Methodenartikel

Mausmodelle der durch pathogenassoziierten molekularen Muster induzierten Epididymitis

DOI:

10.3791/69534

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12. Dezember 2025

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1Department of Biophysics and Pharmacology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 2Department of Structural and Functional Biology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 3Department of Pharmacology, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Hier werden zwei verschiedene chirurgische Injektionsmodelle beschrieben, um entzündliche Reize im Anfangssegment (interstitielle Injektion) und Cauda epididymidis (intravasale Injektion) bei Mäusen auszulösen. Diese Methoden ermöglichen Untersuchungen der regionsspezifischen Reaktionen in den verschiedenen Regionen der Nebenhöhle.

Zusammenfassung

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Epididymitis ist eine sehr verbreitete Erkrankung in der ambulanten urologischen Klinik und ein relevanter Faktor bei männlicher Unfruchtbarkeit. Bakterielle Infektionen, darunter sexuell übertragbare Bakterien und häufige Uropathogene, stellen die häufigsten ätiologischen Faktoren der Epididymitis dar. Dennoch sind die pathophysiologischen Mechanismen, die der Entstehung, der natürliche Verlauf und die Ergebnisse der bakteriellen Epididymitis weiterhin schlecht verstanden. In diesem Zusammenhang sind Nagetiermodelle wertvolle Werkzeuge zur Untersuchung der mechanistischen Reaktionen der Epididymis, wenn sie mit verschiedenen entzündlichen oder infektiösen Reizen herausgefordert wird. Studien an Ratten und Mäusen zeigten, dass bakteriell abgeleitete pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), wie Lipopolysaccharid (LPS) und Lipoteichosäure (LTA) von gramnegativen bzw. grampositiven Bakterien, eine akute Entzündung im Nebenhoden auslösen. Die Schwere dieser Entzündungsreaktionen variiert je nach betroffener Epididymalregion und ist mit schlechten Spermienwerten verbunden. Hier werden zwei verschiedene chirurgische Ansätze detailliert beschrieben, um eine Epididymitis bei Mäusen durch die Injektion von PAMPs im interstitiellen Kompartiment des Anfangssegments oder im luminalen Kompartiment der Samenleiter in Richtung Cauda epididymidis zu induzieren, wodurch die Untersuchung der Entzündungsreaktionen der proximalen und distalen Epididymiden ermöglicht wird. Es wird erwartet, dass diese experimentellen Modelle der Epididymitis zukünftige Studien ermöglichen werden, die darauf abzielen, das Verständnis der Mechanismen der Nebenhodenhautreaktionen auf eindringende Krankheitserreger voranzutreiben und so neue Wege für therapeutische Interventionen zur Abmilderung der Auswirkungen der Epididymitis auf die männliche Fruchtbarkeit eröffnen werden.

Einleitung

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Die Epididymis ist ein schleimhautartiges männliches Fortpflanzungsorgan, das aus einem einzigen, stark gewundenen Tubulus besteht, das die efferenten Gänge mit dem Samenleiter verbindet. Die Epididymis ist essenziell für die Spermienreifung (Erwerb der Spermienbeweglichkeit und Befruchtungsfähigkeit), Konzentration, Transport, Speicherung und Schutz bis zur Ejakulation 1,2. Klassisch besitzt die Nagetier-Epididymis vier anatomische Regionen: das Anfangssegment, Caput, Korpus und Cauda1 (Abbildung 1). Darüber hinaus kann jeder Bereich der Epididymis in zusätzliche Segmente unterteilt werden, die durch interstitielle Bindesepten getrennt sind, was auf das Vorhandensein von 10 Segmenten in der Mausepididymis3 hinweist (Abbildung 1).

Die Immunbiologie der Epididymis ist ein sich erweiterndes Forschungsfeld aufgrund der Verbindung zwischen Immundysregulation und männlicher Unfruchtbarkeit4. Studien der letzten zwei Jahrzehnte haben ergeben, dass die Epididymis von verschiedenen Komponenten des Immunsystems bevölkert ist, wie z. B. residenten Immunzelltypen (z. B. mononukleäre Phagozyten und Lymphozyten) und Pathogen-Erkennungsrezeptoren [PRRs, z. B. Toll-like Rezeptoren (TLRs) und NOD-ähnliche Rezeptoren], die auf mehreren nicht-immunen und immunen Zelltypen exprimiert werden, die zusammen dynamische, regionsspezifische epididymale Mikroumgebungenbilden 5, 6,7,8,9. Diese epididymalen Immunkomponenten spielen eine entscheidende Rolle bei der doppelten Fähigkeit der Biedhodenhoden, die Immuntoleranz gegenüber immunogenen Spermatozoen zu koordinieren und gleichzeitig schnell Immunantworten auf aufsteigende Harnröhreninfektionen und andere schädliche Reizeauszulösen. Faktoren, die dieses komplexe Immungleichgewicht im Nebenhoden beeinflussen, verdienen weitere Untersuchungen, da sie der Nebenhodenhaarfunktion schaden und somit die männliche Fruchtbarkeit negativ beeinflussen können.

In diesem Zusammenhang sind entzündliche Epididymiserkrankungen, zusammengefasst als Epididymitis bekannt, bei Männern jeden Alters sehr verbreitet und sind wichtige ätiologische Faktoren bei männlicher Subfertilität und Unfruchtbarkeit 4,11,12. Epididymitis ist die fünfthäufigste männliche urologische Diagnose bei Männern zwischen 18 und 50 Jahren, mit ~600.000 Fällen pro Jahr allein in den USA von 4.13. Aufsteigende kanalikuläre Infektionen mit urogenitalen Krankheitserregern (z. B. Escherichia coli) oder sexuell übertragbaren Erkrankungen (z. B. Chlamydia trachomatis) sind die häufigste Ursache für Epididymitis 4,14. Die meisten Patienten mit Epididymitis erleben Schmerzen in der Cauda epididymidis, jedoch seltener im Casut-Bereich, was die klinischen Implikationen unterstreicht, die mit der Fähigkeit der Epididymis verbunden sind, regionsspezifische Reaktionen auf entzündliche Reize10 auszulösen. Epididymitis kann zu einer starken Verschlechterung der Samenparameter (z. B. Spermienkonzentration und -beweglichkeit) führen, zusammen mit ausgeprägter Leukozytospermie in der akuten Krankheitsphase 4,12,15. Bemerkenswert ist, dass eine beträchtliche Kohorte von Patienten mit Epididymitis an anhaltender Oligozoospermie oder Azoospermie leidet, trotz erfolgreicher pharmakologischer Therapie und Symptomremission16,17. Die Mechanismen, die den langfristigen Auswirkungen von Epididymitis-Ergebnissen auf die Spermienqualität zugrunde liegen, sind weiterhin nur wenig verstanden.

Humane akute Epididymitis-Proben sind selten, da epididymale Biopsien aufgrund des Risikos einer unkontrollierten Verbreitung von Krankheitserregern durch die Punktion kontraindiziert sind, was zu Sepsis und Organschäden führen kann, sowie zum Austreten von Spermien in das interstitielle Kompartiment durch Duct4. Daher stellen Tiermodelle der Epididymitis relevante Werkzeuge zur Untersuchung der Krankheitsmechanismen dar und ermöglichen so die Bewertung von Entzündungsreaktionen und -ergebnissen 4,12. In diesem Zusammenhang stellen Nagetiere (Ratten und Mäuse) die am häufigsten verwendeten Modellorganismen zur Untersuchung von Epididymitis in einem kontrollierten experimentellen Umfeld 4,12. Verschiedene Nagetiermodelle der bakteriellen Epididymitis wurden basierend auf dem Typ des Erregers (z. B. uropathogene E. coli und C. trachomatis), Infektionswegen (z. B. retrograde kanalikuläre und interstitielle Injektion), Infektionslokalität (z. B. Anfangssegment und Cauda epididymidis) sowie temporalem Verlauf nach der Injektion (z. B. Stunden bis Tage) (z. B. Stunden bis Tage) etabliert4,12.

Der Einsatz pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMPs) stellt ein wertvolles Werkzeug zur Untersuchung von Epididymitis dar, da er die Untersuchung pathophysiologischer Mechanismen der Krankheit ermöglicht, die durch verschiedene Moleküle ausgelöst werden, die mit verschiedenen Krankheitserregern (z. B. Bakterien, Viren und Pilzen) assoziiert sind, durch die Aktivierung spezifischer PRRs wie TLRs und Signalwege 5,18,19,20,21 . Zum Beispiel stammen PAMPs, die aus der Zellwand von gramnegativen und grampositiven Bakterien stammen, wie Lipopolysaccharid (LPS; TLR4-Agonist) und Lipoteichoinsäure (LTA; TLR2/TLR6-Agonisten) wurden jeweils eingesetzt, um eine Epididymitis durch verschiedene Verabreichungswege auszulösen, darunter intravenös, peritoneal oder durch direkte Injektion in die Epididymalregionen10. Unter diesen Bedingungen wurde gezeigt, dass sowohl LPS als auch LTA bei Ratten und Mäusen entzündliche Reaktionen im Nebenhod induzieren, was mit der Modulation einer bestimmten Teilmenge von Entzündungsmediatoren und der Rekrutierung von Immunzellen auf regional- und zeitspezifischer Weise assoziiertist 19,20. Insbesondere die regionsspezifische Verabreichung von PAMPs im interstitiellen Kompartiment des Anfangssegments oder im luminalen Kompartiment des Samenleiters gegenüber der cauda epididymidis bei Mäusen hat sich kürzlich als relevante Modelle erwiesen, um die proximale und distale Reaktion der Epididymis auf verschiedene Entzündungsreize zu untersuchen und so einen Rahmen für das Verständnis der unterschiedlichen Immunumgebungen des Organs und deren Beiträge zu den Krankheitsergebnissen zu schaffen4. 18,19.

Hier werden zwei verschiedene experimentelle Protokolle präsentiert, um direkte Entzündungsreize in unterschiedlichen Bereichen der Mausepididymis, nämlich das Anfangssegment und die cauda epididymidis, mittels interstitieller bzw. retrograder intravasaler Injektionswege zu induzieren. Zusammen ermöglichen diese verschiedenen Ansätze eine regionale Verabreichung von PAMPs und die Untersuchung anderer Regionen der Nebenhöhle während der Entzündung.

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Protokoll

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Alle Tierversuche wurden gemäß dem Leitfaden für die Pflege und Nutzung von Labortieren (National Institute of Health, USA) und dem National Council for the Control of Animal Experimentation (CONCEA, Brasilien) durchgeführt. Die Verfahrenszulassung wurde vom Ethikausschuss für die Verwendung von Versuchstieren (CEUA-IBB/UNESP, Brasilien; Protokollnummer: 6272050320; 2269040625) erteilt. Erwachsene C57BL/6 männliche Mäuse (90–120 Tage) wurden in diesen Studien eingesetzt. Die in dieser Studie verwendeten Reagenzien und Ausrüstung sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Interstitielle Injektion im Anfangssegment der Epididymis

  1. Mauspräoperative Vorbereitung
    1. Vollnarkose mit Ketamin/Xylazin (60/20 mg/kg, I.P.) einleiten. (Befolgen institutionell genehmigter Protokolle). Nach der Betäubung wird die Maus in Rückenposition auf dem Operationsfeld gelegt.
      HINWEIS: Vor dem Schnitt sollten Sie die Spitze fest kneifen, um sicherzustellen, dass der Pedalreflex fehlt. Inhalierte Anästhetika (z. B. Isofluran) können als Ersatz für Ketamin/Xylazin verwendet werden.
    2. Erstelle die Trichotomie des Mausabdomens mit der Form des elektrischen Trimmerstifts (Abbildung 2A).
    3. Führen Sie eine abdominale Asepsis mit steriler Baumwolle durch, befeuchtet mit Chlorhexidin 0,25 % (v/v).
  2. Injektion im interstitiellen Kompartiment des Anfangssegments
    1. Mit dem Skalpell Größe 15 machen Sie vorsichtig einen ~4 mm hohen vertikalen Schnitt an der rechten Seite der Bauchwand (Abbildung 2A).
      HINWEIS: Seien Sie vorsichtig mit der Pfützendrüse.
    2. Mit der schräg, stumpfen Operationszangen trennen Sie die Haut vorsichtig. Mit Skalpellgröße 15 wird vorsichtig ein ~4 mm großer vertikaler Schnitt am Bauchbauch an der Stelle des ersten Schnitts in der Bauchwand gemacht.
    3. Heben Sie vorsichtig die Nebenhoden und Hoden für den Bauchraum an und drücken Sie die rechte Seite des Hodensacks.
      HINWEIS: Um die folgenden Eingriffe zu erleichtern, verwenden Sie entweder die Stirnbandvergrößerung oder ein stereoskopisches Mikroskop.
    4. Mit der kurvigen chirurgischen Pinzette zieht man vorsichtig das epididymale weiße Fettgewebe (eWAT), um das Anfangssegment der Epididymis zu lokalisieren. Mit dem eWAT wird das Anfangssegment vorsichtig am Schnittbereich freigelegt (Abbildung 2A).
    5. Positioniere die Hamilton-Spritze, vorgeladen mit der Injektionslösung, in einem Winkel von etwa 90° parallel zum Segment #1 des Anfangssegments. Führen Sie die Nadel vorsichtig in den Zwischenraum ein, wobei die Nadelschräge nach unten ausgerichtet ist (Abbildung 2A und ergänzende Abbildung 1).
      HINWEIS: Seien Sie vorsichtig, den Nebensächsgang nicht zu durchstochen; Neigen Sie die Nadel nicht.
    6. Positionieren Sie die gebogene chirurgische Zange im Bereich der Nadeleinführung und kneifen Sie vorsichtig die Epididymalkapsel und die Nadel. Senken Sie den Spritzenkolben langsam, bis die gesamte Stimuluslösung ausgestoßen ist (Abbildung 2A).
      HINWEIS: Maximales Einspritzvolumen: 10 μL.
    7. Halten Sie die gebogene chirurgische Pinzette in Position und entfernen Sie die Nadel vorsichtig. Nach ~30 Sekunden entferne die Operations-Krümmungszange.
    8. Mit dem eWAT werden Sie vorsichtig in die Bauchhöhle zurückgeführt.
      HINWEIS: Kneifen Sie nicht das Anfangssegment, sondern nur das eWAT.
    9. Lokalisieren Sie das Peritoneum und machen Sie zwei Nähte mit Nadelhalter und chirurgischer Naht Größe 5/0 (ergänzende Abbildung 1).
      HINWEIS: Überprüfen Sie, ob der Schnitt im Peritoneum geschlossen ist; Wenn nötig, machen Sie eine weitere Masche.
    10. Schließen Sie den Hautschnitt mit zwei Nahtnähten mit dem Nadelhalter und chirurgischen Nähten Größe 5/0 (Abbildung 2A).
    11. Wiederholen Sie Schritte 1.2.1-1.2.10, um die Zwischeninjektion auf der linken Seite durchzuführen.
  3. Postoperative Versorgung
    1. Beobachten Sie die Maus postoperativ, um eine angemessene Genesung sicherzustellen. Es wird erwartet, dass sich die Maus nach der Operation langsamer im Käfig bewegt und nach ~12–24 Stunden wieder zu normalem Verhalten zurückkehrt.

2. Intravasale Injektion in die Cauda epididymidis

  1. Mauspräoperative Vorbereitung
    1. Vollnarkose mit Ketamin/Xylazin (60/20 mg/kg, I.P.) induzieren. Nach der Betäubung wird die Maus in Rückenposition auf dem Operationsfeld gelegt.
      HINWEIS: Vor dem Schnitt sollten Sie die Spitze fest kneifen, um sicherzustellen, dass der Pedalreflex fehlt. Inhalierte Anästhetika (z. B. Isofluran) können als Ersatz für Ketamin/Xylazin verwendet werden.
    2. Setzen Sie Zeigefinger und Daumen unter den Hodensack, um die Position der Hoden und Nebenhoden zu überprüfen. Falls nötig, massieren Sie vorsichtig die Seiten des Bauches in Richtung Hodensack, um die Hoden und Nebeneicheln im Hodensack zu positionieren.
    3. Erstellen Sie die Trichotomie des Maussacks mit der Form des elektrischen Trimmerstifts (Abbildung 3A).
    4. Führen Sie Scrotum Asepsis mit steriler Baumwolle durch, benetzt mit Chlorhexidin 0,25 % (v/v).
  2. Retrograde Injektion im luminalen Kompartiment des Samenleiters richtet sich auf die cauda epididymidis hin
    HINWEIS: Um die folgenden Eingriffe zu erleichtern, verwenden Sie entweder die Stirnbandvergrößerung oder ein stereoskopisches Mikroskop.
    1. Mit Zeigefinger und Daumen unterhalb des Hodensacks, wobei die Haut des Hodensacks sanft gedehnt bleibt, machen Sie vorsichtig einen ~2 mm langen vertikalen Schnitt im medialen Teil des Hodensacks mit dem Skalpell Größe 15, wobei die Haut, die Tunica Dartos und die äußere Spermafaszie geschnitten werden (Abbildung 3A).
    2. Mit dem Zeigefinger bewegen Sie vorsichtig den linken Hoden und die Nebenhöhle zurück zum Bauch, wobei der rechte Hoden und die Nebenhoden im Hodensack bleiben.
    3. Mit Zeigefinger und Daumen unterhalb des rechten Hoden und der Nebenhoderhöhle, wobei die Haut des Hodensacks sanft gedehnt wird, öffnen und schließen Sie vorsichtig die schräg, stumpf endenden chirurgischen Pinzetten an der inneren Spermafaszie, bis die innere Spermafaszie und die vaginale Tunika durchbrochen werden.
    4. Entlasten Sie den Druck von Zeigefinger und Daumen. Durch die Öffnung der vaginalen Tunika wird die geneigte chirurgische Zange zur Basis des Hodensacks geführt. Ziehen Sie vorsichtig das distale Epididymalfett ab, um die Cauda epididymidis zu lokalisieren.
    5. Lokalisieren Sie den Samenleiter und positionieren Sie die gerade chirurgische Zange unterhalb des Samenleiters. Im Samenleiter positionieren Sie die Bulldog-Pinzetteklemme, wobei genügend Platz bleibt, um die gerade chirurgische Pinzette zwischen der Cauda epididymidis und der Bulldog-Pinzette zu öffnen (falls nötig die Öffnung der geraden chirurgischen Zangen, um Schäden am Samenleiter zu vermeiden) (Abbildung 3A).
    6. Positioniere die Hamilton-Spritze, vorgeladen mit der Injektionslösung, in einem Winkel von etwa 10–15° parallel zum Samenleiter und führe die Nadelschrägung nach oben ein (Abbildung 3A und ergänzende Abbildung 1).
    7. Drücken Sie die gerade chirurgische Pinzette, um den Samenleiter zu lockern, und senken Sie dann langsam den Spritzenkolben, bis die gesamte Stimuluslösung ausgestoßen ist (Abbildung 3A).
      HINWEIS: Maximales Einspritzvolumen: 10 μL.
    8. Entfernen Sie die gerade chirurgische Zange. Positionieren Sie die gebogene chirurgische Pinzette im Bereich der Nadeleinführung, kneifen Sie sanft und entfernen Sie die Nadel vorsichtig.
    9. Nach ~30 Sekunden entferne die Operations-Kurven-Pinzette und die Bulldog-Pinzette. Setzen Sie den Samenleiter vorsichtig auf den Hodensack zurück.
    10. Lokalisieren Sie die vaginale Tunika und machen Sie eine Naht mit dem Nadelhalter und der chirurgischen Naht Größe 5/0 (ergänzende Abbildung 1).
      HINWEIS: Überprüfen Sie, ob der Schnitt in der vaginalen Tunika geschlossen ist; Wenn nötig, machen Sie eine weitere Masche.
    11. Mit dem Zeigefinger bewegen Sie vorsichtig den rechten Hoden und die Epididymis zurück zum Bauch, um den linken Hoden und die Nebenhoden im Hodensack zu positionieren.
    12. Wiederholen Sie die Schritte 2.2.3-2.2.10, um die intravasale Injektion auf der linken Seite durchzuführen.
    13. Schließen Sie den Hautschnitt mit zwei Nahtnähten mit dem Nadelhalter und chirurgischen Nähten Größe 5/0 (Abbildung 3A).
  3. Postoperative Versorgung
    1. Beobachten Sie die Maus postoperativ, um eine angemessene Genesung sicherzustellen. Es wird erwartet, dass sich die Maus nach der Operation langsamer im Käfig bewegt und nach ~12–24 Stunden wieder zu normalem Verhalten zurückkehrt.

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Ergebnisse

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Hier werden zwei verschiedene chirurgische Injektionsmodelle für entzündliche Reize im Anfangssegment (interstitielle Injektion) und cauda epididymidis (intravasale Injektion) bei Mäusen beschrieben. Ersteres löst entzündliche Reaktionen im proximalen Nebenhoden aus, während letzteres sie im distalen Nebenhoden auslöst.

Die interstitielle Injektion erfolgt durch einen Schnitt im Bauch, wobei die Möglichkeit genutzt wird, den Mau...

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Diskussion

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Hier werden zwei verschiedene chirurgische Injektionsverfahren zur Induktion der regionsspezifischen Epididymitis bei Mäusen vorgestellt. Sie werden verwendet, um experimentelle Modelle der Epididymitis gezielt auf das Anfangssegment durch interstitielle Injektion oder die cauda epididymidis durch retrograde intravasale Injektion durchzuführen. Der detaillierte und visuelle Leitfaden erhöht die Klarheit und Zugänglichkeit dieser Protokolle und zielt darauf ab, die Repro...

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Offenlegungen

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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagungen

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Die Autoren danken Maria Angélica Spadella und Rosa Maria dos Santos Sabatini von der Marília Medical School sowie der Abteilung für strukturelle und funktionelle Zellbiologie, Morphologiesektor, IBB/UNESP, für technische Unterstützung bei der histopathologischen Bewertung. Helio Kushima und Paulo Mioni, Fachbereich Biophysik und Pharmakologie, IBB/UNESP, für ihre technische Unterstützung. Natália Calixto Miranda Santos und Beatriz Rezende Santos, Fachbereich Biophysik und Pharmakologie, IBB/UNESP, für ihre Hilfe beim Dreh. Finanziert von der São Paulo Research Foundation (FAPESP, #2021/04746-3 und #2021/06718-7); teilweise von Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, #88887.657630/2021-00); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ, #303616/2022-9; 311179/2016-9).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Schräge, stumpf endende chirurgische Zangen;Bontherxtycga1012
Geneigte chirurgische ZangeBontherpwghvv1012
Blue-Evans-LösungSigma-AldrichE2129
Bulldog-Pinzettenklemme  Bontherjtkpqs1012
ChlorhexidinRioquí MicaRiohex 0,25 %
Kurven-chirurgische ZangeBonther506e6e1012
Form des elektrischen Trimmerstifts--
Hamilton-SpritzeHamilton80400
Stirnbügelvergrößerung OptiVISOR-
KetaminVenco TiergesundheitKetalex
LPS  von E. coli 055:B55InvivogenTlrl-pb5lps
LTA von Staphylococcus aureusInvivogenTlrl-pslta
NadelhalterBonther8pihbf101012
Größe 5/0 chirurgische NahtShalon Medicaln550cti20
Sterile Kochsalzlösung--
Gerade chirurgische PinzetteBontherejaiuz1012
XylazinSyntecXilazin

Referenzen

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