Übersichtsartikel

Verschiedene Methoden für die präklinische Forschung zur pränatalen Cannabisexposition

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DOI:

10.3791/69557

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5. Juni 2026

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1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Präklinische Forschung zur pränatalen Cannabisexposition (PCE) verwendet verschiedene Methoden, um zu untersuchen, wie Cannabis, wie Trans-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), schwangere Menschen und wachsende Föten beeinflussen. In dieser Übersicht stellen wir verschiedene In-vitro - und In-vivo-Techniken vor, einschließlich ihrer Vorteile und Einschränkungen.

Zusammenfassung

Die Legalisierung von Cannabis in den Vereinigten Staaten hat zu einem Anstieg des menschlichen Gebrauchs geführt, insbesondere unter Schwangeren, was den Bedarf an gründlichen wissenschaftlichen Untersuchungen zu möglichen gesundheitlichen Auswirkungen auf den Einzelnen und die sich entwickelnden Föten erhöht. Präklinische Forschung, insbesondere mit Trans-delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), bietet spannende Chancen und bedeutende Herausforderungen. Die Variabilität in Cannabisformulierungen, Verabreichungswegen (d. h. oral, inhaliert, topische Anwendung) und Dosierung stellt jedoch Herausforderungen bei der Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit dar, bedingt durch Unterschiede in Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit. Das Verständnis sowohl der potenziellen Vorteile als auch der Risiken des Cannabiskonsums, einschließlich kurz- und langfristiger Auswirkungen auf Schwangere und sich entwickelnde Föten, ist entscheidend, um die neuroentwicklungsbedingten Auswirkungen zu verstehen. In dieser Übersichtsarbeit werden in-vitro - und in-vivo-Methoden , darunter zellbasierte Assays, Organoid-Modelle, Tiermodelle, künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen (ML), für die präklinische Forschung zur pränatalen Cannabinoid-Exposition (PCE) verwendet, um methodische Grenzen und die Auswirkungen auf die Entwicklung evidenzbasierter Behandlungen zu bewerten.

Einleitung

Nationale Berufsverbände, darunter das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) und die American Academy of Pediatrics (AAP), empfehlen, den Cannabiskonsum bei Schwangeren oder Schwangerschaftsplänen abzusetzen oder zu vermeiden1. Stand August 2025 haben 24 Bundesstaaten und der District of Columbia Cannabis für den Freizeitgebrauch bei Erwachsenen2 legalisiert (Abbildung 1). Cannabis ist die am häufigsten auf Bundesebene verwendete Droge bei Schwangeren3. Die Raten der pränatalen Cannabinoid-Exposition (PCE) steigen und sind von 5,5 % der Schwangerschaften im Jahr 2012 auf 9 % im Jahr 2022 gestiegen. Die Prävalenz von Cannabiskonsum in den USA in der Schwangerschaft liegt zwischen 3,9 % und 16 %. Die Pflanze Cannabis sativa enthält mehr als 500 Chemikalien und 144 verschiedene Cannabinoide, die für ihre psychoaktiven undmedizinischen Eigenschaften verantwortlich sind, wobei die beiden häufigsten Trans-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) sind. THC ist das Hauptpsychoaktive Cannabinoid, das für den Cannabis-Rausch und sein süchtig machendes Potenzialverantwortlich ist. Der THC-Gehalt in Cannabisblüten ist in den letzten zwei Jahrzehnten rapide gestiegen, von 5 % in den 1990er Jahren auf über 40 % in den letzten Jahren5.

Der Konsum unter Schwangeren nimmt wahrscheinlich zu, teilweise aufgrund der weit verbreiteten Wahrnehmung, dass Cannabis bei Angst, Stress, Schlaf und Depressionen hilft und gleichzeitig Linderung von Schmerzen und Übelkeit bietet. Es gibt auch das Missverständnis, dass Cannabis eine sicherere Alternative zu Arzneimitteln sei, da es als natürlichwahrgenommen wird. Der Gebrauch von Cannabis während der Schwangerschaft führt jedoch zu einer Exposition gegenüber dem sich entwickelnden Fötus, da THC die Plazenta durchqueren und an Endocannabinoid-Rezeptoren – die Cannabinoid-Rezeptoren (CB) 1 und 2 – binden kann. Diese Rezeptoren werden im Fortpflanzungsgewebe und in der Plazenta exprimiert, und ihre Anwesenheit ist bereits ab der 14. Schwangerschaftswoche im fetalen Gehirn nachweisbar 8,9. Nach dem Verzehr durch die schwangere Person gelangt THC schnell in den Blutkreislauf, wobei die Spitzenwerte im Plasma zwischen 3 und 10 Minuten erreicht werden, typischerweise10 bis 2 Stunden nach der oralenEinnahme 10 Minuten. Da chronischer Cannabiskonsum zu einer Ansammlung und Lagerung in Fettgeweben führt, kann das Vorhandensein von THC auch dann auch nach Einstellung des aktiven Konsumsbis 11 Jahre hinein bestehen bleiben. Nach der Geburt können Säuglinge durch Muttermilch12 ausgesetzt werden. Studien haben gezeigt, dass THC in der Muttermilch bis zu 6 Tage nach einmaligemGebrauch nachgewiesen werden kann und bei chronischem Gebrauch bis zu 6 Wochen aufgrund seiner Ansammlung in Fettreserven11,14.

Risiken sowohl für die schwangere Person als auch für den sich entwickelnden Fötus sind im Zusammenhang mit Cannabiskonsum bekannt. Die schwangere Person, die Cannabis konsumiert, hat ein erhöhtes Risiko für mehrere Komplikationen, darunter Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie und Plazentaablösung, selbst nach Anpassung der Störfaktoren. Es wurde gezeigt, dass PCE unabhängig mit erhöhten Wahrscheinlichkeiten für Frühgeburten, geringem Geburtsalter und niedrigem Geburtsgewicht beimSäugling 15,16 assoziiert ist. Abnormale Entwicklung nach PCE hält bis in die Jugend und das Erwachsenenalter an, wobei sich die Gedächtnisleistung, Impulskontrolle, Problemlösung und verbale Entwicklung veränderthaben 17,18,19. Keine Menge an Cannabis wurde als sicher während der Schwangerschaft oder beim Stillen bewiesen 1,3.

Cannabis kann in verschiedene Formen zum Verzehr verarbeitet werden, darunter orale Produkte (z. B. Esswaren, Kapseln/Tabletten, Tinkturen, Lutschtabletten/-filme, Tee), inhalierte Produkte (z. B. Rauch, Vapes, Konzentrate, Sprays) oder auf die Haut aufgetragen (z. B. Cremes, Lotionen, Salben, Pflaster). Unter diesen bleibt Rauchen die dominierende Nutzungsmethode, obwohl jüngste Trends einen zunehmenden Konsum von Esswaren und Dampfen bei Erwachsenenim Alter von 20 Jahren zeigen. Wichtig ist, dass der Weg der Exposition den Beginn und die Dauer der Wirkung beeinflussen kann; beim Einatmen wird THC schnell aufgenommen, was zu hohen Plasmawerten und einem schnelleren Wirkungseintritt führt. Mündlich eingenommen gibt es einen verzögerten Einsetzen, aber die Wirkungsdauer ist länger. Die systemische Absorption topischer und sublingualer Formen ist Variable21. Neue Verabreichungsmethoden werden ebenfalls entwickelt, um ihre gezielte Verabreichung und Bioverfügbarkeit zu verbessern. Da weiterhin neue Modelle entwickelt werden, ist es wichtig, den aktuellen Stand der Literatur zu überprüfen und gegebenenfalls die Standardisierung von Expositionsparadigmen zu berücksichtigen, um die Anwendbarkeit der Ergebnisse zu verbessern.

Umfang und Struktur
Diese methodenorientierte Übersichtsarbeit fasst präklinische Modelle und Expositionsparadigmen zusammen, die zur Untersuchung von Cannabis/Cannabinoiden im PCE verwendet werden, und diskutiert die Auswirkungen auf Strenge und Übersetzung. In PubMed wurde eine Literaturrecherche nach bis 2026 veröffentlichten Artikeln durchgeführt. Die Schlüsselwörter waren: pränatale Cannabinoid-/Cannabis-/Marihuana-Exposition, präklinische Modelle, Cannabinoid-Einfluss auf die Schwangerschaft und Nachkommensergebnisse. Die Einschlusskriterien waren englischsprachige, präklinische Studien mit Schwerpunkt auf PCE und konnten Originalforschung, Übersichtsartikel oder Metaanalysen umfassen.

Es ist wichtig, reale Heterogenität mit den vielen verfügbaren Formen und variablen Potenzen zu verbinden und zu überlegen, warum präklinische methodologische Entscheidungen (Route, Formulierung, Dosis, Zeitpunkt) die Schlussfolgerungen beeinflussen. Wichtige Überlegungen sollten bei der Gestaltung von Modellen und bei der Interpretation von Publikationen zum PCE berücksichtigt werden, einschließlich Details zum Expositionsmodus, Dosis, Häufigkeit und Dauer der Exposition.

Überprüfung und Perspektive

Präklinische Forschung zu PCE spielt eine entscheidende Rolle beim Verständnis der komplexen Wirkungen von Cannabinoiden wie THC und CBD vor der Durchführung von Studien am Menschen, wobei die verwendeten Ansätze zahlreiche Vorteile bieten, darunter die Kontrolle über experimentelle Bedingungen wie Dosis, Verabreichungsweg und Umweltfaktoren. Tiermodelle und In-vitro-Studien können helfen, die zugrunde liegenden biologischen und molekularen Wirkmechanismen von Cannabis zu entschlüsseln, da es die Fähigkeit hat, externe Faktoren zu kontrollieren. Präklinische Forschung zu PCE ist eine wesentliche Ergänzung zur klinischen Cannabinoidforschung, bei der ethische Bedenken durch die Cannabinoid-Verabreichung auftreten, insbesondere in gefährdeten Bevölkerungsgruppen. Weitere Studien sind erforderlich, um das neuroprotektive Potenzial besser zu verstehen und das Risiko des Cannabiskonsums zu begrenzen.

In-vitro-Modelle
In-vitro-Modelle bieten eine Möglichkeit, spezifische zelluläre Antworten isolierter und definierter zu untersuchen, haben jedoch eine erhebliche Einschränkung aufgrund der Unfähigkeit, komplexe Ganzkörpersysteme zu replizieren. In-vitro-Modelle des Cannabiskonsums werden verwendet, um die Auswirkungen von Cannabis und seinen Komponenten auf Zellen und Gewebe außerhalb eines lebenden Organismus zu untersuchen. Diese Modelle sind wertvoll, um die biologischen Mechanismen von Cannabis zu untersuchen, seine potenziellen therapeutischen Effekte zu bewerten und potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung zu bewerten. Plazenta-Trophoblast-Zelllinien wurden zur Untersuchung der Plazentadysfunktion und der mütterlich-fetalen Übertragung von Cannabinoiden eingesetzt. Eine Studie verwendete eine humane extravillöse Trophoblast-Zelllinie (HTR8/SVneo), um die Wirkung von THC auf die Zellproliferation (nach 48 Stunden Exposition), die Invasion und die mitochondriale Funktion zu analysieren, und stellte fest, dass Zellproliferation und -invasion signifikant reduziert waren und die mitochondriale Funktion negativ beeinflusstwar 22. Eine weitere Studie verwendete eine menschliche Trophoblast-Zelllinie, die aus Choriokarzinom (BeWo-Zellen) abgeleitet ist und häufig zur Untersuchung des Plazenta-Nährstoffaustauschs und des durch THC induzierten metabolischen Stresses verwendet wird. Es wurde festgestellt, dass es eine Verringerung der Sekretion von humanem Choriongonadotropin (hCG) sowie die Produktion von menschlichem Plazentalaktogen und Insulinwachstumsfaktor 2 verursacht, drei Hormonen, die als wichtig für das fetale Wachstumbekannt sind (Abbildung 2).

Ein physiologisch basiertes pharmakokinetisches (PBPK)-Modell ist ein Beispiel für ein in-vitro-Modell, bei dem mathematische Modellierung in-vitro-Daten mit anderen Informationen (z. B. menschlicher Physiologie) kombiniert, um pharmakokinetisches Verhalten vorherzusagen. Ein PBPK-Modell wurde für THC und 11-Hydroxy-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) entwickelt. 11-OH-THC ist der primäre aktive Metabolit von THC24, der sehr potent und länger anhält. THC wurde durch Inhalation verabreicht und einer gesunden, nicht schwangeren Gruppe intravenös verabreicht, um das Modell zu überprüfen. Das Modell wurde dann verwendet, um die THC-Exposition bei Schwangeren zu extrapolieren und vorherzusagen, aufgrund ethischer Bedenken bei der Verabreichung von THC an eine schwangere Bevölkerung24,25.

Diese In-vitro-Studien sind für spezifische Untersuchungen wichtig, aber eine große Einschränkung ist die Unfähigkeit, komplexere Ergebnisse wie generalisierte Entwicklung oder Multisystem-Effekte zu untersuchen. Die Modelle stellen die Komplexität und physiologische Relevanz von In-vivo-Systemen nicht vollständig wieder, da es an vollständiger Interaktion zwischen verschiedenen Zelltypen und Geweben mangelt.

Organoidmodelle
Das Organoidmodell liefert dreidimensionale (3D) Mini-Organe aus Stammzellen, die die Komplexität menschlichen Gewebes nachahmen und somit einige der Einschränkungen von In-vitro-Modellen beheben können. Organoid-Modelle fehlen jedoch oft wichtige Komponenten wie Immunzellen und Blutgefäße, was verhindert, dass sie zur Untersuchung komplexer systemischer Interaktionen verwendet werden. Organoidmodelle schließen die Lücke zwischen traditionellen Zellkulturen und Tiermodellen, indem sie menschenrelevante 3D-Systeme bereitstellen, die das reale Arzneimittelverhalten besser vorhersagen (Abbildung 2). Organoide erweisen sich als wertvolle Werkzeuge zur Untersuchung der Auswirkungen von Cannabis, insbesondere auf das sich entwickelnde Gehirn. Für den Hippocampus26 und das Kleinhirn27 sowie andere Hirnbereiche wurden gemusterte Organoide erzeugt, um eine Möglichkeit zur Modellierung der menschlichen Gehirnentwicklung und -erkrankung zu ermöglichen. Forschungen mit Gehirnorganoiden haben wichtige Erkenntnisse über die Auswirkungen von Cannabis und seinen Bestandteilen auf das Gehirn, insbesondere THC und CBD 28,29,30, zutage gefördert.

Eine Studie von Ao et al. modellierte PCE mit humanen embryonalen Stammzellen (hESCs), um zerebrale Organoide zusammenzusetzen und zu kultivieren28. Bei On-Chip-Exposition gegenüber THC zeigten zerebrale Organoide eine verringerte neuronale Reifung, eine Downregulation der CB1-Rezeptoren, ein gehindertes Neuritenwachstum und eine reduzierte spontane neuronale Feuerung. Diese Erkenntnis unterstreicht die potenziell negativen Auswirkungen von THC auf die Gehirnentwicklung, insbesondere auf die Reifung der kortikalen Neuronen. Miranda et al. nutzten zwei humaninduzierte pluripotente Stammzelllinien (HiPSCs), um sich in neuronale Zellen zu differenzieren, und setzten die Zellen von Tag 19 bis Tag 30 der Differenzierung THC und CBD bei 1–10 μM Konzentrationen29 aus. Dies führte zur Bildung funktionell beeinträchtigter Neuronen und verdeutlicht eine mögliche Erklärung für den Zusammenhang zwischen PCE und psychiatrischen Störungen. THC-behandelte Neuronen zeigten zudem synaptische und glutamatische Signalveränderungen. Daher haben Organoid-Modelle einen negativen Einfluss von THC auf bestimmte Gehirnzelltypen gezeigt.

Aufgrund ethischer Bedenken bei der Verabreichung von Cannabis an Schwangere können Organoide einen unschätzbaren Ansatz bieten, um die Auswirkungen der Exposition während der pränatalen Entwicklung zu untersuchen, einer Phase, in der das Gehirn besonders anfällig ist. Traditionelle Zell- und Tiermodelle haben Einschränkungen bei der vollständigen Darstellung des menschlichen Nervensystems, was Organoide zu einem geeigneteren System macht, um die Auswirkungen der Cannabisexposition auf die neuronale Entwicklungzu untersuchen 31. Obwohl die Organoidforschung bedeutende Fortschritte gemacht hat, bleiben Herausforderungen wie Reproduzierbarkeit und Heterogenität innerhalb von Organoidkulturen zu lösen. Das Fehlen einer Gefäßbildung bei Organoiden ist eine weitere Einschränkung, obwohl bioingenieurwissenschaftliche Ansätze erforscht werden, um dieses Problem zu überwinden. Zukünftige Forschungen mit Organoiden werden entscheidend sein, um die Auswirkungen von Cannabis auf das sich entwickelnde Nervensystem umfassend zu verstehen und die öffentliche Politik sowie medizinische Richtlinienzu informieren 30.

In-vivo-Modelle
Dieser Modelltyp ist spezifischer und zuverlässiger, um biologische Effekte zu beobachten und Toxizität, Stoffwechsel und Gesamtwirksamkeit zu bewerten. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist Vorsicht geboten, da sich die Ergebnisse nicht direkt auf die menschliche Bevölkerung übertragen lassen. Präklinische In-vivo-Modelle des Cannabiskonsums können die Auswirkungen von Cannabinoiden wie THC und CBD auf Verhalten, Gehirnfunktion und potenzielle therapeutische Effekte untersuchen. Diese Modelle helfen Forschern zu verstehen, wie Cannabis Körper und Gehirn beeinflusst, und sind entscheidend für die Entwicklung potenzieller Behandlungen für cannabisbezogene Probleme und andere Erkrankungen. Diese Modelle ermöglichen eine Untersuchung darüber, wie Cannabis Prozesse in einer kontrollierten Umgebung beeinflusst und welche Auswirkungen auf metabolische, kardiovaskuläre und neuroentwicklungsbedingte Ergebnisse11. In diesen Modellen werden verschiedene Arten verwendet, von Nematoden bis hin zu nichtmenschlichen Primaten (Abbildung 3).

Eine häufig verwendete Art ist Caenorhabditis elegans (C. elegans), aufgrund der Überschneidung der Gene mit dem Menschen (geschätzte 60%-80% Überschneidung) mit einer kurzen Lebensdauer von 2-3 Wochenund 32 Jahren. Sie sind nützlich, um die Grundentwicklung auf zellulärer, molekularer und genetischer Ebene zu untersuchen. C. elegans besitzt ein funktionierendes ECS, das aus Endocannabinoid-Liganden, Enzymen und Rezeptoren besteht, obwohl sie primitiver sind als die Säugetiersysteme33. Modelle, die C. elegans verwenden, untersuchen die Auswirkungen pränataler Cannabisexposition und Cannabistoxizität

Die Fruchtfliege, Drosophila melanogaster, ist ein weiteres Modell, das verwendet wird, um die Auswirkungen von Cannabis auf die Gehirnfunktion und -lebensdauer zu untersuchen. Es hat eine relativ kurze Lebensdauer (50–90 Tage) und ein Genom, das dem des Menschen ähnelt (70 %). Sie verfügen über ein gut kartiertes Nervensystem, das nützlich ist, um die Gehirnfunktionzu untersuchen 34. Ein Nachteil ist jedoch das Fehlen komplexer Gehirnstrukturen wie dem Hippocampus und fehlendes ECS35.

Das Endocannabinoid-System (ECS) ist hoch konserviert bei Wirbeltierarten, insbesondere bei Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten (NHP)35. Mit seiner hohen Konservierung ermöglicht es translationale Forschung, bei der die Ergebnisse weitgehend auf die menschliche Gesundheit und Krankheit anwendbar sind. Wie C. elegans werden Zebrafische (Danio rerio) zur Modellierung präklinischer Cannabisexposition verwendet, haben eine Lebensspanne von etwa 3 Jahren sowie ein Genom, das dem Menschen ähnelt. Zebrafische verfügen über funktionelle ECS/Cannabinoid-Rezeptoren, was sie zu einem häufigen Modellorganismus zur Untersuchung der Funktion und frühen Entwicklung von Cannabinoiden macht. Zebrafische sind für Entwicklungsstudien nützlich wegen der schnellen Entwicklung von Embryonen und Larven, und ihre Körpertransparenz ist in den frühen Entwicklungsstadien bemerkenswert. Daher wurden Zebrafische eingesetzt, um die Auswirkungen von Cannabis auf Embryogenese, Verhalten, neuronale Entwicklung und Neuroinflammation36 zu untersuchen.

Obwohl seltener, können Kükenembryo-Modelle verwendet werden, um die Auswirkungen von Cannabisexposition zu untersuchen. Dieses Modell hat embryotoxische Effekte und eine verringerte embryonale Lebensfähigkeit nach der THC-Verabreichung in der frühen Schwangerschaft37 nachgewiesen. Obwohl dieses Modell nur begrenzt genutzt werden kann, hat es das Potenzial, Einblicke in spezifische Fragen zu liefern, die sonst aufgrund ethischer Einschränkungen schwer zu beantworten wären.

Ein weit verbreitetes In-vivo-Modell sind Nagetiere (Mäuse und Ratten verschiedener Stämme), aufgrund ihrer genetischen und physiologischen Ähnlichkeiten mit Menschen38,39. Besonders Mäuse können genetisch manipuliert werden, was eingroßer Vorteil ist. Ratten sind verhaltensmäßig komplexer, daher sind sie nützlich, um soziale Interaktionen, Lernen und Gedächtnis, Angst und Angst zu untersuchen, wobei Veränderungen in diesen nach PCE beim Menschen beobachtet werden41,42. Nagetiere teilen ein ähnliches Endocannabinoid-System (ECS) mit CB-Rezeptoren, endogenen Liganden und Enzymen, die für die Biosynthese und den Abbau von Endocannabinoiden verantwortlich sind. Es gibt zahlreiche Modelle, die Nagetiere verwenden, um verschiedene Aspekte der Cannabisexposition zu untersuchen. Ein Nachteil des Nagetiermodells ist, dass ihre Gestationszeit deutlich kürzer ist als die des Menschen, was dazu führt, dass ein erheblicher Teil der Gehirnentwicklung postnatal stattfindet.

Schließlich bieten NHP-Modelle aufgrund enger biologischer und verhaltensbezogener Ähnlichkeiten, insbesondere in Bereichen wie Belohnung, Kognition, Gedächtnis, motorische Koordination und Neuroentwicklung eine höhere translationale Relevanz für den Menschen43. Die beliebtesten NHP-Modelle sind die Rhesusmakaken und Eichhörnchenaffen. Eichhörnchenaffen können THC44 zuverlässig selbst verabreichen, was es ermöglicht, die belohnenden Effekte von Cannabis zu untersuchen und mögliche Behandlungen für Cannabisgebrauchsstörungen (CUD) zu evaluieren. Rhesusmakaken können zuverlässig THC-Kekse fressen, und es wurde festgestellt, dass sie schädlich für die Lungenentwicklung und -funktion der Nachkommensind. Obwohl der Vorteil einer konsistenten Aufnahme eine Dosisänderung ermöglicht, hindern die Kosten und regulatorischen Anforderungen viele Wissenschaftler oft daran, NHP-Modelle zu verfolgen, trotz ihrer translationalen Vorteile.

Alle In-vivo-Modelle haben den komplizierenden Faktor, wie das Cannabis verabreicht wird und welche Dosis verwendet wird. Cannabis kann auf verschiedene Arten konsumiert werden, und historisch wurde die Injektion eines Bestandteils von Cannabis über IP oder subkutane (SC) verwendet. Die Injektion kann eine größere Rolle für den First-Pass-Stoffwechsel übernehmen und das Einsetzen der Wirkung verzögern als andere Verabreichungsmethoden. Gavage wurde auch häufig verwendet, wenn orale Einnahme gewünscht ist und den Vorteil hat, dass Cannabis dem Magen-Darm-System ausgesetzt ist. Obwohl diese Ansätze angemessen sein können, kann der Einsatz von Injektionen und Schenkungen erheblichen Stress für die Tiere verursachen (und physiologische Veränderungen) verursachen, was Bedenken hinsichtlich der klinischen Übertragbarkeit darstellt. Forscher erforschen weiterhin alternative Verabreichungswege und entwickeln Methoden, die die menschlichen Cannabiskonsummuster besser widerspiegeln, wie Dampfinhalationsmodelle und verschiedene orale Produkte, mit dem Ziel, den translationalen Wert der präklinischen Forschung zu verbessern. Weitere Studien haben untersucht, wie Cannabis angst- und depressionähnliches Verhalten sowie kognitive Funktionen (Lernen, Gedächtnis und Aufmerksamkeit) beeinflusst. PCE-Studien zeigen bisher konsequent langanhaltende kognitive und affektive Verhaltensbeeinträchtigungen, ähnlich wie bei Menschenberichtet, 41,46

Modelle zur Untersuchung des freiwilligen Konsums, insbesondere mit THC-Esswaren, werden verwendet, um besser zu verstehen, wie Cannabis Menschen beeinflusst, die es oral konsumieren. Anschauliche Beispiele für freiwillige orale Dosierungsparadigmen sind ein Modell, das Schokoladengelatine (THC-E-Gel) verwendet, um einen freiwilligen hohen Dosenkonsum bei Mäusen47 zu fördern, und ein weiteres Modell des freiwilligen Verzehrs durch Mini-Schokoladenkekse und Erdnussbutter gemischt mit THC für moderate pränatale THC-Exposition bei Ratten48. Freiwilliger Konsum hat den Vorteil, den Stress durch die Gavage-Gabe zu verringern, aber die Einschränkung besteht darin, dass die Dosis je nach tatsächlicher Aufnahme variieren kann, sodass Serummessungen erforderlich sein können, um die erhaltene Dosis zu interpretieren.

Tiermodelle sind wertvoll zur Untersuchung komplexer Endpunkte, einschließlich Verhaltensdefizite und neuropathologischer Veränderungen, die nicht in vitro beurteilt werden können. Tiermodelle können auch Behandlungen bewerten, die dazu beitragen könnten, den Cannabiskonsum zu reduzieren und Rückfälle in Suchtmodellen zu verhindern. Sie bieten eine Möglichkeit, Aspekte des Cannabiskonsums und -missbrauchs zu untersuchen, die aufgrund ethischer Überlegungen schwer oder unmöglich beim Menschen zu untersuchen wären.

Die Landschaft der präklinischen Studien verändert sich, hauptsächlich angetrieben von technologischen Fortschritten. Während traditionelle Tiermodelle weiterhin relevant sind, wächst die Nutzung innovativer Methoden aufgrund der Einschränkung der Tiermodelle. Insbesondere führen Unterschiede in den Arten, ethische Überlegungen und die Tatsache, dass Tiermodelle menschliche Reaktionen möglicherweise nicht genau wiedergeben, weiterhin die Entwicklung neuer Ansätze voran. Computational Modelling liefert mehr menschenrelevante Daten für spezifische wissenschaftliche Fragestellungen und kann den Bedarf an Tierversuchen verringern.

Künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen (ML)
KI und ML transformieren präklinische Studien (Abbildung 2). ML wird zunehmend in der cannabisbezogenen Forschung eingesetzt, um Datenanalyse und Modellierung zu verbessern. Eine Scoping-Übersicht von Ng et al. zeigte, dass ML-Algorithmen zur Vorhersage von Risiken und Faktoren, die zum Cannabiskonsum beitragen, sowie zur Extraktion von Informationen über Cannabis49 verwendet werden können. Eine Herausforderung im Zusammenhang mit dem Algorithmus war die Einführung von Verzerrungen in die Ergebnisse. KI und ML erzeugen menschenrelevante Daten, sind jedoch stark abhängig von der Qualität und Art der Daten, auf denen sie trainiert werden, sodass Verzerrungen in die Ergebnisse eingebracht werden können.

Präklinische Forschung ist unerlässlich, um die vielfältigen Wirkungen von Cannabis und Cannabinoiden zu verstehen. Tabelle 1 vergleicht die in dieser Übersicht diskutierten präklinischen Modellklassen mit wichtigen Vor- und Nachteilen. Durch die Nutzung vielfältiger Tiermodelle und die kontinuierliche Weiterentwicklung von Methoden arbeiten Wissenschaftler daran, die notwendigen Belege zu liefern, um sichere und wirksame cannabisbasierte Medikamente zu entwickeln und öffentliche Gesundheitsentscheidungen zu informieren.

Schlussfolgerungen

Qualitativ hochwertige Forschung zu den Methoden der Cannabisexposition, einschließlich pränataler Expositionsmodelle, ist sehr wichtig. Präklinische Forschungsansätze bieten wertvolle Werkzeuge, um die komplexen Effekte von Cannabis zu verstehen, potenzielle therapeutische Anwendungen zu identifizieren und sichere sowie wirksame Behandlungen für cannabisbezogene Erkrankungen zu entwickeln. Mit einem Anstieg der Nutzung unter Schwangeren sind diese präklinischen Ergebnisse vielversprechend, aber es ist wichtig zu betonen, dass diese Studien wesentliche Einschränkungen aufweisen (Tabelle 1), darunter die Unfähigkeit von In-vitro-Experimenten , Ganzkörpersysteme zu replizieren, die Reproduzierbarkeit/Heterogenität von Organoiden sowie das Fehlen von Gefäßbildung, Artunterschiede in Tiermodellen sowie das Risiko von KI/ML-Verzerrungen. Darüber hinaus können regulatorische Hürden in der präklinischen Cannabisforschung den Zugang zu Forschungsmaterialien erschweren und administrative Herausforderungen schaffen. Cannabis bleibt eine Substanz der Liste I, die unter die höchste Aufsichtsebene fällt, was auf ein hohes Missbrauchspotenzial und keine anerkannte medizinische Nutzung auf Bundesebene hinweist, obwohl empfohlen wurde, auf eine Substanz der Liste III für medizinische Zwecke50 umzusteigen.

Zukünftige Ausrichtungen in der präklinischen Forschung, insbesondere mit Schwerpunkt auf pränataler Nutzung, müssen die Standardisierung von Expositionsparadigmen, wann immer möglich, beinhalten, um die translationale Ausrichtung zwischen den Modellen zu verbessern. Unterschiede in der Wirksamkeit der verwendeten Produkte (Cannabinoidgehalt und Reinheit, deutlich höhere THC-Konzentrationen) und der Vergleichbarkeit der Formulierung bleiben derzeit große Hürden für den Vergleich von Studien. Dosierung, Verabreichungsweg und Gestationszeitpunkt (Trimester) der Exposition sollten berücksichtigt werden, um eine Übersetzung auf klinische Ergebnisse zu ermöglichen. Außerdem sollte präklinische Forschung durchgeführt werden, um Umweltfaktoren wie Wohnraum, Aufzucht und Stress zu berücksichtigen. Die Verwendung präklinischer Modelle ist besonders wichtig für schwangere Personen und sich entwickelnde Föten, für die klinische Studien nicht ethisch durchzuführen wären.

Klinische Studien am Menschen sind unerlässlich, um besser zu verstehen, wie sich diese Ergebnisse in reale Ergebnisse übertragen, da Vorteile offenbar in bestimmten Indikationen vorhanden sind. Cannabis kann Linderung bei chronischen/neuropathischen Schmerzenbieten 51,52 sowie bei Übelkeit und Erbrechen53,54. Cannabis hat zudem eine Reihe schädlicher Effekte, darunter eine verstärkte mütterliche Anämie während der Schwangerschaft sowie neonatale Probleme wie verringertes Geburtsgewicht und den Bedarf an intensiver Behandlung55. Daher erfordert der derzeitige Mangel an Literatur eine durchdachte Kombination aus methodisch rigoroser präklinischer Arbeit und Humanstudien, um die sichersten und wirksamsten Indikationen für den Cannabiskonsum zu bestimmen.

Zusammenfassend spielen präklinische Studien eine entscheidende Rolle bei der Förderung unseres Verständnisses von Cannabis und seinen potenziellen therapeutischen Anwendungen. Diese Studien liefern wertvolle Einblicke in die Wirkmechanismen, potenzielle Vorteile und mögliche Risiken von Cannabis, ebnen den Weg für zukünftige klinische Studien und die Entwicklung neuer cannabisbasierter Therapien und informieren Gesundheitsentscheidungen. Es gibt starke Hinweise darauf, dass Cannabiskonsum während der Schwangerschaft ein signifikantes neuroentwicklungsbedingtes Risiko darstellt. Für die Zukunft ist translationale Forschung zur Verbindung von menschlicher und tierischer Arbeit wichtig, um ein Bild der durch PCE verursachten Schäden zu zeichnen und schließlich einen Weg zu finden, einige der verheerenden Folgen zu überwinden oder zu behandeln.

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Abbildung 1: Zeitleiste der Legalisierung von Freizeitcannabis in den Vereinigten Staaten. Ab 1970 wurde das Comprehensive Drug Abuse (CSA) and Control Act erlassen. Dieses Bundesgesetz legte die Regulierung der Herstellung, des Vertriebs und Besitzes von kontrollierten Substanzen, einschließlich Cannabis, fest. Der Kongress der Vereinigten Staaten kann die Bundesstaaten nicht dazu verpflichten, Bundesgesetze zu übernehmen oder zu befolgen, was dazu führt, dass die Bundesstaaten lokale Gesetze zur Regulierung der Legalität von Substanzen wie Cannabis erlassen. Die ersten Bundesstaaten, die den Freizeitkonsum von Cannabis legalisierten, waren Washington und Colorado im Jahr 2012. Seitdem haben 24 der 50 Bundesstaaten und der District of Columbia den Freizeitkonsum von Cannabis legalisiert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: In-vitro-Organoid - und KI-Modelle. In-vitro-Modelle , wie z. B. Zellkulturlinien, helfen bei der Untersuchung von Komponenten von Zellen und Geweben außerhalb eines lebenden Organismus. Organoide sind dreidimensionale Gewebekulturen, die die Architektur und Funktionalität menschlicher Organe nachahmen. Diese Modelle reichen von Gehirnorganoiden bis zu menschlichen Gehirnorganoiden. Stammzelllinien werden ebenfalls häufig in Cannabisstudien verwendet. Künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen (ML) wurden in jüngerer Zeit genutzt, um Modelle zu entwickeln, die die Cannabisforschung beeinflussen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: In-vivo-Modelle . Eine Darstellung von In-vivo-Modellen , die häufig in präklinischen Cannabisstudien verwendet werden, darunter Tiere wie Nematoden und nichtmenschliche Primaten. Diese Modelle können helfen, Verhalten, Gehirnfunktion und potenzielle therapeutische Effekte unter anderem zu untersuchen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Verwendete MethodeWichtige VorteileEinschränkungen
In vitro Experimente Hohe Kontrolle über experimentelle ParameterUnfähig, komplexe Ganzkörpersysteme / biologische Prozesse zu replizieren
Ethische Vorteile gegenüber Tier- und MenschenversuchenKann die systemischen Auswirkungen von Verbindungen auf den gesamten Körper nicht erfasst
Isoliere spezifische zelluläre Reaktionen und MechanismenBefunde, die nicht direkt auf Effekte in vivo übertragbar sind
Geeignet für Hochdurchsatz-Screening
Günstige Kosten und in der Regel relativ schnell
OrganoidmodelleBereitstellen von menschenbezogenen 3D-SystemenOft mit begrenzter Reproduzierbarkeit
Kann reales Drogenverhalten analysierenEs fehlen lebenswichtige Komponenten wie Immunzellen und Blutgefäße (Gefäßbildung)
Zusammenwirkende Effekte auf menschliche OrganeBegrenzte Sauerstoff- und Nährstoffversorgung
Zusammengesetzte Effekte auf die neuronale EntwicklungHeterogenität
In-vivo-ExperimenteKontrollierte Umgebung (Dosierung und Verabreichung)Artunterschiede
Ethische Vorteile gegenüber HumanstudienEthischer Nachteil
SelbstverwaltungsmodelleErgebnisse lassen sich in der Regel nicht direkt auf menschliche Reaktionen übertragen
DampfinhalationsmodelleStrenge Vorschriften und Compliance-Standards
Kann Effekte auf Verhalten, Gehirnfunktion und therapeutische Wirkung untersuchen.Teuer und zeitaufwendig
Helfen Sie dabei, Entscheidungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu informieren
KI/MLMenschlich relevante DatenPotenzial für die Einführung von Verzerrungen in die Ergebnisse
Reduzieren Sie den Bedarf an Tierversuchen
Vorhersage von Risiken und Faktoren, die zur Verwendung von Zinsverzinsungen beitragen

Tabelle 1: Wichtige Vorteile und Einschränkungen der verschiedenen Methoden, die in der präklinischen Forschung zur pränatalen Cannabisexposition verwendet werden.

Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte, die offengelegt werden müssen.

Danksagungen

Unterstützt durch das Research Allocation Committee der University of New Mexico Health Sciences Center Research Allocation Committee, die Abteilung für Pädiatrie der University of New Mexico und die Abteilung für Neonatologie an der University of New Mexico.

Referenzen

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