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Übersichtsartikel

Präzises Management von Dyslipidämie bei Atherosklerose: Mechanismen, therapeutische Strategien und zukünftige Richtungen

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DOI:

10.3791/69357

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3. Oktober 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dyslipidämie treibt Atherosklerose voran: Sie erfordert mechanistische Forschung, neue Therapien, Präzisionsstrategien, kombiniert mit Richtlinien und Technologien zur Optimierung von Prävention und Behandlung.

Zusammenfassung

Dyslipidämie ist ein zentraler Faktor für die Entstehung und das Fortschreiten der Atherosklerose (AS). Die chronische Entzündung und die Endothelschädigung, die durch Dyslipidämie ausgelöst werden, sind wichtige pathologische Ereignisse in der AS-Entwicklung. Die Aufklärung des molekularen Netzwerks, das der Dyslipidämie zugrunde liegt, und die Entwicklung präziser Interventionen sind entscheidend für eine präzise Prävention und Behandlung von AS. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Sterol-regulatorische Element-bindende Protein 1 (SREBP1) und das Lipoprotein(a) [Lp(a)] eine zentrale Rolle bei der Regulation der Lipidsynthese und des Lipidtransports spielen. Darüber hinaus können aus der Darmmikrobiota gewonnene Metaboliten wie Trimethylamin-N-oxid (TMAO) und kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) Entzündungswege aktivieren und die Lipidablagerung über die Signalachsen zwischen den Organen fördern, wodurch das Fortschreiten von AS beschleunigt wird.

Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass selbst wenn der Lipoprotein-Cholesterinspiegel (LDL-C) niedriger Dichte innerhalb des empfohlenen Bereichs liegt, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten weiterhin kardiovaskuläre Ereignisse auftreten. Dies deutet auf das weit verbreitete Vorhandensein von "Restrisiken" hin. Ein solches Restrisiko wird in erster Linie durch ein erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin ohne hohe Dichte (Nicht-HDL-C), abnormale Lp(a)-Spiegel und ein Ungleichgewicht im Verhältnis von Triglyceriden zu HDL-C (TG/HDL-C) verursacht, was die Grenzen traditioneller Therapien bei der umfassenden Verwaltung des Lipidprofils verdeutlicht.

Neue zielgerichtete Therapien, darunter Proprotein-Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren, Behandlungen auf Basis kleiner interferierender RNA (siRNA) und Lp(a)-senkende Wirkstoffe wie Pelacarsen, stellen vielversprechende Strategien für eine präzisere Lipidmodulation dar.

Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der entsprechenden Forschung wird sich die präzise Behandlung von AS zunehmend auf tiefere mechanistische Erkenntnisse und individualisierte therapeutische Strategien stützen. Aktuelle Strategien zur Prävention und Behandlung von AS konzentrieren sich auf das Verständnis wichtiger Signalwege, einschließlich Fettstoffwechsel, Entzündungen und vaskulärer Dysfunktion, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Die Integration der chinesischen Richtlinien für Lipidmanagement, Bildgebung und KI-gestützte Entscheidungsfindung aus dem Jahr 2023 wird die datengesteuerte Präzisionsmedizin fördern. Die personalisierte Arzneimittelauswahl, die Wirksamkeitsüberwachung und die langfristige Nachbeobachtung werden die klinischen Ergebnisse optimieren und die Präventionsstrategien für Hochrisikopatienten verbessern.

Einleitung

Atherosklerose (AS) ist die primäre pathologische Grundlage von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wird grundsätzlich als chronische Entzündungserkrankung anerkannt1. Sie führt zu einer arteriellen Verengung oder sogar zu einem Verschluss, was schließlich zu atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) wie der koronaren Herzkrankheit (KHK) und dem Schlaganfallführt 2,3. Weltweiten Schätzungen zufolge sind jährlich etwa 17,6 Millionen Todesfälle auf ASCVDzurückzuführen 4. Allein in China hat die Gesamtzahl der ASCVD-Patienten 330 Millionen erreicht, darunter 11,39 Millionen Personen, bei denen CAD diagnostiziert wurde, wobei die Prävalenz mit einer durchschnittlichen jährlichen Rate von 20 % zunimmt5. AS-bedingte Krankheiten stellen nicht nur eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, sondern stellen auch eine erhebliche medizinische und sozioökonomische Belastung dar. Daher ist die Etablierung eines wirksameren Systems zur Prävention und Behandlung von AS zu einer entscheidenden Herausforderung im Bereich der globalen öffentlichen Gesundheitgeworden 6.

Unter den vielen Risikofaktoren für AS gilt die Dyslipidämie als die kritischste und veränderbarste Determinante. Obwohl konventionelle lipidsenkende Therapien - wie Statine - Wirksamkeit bei der Senkung des Lipidspiegels gezeigt haben, sind in der Praxis nach wie vor erhebliche interindividuelle Unterschiede beim Ansprechen auf die Behandlung und inkonsistente klinische Ergebnisse vorherrschend. Diese Einschränkungen behindern die umfassende Hemmung der AS-Progression. In der Folge hat sich das Konzept des Präzisionsmanagements herausgebildet, das auf mechanistischem Verständnis beruht und auf individuelle Unterschiede zugeschnitten ist, und wird zunehmend als Zukunftsrichtung in der Prävention und Behandlung chronischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen 7,8. Das Präzisionsmanagement konzentriert sich auf die Identifizierung wichtiger krankheitstreibender Faktoren auf mechanistischer Ebene und die Umsetzung gezielter, personalisierter Interventionen, um sowohl die therapeutische Wirksamkeit als auch die Sicherheit zu verbessern9.

Auf pathologischer Ebene bildet der dysregulierte Fettstoffwechsel die Grundlage für die Entstehung und das Fortschreiten der AS. Die durch Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) vermittelte Lipidakkumulation stellt zusammen mit Endothelschäden und chronischen Entzündungsreaktionen, die durch Metaboliten wie Trimethylamin-N-oxid (TMAO) induziert werden, Schlüsselmechanismen dar, die die AS-Bildung, die weitere Entwicklung und die Plaque-Instabilität vorantreiben10. Diese pathologischen Prozesse sind eng mit verschiedenen klinischen Risikophänotypen verbunden, einschließlich des Restcholesterinrisikos, des Entzündungsrisikos und des metabolischen Risikos. Die Identifizierung der Korrelation zwischen zugrundeliegenden Mechanismen und Risikoprofilen ermöglicht krankheitsorientierte Präzisionstherapien und überwindet damit die Grenzen traditioneller Behandlungsparadigmen, die sich auf einzelne Biomarker konzentrieren. Dieser Ansatz ermöglicht die Entwicklung gezielterer und nachhaltigerer Interventionsstrategien, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind11.

Insgesamt verändert das Präzisionsmanagement das traditionelle Präventions- und Behandlungsparadigma von AS, indem es molekulare Mechanismen tief in die Identifizierung von Restrisiken integriert. Dieser Ansatz verbessert nicht nur die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit, sondern treibt auch den Wandel von einer "One-size-fits-all"-Strategie hin zu einer individualisierten Versorgung voran und bietet sowohl eine theoretische Grundlage als auch eine praktische Anleitung für das wissenschaftliche Management von AS12,13.

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Überprüfung und Perspektive

Zentrale pathologische Mechanismen von AS:

Wichtige Transkriptionsfaktoren im Fettstoffwechsel
Ein Kennzeichen von AS ist eine abnormale Lipidakkumulation in der Arterienwand, die eng mit einer dysregulierten transkriptionellen Kontrolle des Fettstoffwechsels, einschließlich des Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsels, verbunden ist. Wichtige Regulatoren wie Leber-X-Rezeptoren (LXRs), Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) und SREBPs steuern die Lipidhomöostase. Eine Dysfunktion dieser Transkriptionsfaktoren kann direkt zu Störungen des Fettstoffwechsels beitragen und die AS-Progression fördern.

Leber-X-Rezeptoren (LXRs)
LXRs, Mitglieder der nukleären Rezeptorfamilie, befinden sich im Zellkern und wirken als ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren. Ihre endogenen Liganden, wie z. B. 22-Hydroxycholesterin, ermöglichen es LXRs, den intrazellulären Cholesterinspiegel zu erfassen. Bei der Aktivierung bilden LXRs Heterodimere mit Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs)14, die an LXR-Response-Elemente (LXREs) in Zielgen-Promotoren binden und so doppelte regulatorische Effekte ausüben15.

LXRs aktivieren die ATP-bindenden Kassettentransporter A1 (ABCA1) und G1 (ABCG1), fördern den Cholesterinausfluss von Makrophagen zu HDL, reduzieren die vaskuläre Lipidakkumulation und hemmen die Plaquebildung16. LXRs regulieren auch SREBP-1c und Fettsäuresynthase (FASN) hoch, wodurch die Leberfettsäuresynthese verbessertwird 17.

Eine übermäßige LXR-Aktivierung kann die Lipidakkumulation in der Leber verschlimmern, aber seine Rolle bei der Cholesterinabscheidung in der Gefäßwand bleibt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Prävention und Behandlung von AS16 (Abbildung 1).

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Abbildung 1: Schematische Darstellung der zentralen pathologischen Mechanismen und des präzisen Managements der arteriellen Stenose. Dieses Diagramm skizziert die zentralen pathologischen Mechanismen, die der Atherosklerose zugrunde liegen, wobei die Lipidakkumulation, die Endothelschädigung und die chronische Entzündung als Schlüsselfaktoren für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit hervorgehoben werden. Es verknüpft diese mechanistischen Erkenntnisse auch mit klinischen Risikophänotypen - wie Restcholesterin, Entzündungs- und Stoffwechselrisiken - und veranschaulicht so, wie präzise Managementstrategien gezielte Interventionen an individuellen Patientenprofilen ausrichten können. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs)
PPARs sind ligandenaktivierte nukleäre Transkriptionsfaktoren der Steroidhormonrezeptor-Superfamilie, die hauptsächlich in der Leber exprimiertwerden 18. Die PPAR-Familie umfasst drei Isoformen - PPARα, PPARβ/δ und PPARγ -, die die Fettsäureoxidation, die Glukoseverwertung und den Lipoproteinstoffwechsel regulieren, um die Energiehomöostase aufrechtzuerhalten.

PPARα, das hauptsächlich in der Leber und der Skelettmuskulatur exprimiert wird, fördert die β-Oxidation von Fettsäuren, senkt den Triglyceridspiegel (TG) und verbessert die Lipidverteilung. PPARβ/δ reguliert die Fettsäuresynthese, wobei seine aberrante Aktivierung mit der Lipidakkumulation in der Arterienwand verbunden ist19. PPARγ, angereichert mit Adipozyten, verbessert die Insulinsensitivität und die Glukoseaufnahme und hemmt indirekt die abnormale Lipidakkumulation20. Klinisch modulieren Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazon) die Glukose- und Lipidspiegel durch PPARγ-Aktivierung21,22.

Die PPAR-Dysfunktion ist eng mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz und AS-Pathogenese verbunden. Daher bietet die Ausrichtung von PPARα und PPARγ für die Wirkstoffentwicklung einen vielversprechenden Ansatz für ein präzises Lipidmanagement.

Sterol-regulatorische Elementbindungsproteine (SREBPs)
Die SREBP-Familie umfasst wichtige Transkriptionsfaktoren, die an der Synthese von Cholesterin und LDL-Rezeptoren (LDL-R) beteiligt sind23. Es enthält SREBP1 (Isoformen 1a und 1c) und SREBP2, die die Lipidbiosynthese und den Lipidexport regulieren. SREBP-1a und SREBP-1c steuern in erster Linie den Fettsäurestoffwechsel24, und ihre Überaktivierung kann zu einer Akkumulation von hepatischen Lipiden und erhöhten zirkulierenden Triglyceriden führen.

SREBP2 reguliert die Cholesterinbiosynthese, indem es Enzyme wie die HMG-CoA-Reduktase aktiviert, die LDL-R-Expression erhöht und die LDL-Aufnahme in die Zellen fördert. Dies erhöht die intrazelluläre TC in Hepatozyten, während es das LDL im Plasma senkt und die zelluläre Cholesterinhomöostase aufrechterhält25. Eine Dysregulation dieses Signalwegs erhöht LDL-C und beschleunigt AS ( Abbildung 2).

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Abbildung 2: Molekulare Mechanismen der Regulation des Fettstoffwechsels durch die SREBP-Familie. Das Schema zeigt, wie SREBP-Isoformen den Fettstoffwechsel regulieren. SREBP-1a und SREBP-1c steuern die Fettsäuresynthese, während SREBP2 die Cholesterinbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase-Aktivierung und Hochregulierung der LDL-Rezeptorexpression fördert. Diese koordinierten Maßnahmen halten das intrazelluläre Cholesteringleichgewicht aufrecht, tragen aber, wenn sie dysreguliert sind, zu Hyperlipidämie und Arteriosklerose bei. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Studien haben gezeigt, dass SNPs in SREBP1 mit dem koronaren AS-Risiko verbunden sind. Fall-Kontroll-Studien deuten darauf hin, dass Personen mit spezifischen SREBP1-Varianten ein verringertes Risiko für linkskoronare AS26 haben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SREBP1-Polymorphismen die Pathogenese des koronaren AS durch die Cholesterinsynthese oder Lipidtransportwege beeinflussen können. Träger des schützenden Allels haben ein um 30 bis 35 % geringeres Risiko für Lipidablagerung und Plaquebildung, was ein potenzielles Ziel für eine genetisch basierte kardiovaskuläre Risikostratifizierung und personalisierte Interventionen darstellt.

Synergie und Dysregulation in Transkriptionsfaktor-Netzwerken
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Transkriptionsfaktoren, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind, nicht unabhängig voneinander wirken, sondern sich über komplexe Interaktionsnetzwerke koordinieren. LXR-α, ein wichtiger Regulator der Cholesterinhomöostase und der Fettsäuresynthese, reguliert die SREBP-1c-Expression hoch und fördert so die Fettsäuresynthese27. Die SREBP-1c-Aktivierung kann auch durch eine erhöhte PPARγ-Aktivität vermittelt werden28. Dieser regulatorische Effekt resultiert aus ihren komplexen Wechselwirkungen, nicht aus einfachen additiven Veränderungen in einzelnen Transkriptionsfaktoren29.

Mechanismen, durch die die Dysbiose der Darmmikrobiota zu AS beiträgt
Die Darmmikrobiota, eine symbiotische mikrobielle Gemeinschaft, ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Wirts unerlässlich. Seine Häufigkeit und Zusammensetzung werden dynamisch reguliert, um sich sowohl an innere als auch an äußere Veränderungen anzupassen, das physiologische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten oder pathologische Störungen auszulösen30. Die Darmmikrobiota beeinflusst direkt die AS-Pathologie und fördert indirekt das Fortschreiten der Krankheit, indem sie atherosklerotische Risikofaktoren moduliert31. Wichtige mikrobielle Metaboliten, einschließlich TMAO, kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), sekundäre BAs und LPS, sind eng mit der AS-Entwicklung und -Progression verbunden 32,33,34,35.

TMAO-Signalweg bei AS
TMAO, ein ernährungsinduzierter Metabolit, der von der Darmmikrobiota produziert wird, ist mit einem erhöhten AS-Risiko verbunden36. Es reguliert die Expression von Scavenger-Rezeptoren auf Makrophagen hoch, wodurch die Ox-LDL-Aufnahme und die Bildung von Schaumzellen verbessertwerden 37. TMAO beeinflusst auch die hepatische Gallensäuresekretion und kehrt den Cholesterintransport um. In Endothelzellen fördert es Entzündungen, Apoptose, erhöhte Permeabilität und oxidativen Stress und trägt zur endothelialen Dysfunktion bei38. Darüber hinaus verbessert TMAO die Thrombozytenreaktivität, reguliert die Expression von Gewebefaktoren hoch und fördert die Adhäsion von Gefäßzellen, wodurch die Thrombose erleichtertwird 39. Diese Auswirkungen auf Makrophagen, Leber, Endothelzellen und Blutplättchen beschleunigen gemeinsam das Fortschreiten des AS. TMAO erhöht auch die Plaqueinstabilität und fördert die Ruptur, was zu Myokardinfarkt, Schlaganfall und anderen kardiovaskulären Ereignissen führt, was seine facettenreiche Rolle in der AS-Pathogenese unterstreicht40. Die wichtigsten pathophysiologischen Mechanismen, die an der Bildung atherosklerotischer Plaques beteiligt sind, sind in Abbildung 3 dargestellt.

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Abbildung 3: Mechanistische Darstellung, wie TMAO die Entwicklung von AS und Thrombose fördert. Das Schema fasst die vielfältigen Wirkungen von TMAO bei Atherosklerose zusammen. TMAO fördert die Expression von Makrophagen-Scavenger-Rezeptoren und die Bildung von Schaumzellen, verändert den hepatischen Gallensäurestoffwechsel und kehrt den Cholesterintransport um und induziert endotheliale Entzündungen, Apoptose und oxidativen Stress, was zu vaskulärer Dysfunktion führt. Es verbessert auch die Thrombozytenreaktivität, die Expression von Gewebefaktoren und die Gefäßadhäsion, wodurch das Fortschreiten von Plaque, Instabilität und Thrombose beschleunigt wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Dysregulation von SCFAs und AS
SCFAs, einschließlich Acetat, Propionat und Butyrat, sind Carbonsäuren, die von Darmbakterien durch Fermentation von Ballaststoffen im Blinddarm und Dickdarm produziertwerden 41. Als Signalmoleküle beeinflussen SCFAs Stoffwechsel-, Immun- und Entzündungsprozesse. Ihre Hauptrezeptoren, GPR43 und Olfr, aktivieren Phospholipase C (PLC)-abhängige Mechanismen, stimulieren die Insulinsekretion und verbessern den Glukose- und Lipidstoffwechsel 42,43,44. Eine verminderte Produktion von SCFAs kann zu Dyslipidämie führen, da SCFAs die Leberlipogenese hemmen45. SCFAs regulieren auch Gene hoch, die am Cholesterinstoffwechsel beteiligt sind, wie SREBP-2, LDL-R und CYP7A1, wodurch die Cholesterinaufnahme und die Gallensäureausscheidung verbessert werden, wodurch das Serumcholesterin gesenktwird 46.

Darüber hinaus reduzieren SCFAs die Aktivität der hepatischen lipidmetabolisierenden Enzyme und regulieren die Cholesterinverteilung zwischen Leber und Blutkreislauf, wodurch der Triglycerid- und Cholesterinspiegel im Serum gesenkt wird. Sie verbessern auch die Darmbarrierefunktion, modulieren die epitheliale Permeabilität, erhöhen das Sättigungsgefühl und beeinflussen die mikrobielle Mikroumgebung des Darms47. Die Dysbiose der Darmmikrobiota reduziert den Stuhl-SCFA-Spiegel (z. B. Butyrat, Acetat, Propionat) und beeinträchtigt die Regulierung des Fettstoffwechsels.

Gallensäurestoffwechsel (BA)
BAs sind amphipathische Steroidmoleküle, die gemischte Mizellen mit Lipiden bilden und die Solubilisierung und Absorption von Nahrungslipiden unterstützen. Klinische Studien haben eine signifikante Korrelation zwischen dem Gallensäurespiegel im Serum und AS gezeigt. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sind die Gesamtgallensäurespiegel im Nüchternserum erhöht und positiv mit der Schwere der Erkrankung korreliert, was auch unabhängig voneinander das Risiko für den Ausbruch der Erkrankung vorhersagt48.

BAs unterstützen nicht nur die Lipidverdauung, sondern sind auch wichtige Signalmoleküle. Sie binden an Rezeptoren wie FXR, TGR5 und S1PR249 und sind an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligt. Die BA-Synthese ist der primäre katabole Weg für Cholesterin, mit zwei Hauptbiosynthesewegen: dem klassischen (neutralen) Weg und dem alternativen (sauren) Weg. Der klassische Signalweg, der durch CYP7A1 katalysiert wird, ist geschwindigkeitsbegrenzend und unter physiologischen Bedingungen für über 75 % der gesamten Gallensäuresynthese verantwortlich50.

Im Darm helfen BAs bei der Solubilisierung und Aufnahme von Nahrungsfetten und fettlöslichen Vitaminen51. Studien deuten darauf hin, dass die Darmmikrobiota den Fettstoffwechsel im Blut und im Gewebe beeinflusst, indem sie die sekundäre Gallensäureproduktion moduliert52. Somit sind BAs potentielle Modulatoren von AS53 (Abbildung 4).

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Abbildung 4: Schematische Darstellung der Darmmikrobiota, die als endokrines Organ über die Produktion von bioaktiven Metaboliten fungiert, die zu AS beitragen. Das Diagramm verdeutlicht die Rolle von Gallensäuren (BAs) sowohl als Verdauungsmittel als auch als Signalmoleküle. BAs, die über klassische und alternative Wege synthetisiert werden, erleichtern die Lipidabsorption und wirken auf Rezeptoren wie FXR, TGR5 und S1PR2, um den Cholesterinstoffwechsel und die Gefäßfunktion zu regulieren. Die Darmmikrobiota moduliert die BA-Zusammensetzung weiter, indem sie sekundäre Gallensäuren erzeugt, die den BA-Stoffwechsel mit dem Fortschreiten der Atherosklerose verbinden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Die Rolle von FXR in AS
FXR, ein Mitglied der nukleären Rezeptor-Superfamilie, wird hauptsächlich in der Leber und im Dünndarm exprimiert, wo es den Gallensäure-, Lipid- und Glukosestoffwechsel reguliert54. FXR ist der Schlüssel zur Aufrechterhaltung der Gallensäure-, Cholesterin- und Lipidhomöostase, wobei seine Funktionsstörung mit Krankheiten wie Lebersteatose55, Cholesterin-Gallensteinen56 und AS57 in Verbindung gebracht wird.

Neuere Studien zeigen, dass FXR durch Gallensäuren aktiviert wird. Nach der Aktivierung reduziert FXR die Lipidperoxidation, indem es Gene hochreguliert, die an der Ferroptose beteiligt sind58. Wu et al.59 fanden heraus, dass die intestinale FXR-Expression mit der AS-Progression korreliert. Die FXR-Hemmung kann die Atherosklerose durch Modulation von SMPD360 reduzieren. Darüber hinaus fördert FXR den Phospholipidtransfer zwischen Lipoproteinen und reguliert den HDL-Stoffwechsel, indem es die PLTP-Gentranskription kontrolliert61.

Mechanismen von TGR5 in AS
TGR5, ein wichtiger Mediator der Gallensäure-Signalübertragung, wird in verschiedenen Geweben exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der metabolischen Homöostase, was es zu einem potenziellen Ziel für AS und die Entzündungsprävention macht62. Seine schützende Wirkung wird hauptsächlich durch die Regulation von Immunzellen, Stoffwechselorganen und Gefäßwandzellen vermittelt63.

Die Entzündungsaktivität von Makrophagen wird in zwei Polarisationsphänotypen eingeteilt: M1, der proinflammatorisch ist, und M2, der entzündungshemmend ist64. TGR5 unterdrückt Entzündungen, indem es die M2-Polarisation fördert65. Es reduziert auch die Chemokinexpression in Makrophagen und hemmt deren Migration und Infiltration66.

TGR5 reduziert die proinflammatorische Aktivität von Makrophagen in AS über den cAMP-NF-κB-Signalweg67,68. Die Aktivierung von TGR5 senkt die CD36- und SR-A-Expression in Makrophagen, was darauf hindeutet, dass es die Lipidaufnahme hemmen kann.

Eine Beeinträchtigung der TGR5-Signalgebung - aufgrund einer veränderten Gallensäurezusammensetzung, einer verminderten Rezeptorexpression oder Desensibilisierung - schwächt seine entzündungshemmende Wirkung, den Cholesterinausfluss und die Stoffwechselregulation. Diese Defizite, kombiniert mit Hypercholesterinämie und chronischen Entzündungen, beschleunigen die Bildung und Destabilisierung von atherosklerotischen Plaques69. Daher ist die gezielte TGR5-Aktivierung eine vielversprechende therapeutische Strategie, die eine Multi-Target-Intervention bei atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen bietet70. Neben den Gallensäure-bezogenen Signalwegen tragen auch andere Stoffwechselsensoren zum Gefäßschutz bei. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Aktivierung der AMPK/Sirt1/HIF-1α-Signalachse die mitochondriale Dysfunktion unter hypoxischen Bedingungen lindert, was zusätzliche mechanistische Einblicke in die Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase bietet71. Tabelle 1 listet die wichtigsten molekularen Mechanismen und Ziele im Fettstoffwechsel und bei Atherosklerose auf.

Weg/ZielRolle im Fettstoffwechsel / AtheroskleroseRepräsentative Nachweise
SREBP1/SREBP2Regulieren Sie die Fettsäure- und Cholesterinsynthese; SREBP2 erhöht die LDL-R-Expression und beeinflusst die CholesterinaufnahmeSNPs in SREBP1 sind mit dem koronaren AS-Risiko verbunden;
SREBP2-Dysregulation beschleunigt LDL-C-Erhöhung
LXRsAktivieren Sie ABCA1/G1, um den Cholesterinausfluss zu fördern; Eine übermäßige Aktivierung kann die Ansammlung von Lipiden in der Leber verschlimmernReduzieren Sie die Ablagerung von vaskulären Lipiden und die Bildung von Plaque
PPARα/γPPARα fördert die Oxidation von Fettsäuren; PPARγ verbessert die Insulinsensitivität; Funktionsstörungen führen zu Fettleibigkeit und ASThiazolidindione wirken über PPARγ, um den Glukose- und Fettstoffwechsel zu modulieren
Mikrobiota des Darms
(TMAO, SCFAs, BAs)		TMAO fördert die Bildung von Schaumzellen und endotheliale Dysfunktion; SCFAs verbessern die Aufnahme/Ausscheidung von Cholesterin; BAs regulieren die Lipidabsorption und die vaskuläre SignalübertragungErhöhte TMAO im Zusammenhang mit Plaque-Instabilität; SCFAs verbessern den Cholesterinstoffwechsel
Epigenetische/inflammatorische SignalwegeABCA1-seRNA, mTORC1 regulieren den Lipidausfluss; Die NF-κB-Aktivierung beschleunigt das Fortschreiten der EntzündungGenetische Polymorphismen und Entzündungen modulieren die AS-Anfälligkeit

Tabelle 1: Wichtige molekulare Mechanismen und Ziele im Fettstoffwechsel und bei Atherosklerose. Diese Tabelle fasst die wichtigsten molekularen Mechanismen und Ziele zusammen, die an der Dysregulation des Fettstoffwechsels und dem Fortschreiten der Atherosklerose beteiligt sind. Es hebt wichtige Signalwege wie SREBPs, LXRs, PPARs und Metaboliten der Darmmikrobiota hervor, die eine entscheidende Rolle bei der Lipidakkumulation, der Cholesterinhomöostase und Entzündungsreaktionen spielen. Die Tabelle enthält auch repräsentative Evidenz aus neueren Studien, die diese molekularen Mechanismen mit der Entwicklung von Atherosklerose in Verbindung bringen, sowie potenzielle therapeutische Ziele für ein präzises Management.

Klinische Herausforderungen und Kombinationstherapie:

Monotherapie-Strategien

Lipidsenker
Die pathologische Grundlage der AS ist die krankhafte Lipidablagerung in der Gefäßwand, die eine lipidsenkende Therapie unumgänglich macht72. Statine, die Erstlinienbehandlung, hemmen die HMG-CoA-Reduktase, reduzieren LDL-C um bis zu 60 % und erhöhen HDL-C moderat. Statine stabilisieren auch Plaques und reduzieren Gefäßentzündungen73. Zu den gängigen Statinen gehören Atorvastatin, Rosuvastatin und Simvastatin, wobei die hochintensive Therapie das Plaquevolumen weiter reduziert74. Während eine intensivierte Statintherapie zusätzliche Vorteile bietet, können hochdosierte Statine Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität und Myopathie verursachen75.

Für Patienten mit Statin-Intoleranz oder Patienten, die den LDL-C-Zielspiegel nicht erreichen, sind Nicht-Statine wichtige Alternativen76. PCSK9-Inhibitoren reduzieren LDL-C um über 50%, indem sie den LDL-R-Abbau verhindern und so das kardiovaskuläre Risiko senken. Ezetimib reduziert LDL-C als Monotherapie um 18%, mit verstärkter Wirkung in Kombination mit Statinen. Fibrate wie Fenofibrat aktivieren PPARα, senken die Triglyceride um 30-50% und erhöhen leicht den HDL-C-Wert, der für gemischte Hyperlipidämie geeignet ist77. Niacin kann den Lipidspiegel regulieren, ist aber durch Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und erhöhten Blutzuckerspiegel eingeschränkt. Die langfristige Einnahme von Niacin erfordert die Überwachung von Leberenzymen und Kreatinkinase, um statinbedingte Nebenwirkungen zu erkennen78.

Thrombozytenaggregationshemmer
Bei der AS-Progression löst die Plaqueruptur eine Thrombozytenaktivierung und Thrombose aus, was das Risiko für akute kardiovaskuläre Ereignisse erhöht79. Thrombozytenaggregationshemmer reduzieren die Thrombozytenaktivität und beugen Thrombosen vor, indem sie die Aktivierung hemmen80. Diese Wirkstoffe sind sowohl für die Primär- als auch für die Sekundärprävention von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen von zentraler Bedeutung und verbessern die Prognose. Sie hemmen die Aktivierung, Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen, aber es muss ein Gleichgewicht zwischen der Vorbeugung von Thrombosen und der Kontrolle des Blutungsrisikos gefunden werden. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten oder Patienten mit Magengeschwüren oder Gerinnungsstörungen81.

Grenzen der traditionellen Monotherapie
Obwohl Statine schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) reduzieren82, hat die Monotherapie Einschränkungen. Durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase erhöhen sie die LDL-R-Aktivität und senken LDL-C83,84, aber die Wirksamkeit ist auf ~60-70% Reduktion begrenzt85. Höhere Dosen erhöhen das Risiko von Muskelerkrankungen und Diabetes86. Etwa 10-15% der Patienten zeigen eine Statin-Intoleranz87, und eine langfristige Einnahme ist mit Leberfunktionsstörungen, Rhabdomyolyse, kognitiven Beeinträchtigungen und einem erhöhten Diabetesrisiko (RR 1,25) verbunden, möglicherweise über eine verminderte Insulinsensitivität oder eine β-Zell-Dysfunktion88.

Klinische Studien zeigen, dass die chinesische Bevölkerung im Vergleich zu westlichen Populationen eine signifikant geringere Toleranz gegenüber hochdosierten Statinen aufweist89. Jede Verdoppelung der Statindosis reduziert LDL-C nur um etwa 6%77. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, bei der Entwicklung individualisierter lipidsenkender Behandlungsstrategien sowohl langfristige metabolische Risiken als auch populationsspezifische Arzneimitteltoleranz zu berücksichtigen90.

Thrombozytenaggregationshemmer wie die Aspirin-Monotherapie haben deutliche Einschränkungen bei der Behandlung von AS91. Sie verringern zwar das thrombotische Risiko, greifen aber nicht in das Fortschreiten der Plaque ein, hemmen die Plaqueentzündung, verbessern die Endothelfunktion oder erhöhen die Plaquestabilität, was ihren klinischen Nutzen einschränkt92. Um diesem Problem entgegenzuwirken, hat sich gezeigt, dass die Kombination von Statinen mit anderen Medikamenten das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) signifikant reduziert93.

Lipidsenkende Wirksamkeit der Kombinationstherapie

Lipidsenkende Wirksamkeit von Fenofibrat in Kombination mit Statinen
Simvastatin, ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, wird häufig verwendet, um den Cholesterinspiegel zu senken, indem er seine Synthese hemmt94. Seine Wirksamkeit ist jedoch begrenzt, wenn es allein verwendet wird95. Fenofibrat, ein Medikament der Fibratklasse, wird häufig zur Lipidsenkung bei ASCVD-Patienten eingesetzt96. Die Kombination von Fenofibrat mit Simvastatin verbessert die Lipidparameter und die Endothelfunktion und bietet bessere Ergebnisse als die Simvastatin-Monotherapie.

Lipidsenkende Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Statinen
Ezetimib hemmt die Cholesterinabsorption, indem es die Interaktion zwischen dem Steroltransporter NPC1L1 auf Enterozyten und dem cholesterinaktivierten Adapterproteinkomplex AP-297 blockiert. Dadurch wird die Cholesterinaufnahme im Darm gezielt reduziert, ohne fettlösliche Nährstoffe zu beeinträchtigen. Der verminderte Cholesterintransfer in die Leber löst eine erhöhte LDL-R-Expression aus und verbessert die LDL-Clearance aus dem Blutkreislauf98 (Abbildung 5).

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Abbildung 5: Mechanismusdiagramm der lipidsenkenden Wirkung von Kombinationstherapien. Das Schema vergleicht zwei Kombinationsstrategien zur Lipidsenkung. Fenofibrat in Kombination mit Simvastatin verbessert die Lipidkontrolle und die Endothelfunktion über die Statin-Monotherapie hinaus. Ezetimib in Kombination mit Statinen reduziert die intestinale Cholesterinabsorption über die NPC1L1-Hemmung, was zu einer Hochregulierung der hepatischen LDL-Rezeptoren und einer verbesserten LDL-Clearance führt. Diese Mechanismen verdeutlichen komplementäre Ansätze zur Optimierung des Lipidmanagements bei ASCVD-Patienten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Eine Studie mit 4.252 Patienten zeigte, dass der Wechsel von einer Statin-Monotherapie zu einer Kombinationstherapie mit Ezetimib zu einer weiteren Senkung des LDL-C-Spiegels um 31,0 % bis 41,0 % führte99. Eine 6-jährige Kohortenstudie ergab, dass bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und multiplen Komorbiditäten die Kombinationstherapie das Risiko einer erneuten Krankenhauseinweisung und Revaskularisation im Vergleich zur Statin-Monotherapie100 verringerte.

Lipidsenkende Wirksamkeit von PCSK9-Inhibitoren in Kombination mit Statinen

PCSK9, das hauptsächlich in der Leber synthetisiert wird, wird auch von den Nieren, dem Darm, den VSMCs, ECs und Makrophagen produziert101. Es induziert LOX-1 in VSMCs und bildet eine "PCSK9-LOX-1"-Schleife, die die Aktivierung von Makrophagen, die Bildung von Schaumzellen und die Cholesterinablagerungvon 102 steuert. Durch die Bindung von LDL-R an Hepatozyten fördert PCSK9 den Rezeptorabbau und erhöht den Plasma-LDL-C103,104. Die Hemmung dieser Wechselwirkung bewahrt LDL-R, senkt LDL-C und verhindert ASCVD105.

PCSK9-Inhibitoren blockieren als neuartige lipidsenkende Wirkstoffe spezifisch die Bindung von PCSK9 an LDL-R und hemmen den Abbau von LDL-R, was zu einer Hochregulierung der LDL-R-Expression auf Hepatozytenmembranen führt und seine funktionelle Aktivität erhöht98. Dieser Mechanismus verbessert die Fähigkeit der Leber, LDL-C im Plasma zu beseitigen, erheblich, wodurch das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse verringert wird 106,107,108,109. Eine 6-monatige klinische Studie zeigte, dass PCSK9-Hemmer das Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-C, LDL-C, Triglyceride, ApoB und Lp(a) signifikant senkten, wobei alle Veränderungen eine statistische Signifikanz erreichten (p < 0,001). Bemerkenswert ist, dass der LDL-C-Spiegel um 69,7 % (59,1-78,3 %) gesenkt wurde110. In Kombination mit einer Statintherapie bieten PCSK9-Inhibitoren eine weitere lipidsenkende Wirksamkeit, die über die Statine allein hinausgeht, was ihren Wert als intensive Strategie zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos unterstreicht.

Innovative Therapiestrategien und präzises Management:

Neuartige zielgerichtete Medikamente

Hemmung von PCSK9 durch RNA-Silencing
Inclisiran ist eine neuartige small interfering RNA (siRNA), die auf PCSK9103 abzielt und dessen Synthese von mRNA zu Protein in den Hepatozyten111, 112 hemmt. PCSK9 ist ein wichtiges regulatorisches Protein, das den Abbau von LDL-Rezeptoren auf der Hepatozytenoberfläche vermittelt. Die Hemmung dieses Prozesses führt dazu, dass LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche verbleiben, was die LDL-C-Aufnahme signifikant erhöht und dadurch die LDL-C-Spiegel im Serum senkt113,114. Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in mehreren klinischen Studien validiert, insbesondere in der ORION-Studienreihe. In der Phase-II-Studie ORION-1 zeigten Patienten, die zwei 300-mg-Dosen (an Tag 1 und Tag 90) erhielten, an Tag 180 eine durchschnittliche LDL-C-Reduktion von 52,6 % (Konfidenzintervall: 48,1-57,1 %)115.

Daher ist Inclisiran, eine siRNA-Therapie, die die PCSK9-Produktion hemmt, für Patienten mit ASCVD oder familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) geeignet, die eine weitere LDL-Reduktion benötigen. Es kann zusammen mit Statinen in der maximal verträglichen Dosis oder in Kombination mit Ezetimib angewendet werden. Für Patienten, die Statine nicht vertragen, bietet Inclisiran eine wirksame Alternative, indem es seinen einzigartigen Mechanismus der gezielten Hepatozytenaufnahme nutzt116.

Lp(a)-Hemmer
Lp(a) ist ein wichtiger Restrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Mendelsche Randomisierung und genetische Studien bestätigen die starke Assoziation mit ASCVD und Kalkklappenstenose117,118. Lp(a) fördert die Atherothrombose durch seine LDL-ähnlichen Partikel, oxidierte Phospholipide (OxPLs) und antifibrinolytische Wirkungen105. Erhöhte Werte, wie LDL-C, erhöhen das ASCVD-Risiko119. Internationale Leitlinien erkennen nun einen hohen Lp(a)-Spiegel als Hauptrisikofaktor an und empfehlen seine Messung für eine bessere Risikostratifizierung120. Statine senken LDL-C, haben aber nur geringe Auswirkungen auf Lp(a)121, was zu einem wachsenden Interesse an Therapien führt, die speziell auf Lp(a) abzielen.

Nicholls et al.122 berichteten über Phase-I-Ergebnisse von Murapavaparin, dem ersten oralen Lp(a)-Hemmer. Es zeigte eine dosisabhängige Pharmakokinetik mit Plasmapeaks bei 2-5 h, Halbwertszeiten von 12-67 h und keiner Akkumulation nach wiederholter Dosierung. Eine Dosis von 100 mg oder höher für 14 Tage reduzierte Lp(a) um 63-65%, wobei die Wirkung fast 2 Monate anhielt, ohne signifikante Veränderungen des Gesamtcholesterins, LDL-C oder ApoB. Lp(a)- und apoB-Veränderungen korrelierten moderat mit LDL-C, was die Sicherheit und Wirksamkeit der Lp(a)-Reduktion unterstützt123. Als erstes orales Mittel, das auf die hepatische Lp(a)-Biosynthese abzielt, zeigte es eine gute Verträglichkeit ohne größere Nebenwirkungen.

Fibrate zur Absenkung von TG
Epidemiologische, genetische und klinische Studien liefern starke Beweise für einen Zusammenhang zwischen erhöhten Plasma-Triglyceridspiegeln (TG) und einem erhöhten Risiko für ASCVD105. Erhöhte TG-Spiegel sind ein wichtiger biologischer Marker für dieses Risiko, insbesondere da sie sich auf atherogene Restpartikel beziehen.

Fibrate sind wirksam bei der Senkung des TG-Spiegels und bei moderater Erhöhung des HDL-C-Spiegels. Sie aktivieren PPARα und Lipoproteinlipase (LPL), die beide zur Senkung der Serum-TG und zur Erhöhung des HDL-C-Spiegels beitragen. Zu den häufig verwendeten Fibraten gehören Fenofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil. Gemfibrozil sollte jedoch in Kombination mit Statinen wegen möglicher Nebenwirkungen vermieden werden124.

Klinische Studien mit Fibraten haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt, aber die meisten deuten auf eine Verringerung kardiovaskulärer (CV) Ereignisse hin. Eine Metaanalyse von 18 Studien mit 45.058 Teilnehmern ergab, dass Fibrate das relative Risiko (RR) für koronare Ereignisse um 13 % reduzierten (p<0,0001)125. Tabelle 2 zeigt die klinischen Therapien für Dyslipidämie bei Atherosklerose.

TherapieWirkmechanismusKlinischer NutzenBegrenzungen
StatineHemmung der HMG-CoA-Reduktase → ↓ Cholesterinsynthese, ↑ LDL-R↓ LDL-C bis zu 60%, Plaque-StabilisierungStatin-Intoleranz, Restrisiko, Diabetes-Risiko
EzetimibBlockiert NPC1L1, ↓ Aufnahme von Cholesterin im DarmWeiter ↓ LDL-C um 18% (Monotherapie) oder ~31% in Kombination mit StatinenBegrenzt als Monotherapie
PCSK9-Hemmer
(Evolocumab, Alirocumab)		Verhindern Sie den LDL-R-Abbau, ↑ LDL-Clearance↓ LDL-C 50–70%, reduziert kardiovaskuläre EreignisseHohe Kosten, Einspritzweg
Inclisiran (siRNA)Hemmt die PCSK9-Synthese in HepatozytenLange wirkend, gute ComplianceLangzeitsicherheit wird noch untersucht
FibratePPARα, ↓ TG, ↑ HDL-C aktivierenReduzieren Sie das kardiovaskuläre Risiko bei HypertriglyceridämieVariable Ergebnisse; Gemfibrozil + Statine unsicher
Lp(a)-Hemmer
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Ziel-Lp(a)-Biosynthese↓ Lp(a) um >60%, Reduzierung des RestrisikosNoch in der klinischen Erprobung

Tabelle 2: Klinische Therapien für Dyslipidämie bei Atherosklerose. In dieser Tabelle werden verschiedene lipidsenkende Therapien verglichen, die bei der Behandlung von Dyslipidämie im Zusammenhang mit Atherosklerose eingesetzt werden. Es umfasst sowohl konventionelle Therapien wie Statine und Ezetimib als auch neue Behandlungen wie PCSK9-Inhibitoren und Inclisiran (siRNA). Die Tabelle bietet eine Zusammenfassung ihrer Wirkmechanismen, ihres klinischen Nutzens und ihrer Grenzen und bietet einen umfassenden Überblick über aktuelle und potenzielle zukünftige Behandlungsoptionen für Patienten mit ASCVD.

Klinische Managementstrategien für Blutfette:

Chinas Strategie zum Blutfettmanagement
Die chinesischen Leitlinien zur Prävention und Behandlung von Dyslipidämie bei Erwachsenen (überarbeitete Ausgabe 2016)126 definierten zuvor die folgenden Zielwerte für die Blutfettwerte: TC < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L und LDL-C < 2,6 mmol/L. Mit dem Fortschreiten der groß angelegten klinischen Forschung und der Anhäufung hochwertiger klinischer Evidenz in den letzten Jahren haben sich jedoch die "Chinesischen Richtlinien für das Blutfettmanagement (2023)" weiterentwickelt. Mit den neuen Leitlinien wurden die LDL-C-Zielwerte für Personen mit unterschiedlichen Risikostufen neu definiert, um das Risiko von ASCVD wirksam zu verringern, wodurch die Standards für das Blutfettmanagement aktualisiert und iteriertwurden 127 (Tabelle 3 und Abbildung 6).

RisikokategorieLDL-C-Ziel (mmol/L)Besondere Überlegungen
Geringes Risiko<3.4Änderung des Lebensstils betont
Mitteles/hohes Risiko<2,6Statine als Erstlinientherapie; Kombination in Betracht ziehen, wenn das Ziel nicht erreicht wird
Sehr hohes Risiko<1,8 und Reduktion > 50 % gegenüber dem AusgangswertPCSK9-Hemmer oder Inclisiran; Pharmakokinetik bei chinesischen Patienten wichtig

Tabelle 3: LDL-C-Zielwerte für alle Risikokategorien in den chinesischen Richtlinien zum Blutfettmanagement (2023). Diese Tabelle zeigt die LDL-C-Zielwerte, die in den chinesischen Richtlinien für das Lipidmanagement 2023 empfohlen werden, geschichtet nach kardiovaskulären Risikokategorien. Er beschreibt die spezifischen LDL-C-Ziele für Personen mit niedrigem, mittlerem/hohem und sehr hohem Risiko und betont die Bedeutung individualisierter Behandlungsansätze. Die Tabelle hebt auch besondere Aspekte für die chinesische Bevölkerung hervor, wie z. B. pharmakokinetische Variationen und personalisierte therapeutische Strategien.

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Abbildung 6: Empfohlene LDL-C-Zielwerte für alle Risikokategorien in den chinesischen Richtlinien zum Blutfettmanagement (2023). Diese Heatmap veranschaulicht visuell die schrittweise Reduktion der LDL-C-Ziele mit steigendem kardiovaskulärem Risiko. Personen mit niedrigem Risiko wird empfohlen, LDL-C <3,4 mmol/l, Gruppen mit mittlerem/hohem Risiko <2,6 mmol/l und Patienten mit sehr hohem Risiko <1,8 mmol/l zusammen mit einer Reduktion von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert beizubehalten. Daten aus den Leitlinien der Chinesischen Gesellschaft für Kardiologie (2023)127. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass für jede 1 mmol/l Senkung des LDL-C-Spiegels (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (CV) um etwa 21 % gesenkt wird128.

Internationale Strategien zum Blutfettmanagement
Zahlreiche internationale Studien zeigen, dass eine Senkung von LDL-C auf ein sehr niedriges Niveau ASCVD-Ereignisse ohne Nebenwirkungen deutlich reduziert, was den doppelten Nutzen für Wirksamkeit und Sicherheit unterstreicht. Post-hoc-Analysen der Studien FOURIER und ODYSSEY OUTCOMES bestätigen die Sicherheit der PCSK9-Hemmung bei Hochrisikopatienten, die einen LDL-C-Wert von < 10 mg/dl bei anhaltender Ereignisreduktion erreichen. Nicht alle Patienten mit rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen benötigen jedoch solch extrem niedrige LDL-C-Spiegel129.

Die Lipid Association of India (LAI) empfiehlt LDL-C als primäres Lipidziel, Nicht-HDL-C als co-primäres Ziel und Apo-B als sekundäres Ziel. Nicht-HDL-C, das im nicht-nüchternen Zustand messbar ist, sollte LDL-C in der Behandlung ergänzen. Die Behandlungsziele unterscheiden sich je nach Risiko: bei niedrigem Risiko LDL-C < 100 mg/dl, Nicht-HDL-C < 130 mg/dl, Apo-B < 90 mg/dl; bei moderatem Risiko LDL-C < 100 mg/dl (optional < 70 mg/dl), Nicht-HDL-C-< 130 mg/dl (optional < 100 mg/dl) und Apo-B < 90 mg/dl, mit progressiv niedrigeren Schwellenwerten in Gruppen mit höherem Risiko130.

Zukünftige Herausforderungen und Richtungen:

Residuales kardiovaskuläres (CV) Risiko
Angesichts des starken Zusammenhangs zwischen Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und ASCVD-Inzidenz und -Mortalität betonen aktuelle Leitlinien die LDL-C-Reduktion als zentrale Strategie für das Risikomanagement131,132. Obwohl LDL-C lange Zeit im Vordergrund stand, zeigen viele Studien, dass es bei Patienten selbst innerhalb des Zielbereichs immer noch zu einem Fortschreiten der Atherosklerose und kardiovaskulären Ereignissen kommen kann. Daher ist die LDL-C-Messung allein für die Beurteilung des Restrisikos unzureichend, was das Interesse an alternativen Lipidmarkern weckt133. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass selbst bei den empfohlenen Zielwerten (<1,4 mmol/l) ein erhebliches verbleibendes vaskuläres Risiko bestehenbleibt 134. Neben LDL-C sind das Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C) und das Lipoprotein(a) [Lp(a)] stark mit dem Restrisiko verbunden135,136. Nicht-HDL-C spiegelt alle atherogenen Lipoproteine mit Ausnahme von HDL-C wider, einschließlich Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) und Lipoprotein mittlerer Dichte (IDL)137,138, die eine Schlüsselrolle bei Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit spielen, insbesondere wenn LDL-C gut kontrolliert wird. Erhöhtes Lp(a) ist ein weiterer unzureichend adressierter Faktor, der durch seine LDL-ähnlichen Partikel, oxidierten Phospholipide und antifibrinolytische Aktivität zum Fortschreiten der Krankheit, zur Plaqueinstabilität und zur Thrombogenese beiträgt139.

Dementsprechend gelten Nicht-HDL-C und Lp(a) als zwei kritische Restrisikofaktoren neben LDL-C. Eine wachsende Zahl von Forschungsergebnissen unterstützt die Einbeziehung dieser Marker in die klinische Risikobewertung, um neben dem konventionellen LDL-C-Management präzisere Behandlungsziele festzulegen.

Bedeutung des TG/HDL-C-Verhältnisses
Neuere Studien deuten darauf hin, dass das Verhältnis von Triglyceriden zu HDL-Cholesterin (TG/HDL-C) stark mit AS assoziiert ist und dessen Fortschreiten besser vorhersagt als LDL-C. Unter den Lipidparametern zeigt es die stärkste Korrelation mit dem KHK-Schweregrad140. Selbst bei strenger LDL-C-Kontrolle bleibt das Restrisiko bestehen, das oft mit erhöhten TG/HDL-C141,142 verbunden ist. Mehrere Studien belegen seine Überlegenheit gegenüber anderen Lipidmarkern bei der Vorhersage des ASCVD-Risikos143. Mit zunehmendem Verhältnis werden die LDL-Partikel kleiner und dichter, wodurch die AS-Progression144 beschleunigt wird. Weinstein et al.140 berichteten, dass ein höherer TG/HDL-C-Wert mit verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen und unerwünschten Ergebnissen verbunden ist, was seine Rolle als Biomarker unterstützt. Eine prospektive Kohorte von 9.368 Teilnehmern, die 20 Jahre lang beobachtet wurde, bestätigte diesen positiven Zusammenhang mit dem ASCVD-Risiko. Eine wesentliche Einschränkung ist jedoch das Fehlen eines allgemein akzeptierten Grenzwerts145. Während einige Studien >2 vorschlagen, empfehlen andere >2,5 oder >3, was die klinische Anwendbarkeit als standardisierter Biomarker einschränkt141,146.

Über die Epidemiologie hinaus deutet ein erhöhtes TG/HDL-C-Verhältnis auf einen atherogenen phänotyp mit triglyceridreichen Überresten, beeinträchtigtem HDL-Ausfluss und kleineren, dichteren LDL-Partikeln hin, die anfällig für arterielle Penetration und Oxidation sind147. Klinisch identifiziert es ein Restrisiko, selbst wenn LDL-C und Nicht-HDL-C kontrolliert werden, das mit Ereignissen, Plaqueprogression und unerwünschten Ergebnissen assoziiert ist, wodurch die Risikostratifizierung der Sekundärprävention verbessertwird 148. In der Praxis kann es in einem nicht-nüchternen Zustand gemessen und leicht aus routinemäßigen Lipid-Panels berechnet werden, was seine Verwendung als komplementärer Marker mit LDL-C und Lp(a) in der täglichen Praxis unterstützt.

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Schlussfolgerungen

Eine Dysregulation des Fettstoffwechsels ist eng mit der Entstehung und dem Fortschreiten der Atherosklerose (AS) verbunden, und Dyslipidämie bleibt einer der am stärksten modifizierbaren Risikofaktoren für diese Erkrankung. In dieser Übersichtsarbeit wurden die molekularen Mechanismen, die der AS zugrunde liegen, die wichtigsten Ziele, die an Lipidanomalien beteiligt sind, und verschiedene klinische Interventionsstrategien skizziert. Die aktuelle Forschung unterstreicht die zentrale Roll...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben. Die Autoren geben an, dass die Verwendung eines Sprachmodells mit künstlicher Intelligenz (ChatGPT) nur für die Sprachpolitur bei der Erstellung dieses Review-Manuskripts verwendet wird. Alle Ergebnisse wurden von den Autorinnen und Autoren gründlich geprüft und redigiert. ChatGPT beschränkte sich strikt auf die Verbesserung der sprachlichen Klarheit und des Ausdrucks, ohne an der Ideenfindung, Datenanalyse, Interpretation oder dem Verfassen von Schlussfolgerungen beteiligt zu sein. Die Autoren führten alle Literaturzitate, Evidenzsynthesen und Schlussfolgerungen unabhängig voneinander auf der Grundlage der referenzierten Studien durch, um sowohl die Genauigkeit als auch die Einhaltung akademischer Standards zu gewährleisten. So beschränkte sich der Einsatz von ChatGPT ausschließlich auf die Sprachoptimierung, während der wissenschaftliche Inhalt und der intellektuelle Beitrag vollständig in der Verantwortung der Autoren liegen.

Danksagungen

Die Autoren erklären, dass sie keine Finanzierung oder finanzielle Unterstützung für diese Arbeit haben.

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