweils mit 95%-Konfidenzintervallen (KI). Relative Unterschiede und relative Übereinstimmung wurden berechnet, um den proportionalen Bias zwischen den Methoden zu bewerten. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 2: Quantitative PET-CT-Messungen bei elf Teilnehmern, darunter acht mit seriellen PET-CT-Scans. Alle Scans wurden vor Beginn der Anti-Tuberkulose-Therapie (ATT) durchgeführt. PET 1 wurde zu Beginn durchgeführt, PET 2 nach 3 Monaten. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergänzende Akte 1: Statistische Methoden. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Wir bewerteten die halbautomatisierte PET-Quantifizierung in pulmonalen TB-Kontakten mittels einer Forschungsbildgebungsplattform und stellten eine deutliche Übereinstimmung mit klinischer Software über PET-Parameter (SUVmax, SUVmean, MV und TLG) sowie moderate Übereinstimmung im Liver SUVmean + 3 SD-Schwelle fest. Wir zeigten eine ausgezeichnete Interoperator-Übereinstimmung in allen PET-Parametern zwischen zwei unabhängigen und geblendeten Lesern mit einem halbautomatisierten Ansatz. Wichtig ist, dass dies mit einem Leser erreicht wurde, der kein Radiologe war, was darauf hindeutet, dass Automatisierung mit 3D Slicer eine zuverlässige PET-CT-Analyse bei Lesern mit unterschiedlicher klinischer und forschungsbezogener Erfahrung ermöglichen kann.

Die Normalisierung der PET-Parameter auf eine Leberschwelle schien die Sensitivität der Analyse zu erhöhen und zeigte eine Steigerung der metabolischen Aktivität zwischen dem Ausgangspunkt und 3 Monaten, die sonst durch niedrigere physiologische Aufnahmewerte während des zweiten Scans verdeckt wurde. Die FDG-Aufnahme kann von verschiedenen biologischen und technischen Faktoren beeinflusst werden, darunter Patientenstress, körperliche Aktivität, Blutzuckerspiegel und das Intervall zwischen der FDG-Injektion und demScan 25. Longitudinale Veränderungen auf PET-CT bei TB-Kontakten sind wahrscheinlich weniger ausgeprägt als die, die während der Behandlung aktiver TB beobachtet werden. Daher sind Standardisierung mit Referenzgewebe und strikte Einhaltung des Bildgebungsprotokolls unerlässlich, um die Wiederholbarkeit und Zuverlässigkeit von Bildgebungsanalysen in TB-Infektionsstudien zu verbessern26. In diesem Zusammenhang bieten halbautomatisierte Methoden und die Normalisierung eines Referenzorgans zusätzlichen Wert, indem sie die operatorabhängige Variabilität verringern und die Konsistenz quantitativer Bewertungen über Zeitpunkte hinweg verbessern. Die Konsistenz bei der Messung physiologischer Referenzen ist besonders wichtig, da ungenaue Messungen der Referenzaktivität zu einer unzuverlässigen Quantifizierung führen. Wir haben die Leber als Referenzorgan verwendet, weil sie eine stabile, reproduzierbare und leicht messbareAufnahme 27 bietet. Der Leber-SUV-Mittelwert plus drei Standardabweichungen wurde verwendet, um biologische Referenz mit operativer Machbarkeit auszubalancieren, da sehr niedrige Referenzwerte die Quantifizierung durch nicht-spezialisierte Leser aufgrund unbeabsichtigter Einbeziehung benachbarter Gewebe einschränken. Dieser Ansatz soll eine praktische, reproduzierbare und zugängliche Methodik zur Quantifizierung diffuser intrathorakaler Veränderungen bei TB-Infektionen für Forschungszwecke fördern und ist für klinische Zwecke nicht validiert.

Wir empfehlen die automatisierte Leberquantifizierung als bevorzugten Ansatz zur Analyse von Forschungsscans, da sie eine hohe Wiederholbarkeit zeigt und nur minimale Benutzerinteraktion erfordert. In wenigen Fällen kann der automatisierte Algorithmus jedoch entweder die Leber nicht erkennen oder versehentlich benachbarte Strukturen einbeziehen. Es ist wichtig, visuell zu bestätigen, dass der automatisierte ROI nicht über die Leber hinausgeht, um eine genaue Quantifizierung zu gewährleisten. In solchen Fällen wird eine manuelle Messung empfohlen.

Eine kleine, aber konstante SUVmax-Verspannung wurde zwischen klinischen und Forschungsplattformen beobachtet. Kleine Unterschiede in SUV-Messungen zwischen Softwareplattformen sind gut bekannt und entstehen typischerweise aus softwarespezifischen Unterschieden in der Interpretation von DICOM-Informationen und der internen Darstellung von Voxeldaten28. Diese Unterschiede können die Voxel-Werte subtil beeinflussen, insbesondere bei SUVmax. Dies unterstreicht die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Plattformkonsistenz in der quantitativen PET-CT-Forschung, um die Messvariabilität zu minimieren. Vor diesem Hintergrund können Open-Source-Plattformen methodische Standardisierung unterstützen und Variabilität zwischen Studien reduzieren.

Ein wichtiger Unbekannter bei der Interpretation von PET-CT-Scans bei TB-Infektionen ist die Definition klinisch bedeutsamer metabolischer Aktivitäten und Schwellenwerte für bedeutende Veränderungen im Zeitverlauf. In unserer Studie sanken alle PET-Parameter nach drei Monaten bei Personen, die gesund blieben. Allerdings überschnitten sich die quantitativen Ausgangswerte zwischen denen, die gesund blieben, und denen, die behandelt wurden. Dies deutet darauf hin, dass der Trend über die Zeit wichtiger sein könnte als die Messung an einem einzigen Zeitpunkt. Zukünftige Studien sollten mehrere quantitative Maße der PET-CT-Stoffwechselaktivität über die Zeit bewerten und diese mit vordefinierten klinischen Messungen korrelieren, um optimale Parameter zu bestimmen und Referenzschwellenwerte zu etablieren, die eine standardisierte Interpretation erleichtern.

Wir konzentrierten uns auf die Quantifizierung intrathorakaler Lymphknoten aufgrund einer begrenzten Anzahl von Parenchymalauffälligkeiten in der Lunge. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine frühe TB-Infektion überwiegend auf intrathorakale Lymphknoten beschränkt ist, was mit einerin den USA durchgeführten Studie übereinstimmt. In unserer Kohorte zeigten nur vier Teilnehmer zu Beginn eine lungenparenchymale FDG-Aufnahme mit niedriger metabolischer Aktivität (mittlerer SUVmax = 2,7), und die Läsionen waren zu klein für eine zuverlässige volumetrische Analyse und Charakterisierung. Außerdem zeigte nur einer von acht IGRA-positiven Teilnehmern, die sich seriellen Scans unterzogen hatten, zu Beginn eine lungenparenchymale FDG-Aufnahme. Im Gegensatz dazu berichtete eine Studie in einer Umgebung mit hoher TB-Belastung (Südafrika) von Lungenparenchymalitäten bei etwa der Hälfte der Tuberkulose-Kontakte im Haushalt, während FDG-avid intrathorakale Lymphknoten bei 21,2 % und 9,3 % der Patienten mit normalerLunge 5 beobachtet wurden. Der Grund für den Unterschied in PET-CT-Merkmalen zwischen unserer Kohorte (niedrige TB-Belastung) und der Kohorte aus dem Bereich mit hoher TB-Belastung ist unklar. Eine Möglichkeit ist die hohe Prävalenz früherer TB-Infektionen in der südafrikanischen Kohorte, belegt durch einen hohen Anteil der IGRA-Positivität (82%). Eine nicht-menschliche Primatenstudie (NHP), die Mtb-Reinfektion und Infektion bei Mtb-naiven NHPs vergleicht, zeigte, dass die Primärinfektion Schutz vor einer erneuten Infektion bietet, einschließlich der Verhinderung der Ausbreitung in intrathorakale Lymphknoten29. Weitere mögliche beitragende Faktoren sind Unterschiede in Mtb-Stämmen, genetische Faktoren des Wirts, Rauchprävalenz in Studienkohorten und Umweltfaktoren. Zukünftige TB-Infektionsstudien mit PET-CT sollten Mtb- und Kohortenmerkmale berücksichtigen und Ansätze entwickeln, um Veränderungen im Lungenparenchym und den intrathorakalen Lymphknoten zu integrieren.

Zusammenfassend kann halbautomatisierte PET-Quantifizierung einen wertvollen Ansatz zur Bewertung metabolischer Veränderungen bei TB-Infektionen mit hoher interoperator-Zuverlässigkeit bieten. Die Normalisierung auf Referenzgewebe erhöht die analytische Sensibilität bei der Erkennung eines frühen Stoffwechselfortschritts. Eine erhöhte metabolische Aktivität bei früher Infektion, wenn sie auf ein Referenzorgan korrigiert wird, ist ein vielversprechender Hinweis auf eine fortschreitende TB-Infektion.

Offenlegungen

Alle Autoren melden keine potenziellen Konflikte zu deklarieren.

Danksagungen

Dies ist eine Zusammenfassung unabhängiger Forschung, die vom MRC Confidence in Concept Award der University of Leicester an P.H. finanziert und am Leicester Biomedical Research Centre (BRC) des National Institute for Health and Care Research (NIHR) durchgeführt wurde. Die geäußerten Ansichten sind die der Autor(en) und nicht unbedingt die der Geldgeber, des NHS, des NIHR oder des Gesundheits- und Sozialministeriums. Diese Studie wurde durch einen MRC Confidence in Concept Award finanziert. JWK wurde durch einen Wellcome Investigator Award für Anne O'Garra (WT 215628/Z/19/Z) gefördert.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Q.ClearGE HealthcareN/ARekonstruktionsalgorithmus für PET
https://www.gehealthcare.com/en-sg/products/molecular-imaging/qclear?srsltid=AfmBOooqtkcQJronALLan2Q
rxYYpTTq5qw9PRf0pDJS
HpTUHQk4bUarl
XD3Mirada MedicalN/ASoftware für medizinische Bildgebung
https://www.mirada-medical.com/diagnostic-imaging
3D SlicerN/AN/AOpen-Source-Plattform für nicht-kommerzielle Bildgebungssoftware
https://www.slicer.org/

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