Research Article

Mendelsche Randomisierungstranskriptomik und Netzwerkpharmakologie zur Identifizierung von Zielen für Arthrose-Medikamente

DOI:

10.3791/69569

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January 23rd, 2026

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1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

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Wir präsentieren ein methodisches Protokoll, das Mendelsche Randomisierung, transkriptomische Analyse und Netzwerkpharmakologie integriert, um systematisch potenzielle Arzneimittelziele für Arthrose zu identifizieren. Dieser Ansatz ermöglicht die Priorisierung von Zielen anhand von genetischen, expressions- und Interaktionsbelegen unter Verwendung öffentlich zugänglicher Daten und Rechenwerkzeuge.

Abstract

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Dieser Artikel skizziert eine integrierte Methodik, die Mendelsche Randomisierung (MR), transkriptomische Analyse und Netzwerkpharmakologie kombiniert, um potenzielle therapeutische Ziele für Arthrose (OA) zu identifizieren und zu priorisieren. Sie soll Forscher bei der Umsetzung dieser multimodalen Pipeline zur Untersuchung der Arzneimittelwiederverwendung und der Entwicklung neuartiger therapeutischer Interventionen für OA begleiten. Der methodische Rahmen umfasst fünf sequentielle Phasen: Erstens die MR-Analysepipeline, bei der Zwei-Proben-MRT eingesetzt wird, um mutmaßliche kausale Plasmaproteine mit OA zu identifizieren, gefolgt von Steiger-Filterung und phänomen-weitem Assoziationsscanning zur Bewertung kausaler Richtungsrichtung und potenziellen Off-Target-Effekten; zweitens, transkriptomischer Sequenzierungs-Workflow, bei dem RNA-Seq-Daten integriert werden, um Kandidatenproteinziele zu identifizieren und zu verfeinern; drittens, Integrationsstrategie, bei der MR- und transkriptomische Ergebnisse zusammengeführt werden, um Kandidatenproteine zu priorisieren; viertens, Netzwerkpharmakologie und molekulare Andockverfahren, die den Aufbau von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken, funktionelle Anreicherungsanalysen und molekulare Andockungen zur Erforschung von Liganden-Ziel-Interaktionen umfassen; und fünftens, beabsichtigte Anwendung mit Schwerpunkt auf der Priorisierung von Kandidatenverbindungen und Naturprodukten mit potenzieller therapeutischer Relevanz. Durch die Organisation des Arbeitsablaufs in verschiedene analytische Phasen bietet dieses Rahmenwerk einen reproduzierbaren Ansatz für den Übergang von der genetischen und transkriptomischen Entdeckung zur computergestützten Wirkstoffzielbewertung, ohne spezifische experimentelle Ergebnisse zu präsentieren. Die Methodik erleichtert systematische und hypothesenbasierte Untersuchungen von OA-Therapeutika mithilfe öffentlich zugänglicher Datensätze und rechnergestützter Werkzeuge.

Introduction

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Arthrose (OA) ist gekennzeichnet durch den fortschreitenden Verfall des Knorpels, Veränderungen des subchondralen Knochens und übermäßiges Knochenwachstum1. Sie ist heute eine Hauptursache für Behinderung und wirtschaftliche Belastung weltweit2. Die aktuellen Behandlungen bestehen hauptsächlich aus steroidalen oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAR) zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen. NSAIDs führen jedoch oft zu unerwünschten Nebenwirkungen im Magen-Darm- und Herz-Kreislauf-System3. Eine Gelenkersatzoperation bietet eine Alternative, aber etwa ein Drittel der Patienten erlebt keine signifikante Schmerzlinderung oder funktionelle Verbesserung4. Mit der Verbesserung unseres Verständnisses der molekularen Mechanismen von OA sind mehrere potenzielle therapeutische Ziele entstanden, die präzisere und personalisiertereBehandlungen ermöglichen. Angesichts der entscheidenden Rolle menschlicher Proteine in biologischen Prozessen stellen sie Schlüsselkandidaten für die Entwicklung von OA-Medikamenten dar. Nelson et al. haben vorgeschlagen, dass die Auswahl genetisch unterstützter Ziele helfen kann, die hohe Ausfallrate von Medikamenten in der klinischen Entwicklung zu verringern6.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) ist ein genetischer Ansatz zur Ableitung kausaler Zusammenhänge zwischen Expositionen und Ergebnissen, indem Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) als instrumentelle Variablen verwendetwerden 7,8. Im Vergleich zu Beobachtungsstudien nutzt MR die zufällige Auswahl der Genotypen bei der Empfängnis, um Störungen und Umkehrkausalitätzu reduzieren 9. Sensitivitätsanalysen helfen, polygene Pleiotropie zu erklären und liefern Schlussfolgerungen, die die Kausalität annähern. Aufgrund dieser Stärken wird MRT zunehmend eingesetzt, um therapeutische Ziele für Erkrankungen wie Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis10 zu identifizieren. MR-basierte Vorhersagen erfordern jedoch weiterhin eine experimentelle Validierung, die durch transkriptomische Analyse erleichtert werden kann, um wichtige krankheitsbezogene Gene zu priorisieren.

Netzwerkpharmakologie, ein interdisziplinärer Ansatz, der Systembiologie und rechnergestützte Werkzeugevereint 11, schlägt vor, dass Krankheiten oft durch Störungen biologischer Netzwerke entstehen und nicht durch Einzelgenmutationen12. Diese Methode ermöglicht die Analyse von Mehrkomponenten-Arzneimitteln und die Vorhersage ihrer therapeutischen Ziele auf Systemebene, indem man Arzneimittelkrankheitsdatenbanken durchforstet13. Molecular Docking, ein zentraler Bestandteil dieses Rahmens, simuliert Bindungsaffinitäten zwischen Medikamenten und Zielen, um die Arzneimittelfähigkeit zu bewerten. Trotz dieser Fortschritte haben nur wenige Studien MRT mit Netzwerkpharmakologie für OA integriert.

Dieser Artikel stellt ein Protokoll vor, das MR, transkriptomische Analyse und Netzwerkpharmakologie integriert, um Plasmaproteine als geeignete therapeutische Ziele für OA zu identifizieren. Ziel ist es nicht nur, kausale Proteine zu identifizieren, sondern auch anwärtliche therapeutische Verbindungen durch computergestützte Analysen zu priorisieren.

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Protocol

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Wir haben ethische Zustimmung und informierte Zustimmung vom Biomedical Research Ethics Committee des First Affiliated Hospital der Nanchang University eingeholt. Ethiknummer: (2025)CDYFYYLK(08-007).

MR-Analyse

Datenabruf
Die Plasma-pQTL-Daten stammten aus der Studie von Zheng et al.14, die fünf GWAS-Datensätze 15,16,17,18,19 integrierte, sowie aus der Studie von Ferkingstad et al. Die Einschlusskriterien für die Daten waren wie folgt: (i) genomweite signifikante Assoziationen (p < 5 × 10⁻⁸); und (ii) Plasmaproteine als potenzielle therapeutische Ziele für OA. Das Studiendesign ist in Abbildung 1 zusammengefasst. Zunächst identifizierten wir anhand von GWAS-Daten aus der IEU OpenGWAS und Plasma-pQTL-Daten aus den Studien von Zheng14 und Ferkingstad20 (Supplemental Table S1 und Supplemental Table S2) potenzielle therapeutische Ziele. Anschließend wurden Steiger-Filterung und Phänotyp-Scans durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu validieren. Das IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) wurde verwendet, um zusammenfassende Statistiken für Hüft- oder Knie-OA (n = 417.596), Knie-OA (n = 403.124) und Hüft-OA (n = 393.873)21 zu erhalten.

SNP-Filterbefehle

SNPs mit genomweiter Bedeutung (p < 5 × 10⁻⁸) wurden vor der MR-Analyse einem Klumpungsprozess (r² < 0,001, F-Statistik > 10, Fenstergröße = 10.000 kb) unterzogen.

MR-Analyse

Zur Untersuchung potenzieller Arzneimittelziele wurde eine MR-Analyse durchgeführt, wobei Plasmaproteine als Exposition und OA als Ergebnis verwendet wurden, implementiert über das "TwoSampleMR"-Paket in R (v4.3.1). Wenn für ein Protein nur ein einziges pQTL verfügbar war, wurde das Wald-Verhältnis verwendet; ansonsten wurde das inverse Varianzgewichtete MR (MR-IVW) angewendet, gefolgt von Heterogenitäts- und Pleiotropiebewertungen. Die Bonferroni-Korrektur wurde verwendet, um mehrfache Tests zu berücksichtigen, mit einem Schwellenwert von p < 5,63 × 10⁻⁵ für die Priorisierung von Proteinen.

Steiger-Filterung und Phänotyp-Scanning

Um die umgekehrte Kausalität zu bewerten, führten wir eine Steiger-Filterung durch. Ein Ergebnis von "TRUE" mit p < 0,05 zeigte keine umgekehrte Kausalität. Die Phänotyp-Scanning wurde mit LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 durchgeführt, um Assoziationen von pQTLs mit anderen Merkmalen zu untersuchen. Die Schwellenwerte waren R² = 0,1 und ein Fenster von ±500.000 Basispaaren. Pleiotrope Effekte wurden pQTLs zugeordnet, die beide folgende Kriterien erfüllen: (i) genomweite signifikante Assoziation (p < 5 × 10⁻⁸) und (ii) Assoziation mit bekannten OA-Risikofaktoren.

Phenomweite Assoziationsstudie

Um Genpleiotropie und Off-Target-Effekte zu berücksichtigen, führten wir eine phänomenweite Assoziationsstudie (PheWAS) mit dem AstraZeneca PheWAS Portal (https://azphewas.com/) durch, das 15.500 binäre Phänotypen und 1.500 kontinuierliche Phänotypen von ~450.000 UK Biobank-Teilnehmern enthält,23. Die Schwellenwerte wurden auf Standardwerte gesetzt, um Fehlalarme zu minimieren.

Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI)

Um Interaktionen zwischen potenziellen durch MR identifizierten Proteinzielen zu visualisieren, verwendeten wir GeneMANIA (https://genemania.org/) für die Analyse der Protein-Protein-Interaktionen und die Ergebnisvisualisierung24.

Anreicherungsanalyse

Um die biologische Relevanz zu untersuchen, führten wir eine Anreicherungsanalyse mit Bioinformatik-Tools von https://www.bioinformatics.com.cn für Datenanalyse und Visualisierung durch.

Transkriptomischer Arbeitsablauf

Die Gesamt-RNA wurde mit dem RNA-Extraktionsreagenz-Set nach den Richtlinien des Herstellers extrahiert. Die RNA-Qualität wurde mittels eines automatisierten RNA-Qualitätsbewertungssystems bewertet; es wurden nur Proben mit RIN ≥7.0 verwendet. Die Qualität wurde durch RNase-freie Agarosegel-Elektrophorese (1,5 % Gel) bestätigt. Eukaryotische mRNA wurde mit Oligo(dT)-Perlen angereichert; Die prokaryotische mRNA wurde mit dem RNA-Elimination Magnetic Kit angereichert. mRNA wurde fragmentiert (200–700 nt) und mit dem RNA Library Prep Kit in cDNA umgewandelt. Die cDNA-Bibliothek wurde endlich repariert, mit A-Tail versehen, an Adapter gebunden, mit DNA-reinigenden magnetischen Perlen (1,0×) gereinigt und PCR-amplifiziert. Die Sequenzierung erfolgte auf einer hochdurchsatzfähigen Next-Generation-Sequenzierungsplattform. Differenziell exprimierte Gene wurden durch log₂FC > 1 definiert und p < 0,05 angepasst.

Netzwerkpharmakologie

Um potenzielle Medikamente für Zielproteine zu identifizieren, verwendeten wir BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Ein Score-Cutoff von 0,74 (LR = 32,5) wurde verwendet, um bekannte und vorhergesagte Verbindungen auszuwählen. Kräuterkomponenten wurden aus TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) gewonnen und mit OB > 30 % und DL > 0,1826 gefiltert.

Molekulare Andockung

Molekulares Andocken wurde verwendet, um Bindungsinteraktionen zu bewerten. Proteinstrukturen wurden aus dem PDB gewonnen (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera wurde verwendet, um Strukturen vorzuverarbeiten, indem Liganden und Lösungsmittel entfernt wurden. AutoDock Tools wurde verwendet, um Gasteiger-Ladungen zu berechnen und Kastenzentren sowie -größen zu definieren. Die Arzneimittelstrukturen wurden aus PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) gewonnen und ähnlich vorverarbeitet. Das Andocken erfolgte mit AutoDock Vina. Die Boxmaße variierten je nach Ziel. Bindungsaffinitäten wurden berechnet und Ergebnisse wurden in UCSF Chimera visualisiert.

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Results

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Screening des Proteoms auf Osteoarthritis-kausale Proteine

Anhand von Plasma-pQTL-Daten aus der Studie von Zheng et al. identifizierte die Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) sechs Protein-Knie- oder Hüft-OA-Assoziationen, eine Protein-Knie-OA-Assoziation und vier Protein-Hüfte-OA-Assoziationen, die die Bonferroni-Signifikanzschwelle erfüllten (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tabelle 1 und

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Discussion

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Dies ist eine Zwei-Proben-MR-Analysemethode, die verwendet wurde, um potenzielle Proteine im Zusammenhang mit Arthrose (OA) vorherzusagen, ergänzt durch Sequenzierungsvalidierung von Blutproben von OA-Patienten und Netzwerkpharmakologie, um Arzneimittelziele für OA vorherzusagen. Wir nutzten Plasmaproteomik-Daten und GWAS-Daten für OA, um die Zwei-Proben-MR-Analyse durchzuführen und identifizierten 19 mit OA assoziierte Proteine, darunter EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM1, ISLR2, SEMA3G, SPOCK2...

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Disclosures

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Die Autoren haben keine konkurrierenden Interessen zu deklarieren.

Acknowledgements

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Dieses Projekt wurde vom Science and Technology Plan Project (202610930) der Provinzial Health Commission () und dem Science and Technology Plan Project (2025022398) der Jiangxi-Verwaltung für traditionelle chinesische Medizin unterstützt.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Agilent 2100 BioanalyzerAgilent TechnologienG2939AAAutomatisiertes RNA-Qualitätsbewertungssystem
AutoDock VinaDas Scripps ForschungsinstitutVina 1.1.2Open-Source-Kommandozeilensoftware für rechnergestütztes molekulares Andocken
Illumina NovaSeq 6000 PlattformIlluminaSY-415-1001Hochdurchsatz-Next-Generation-Sequenzierungsplattform
NEBNext Ultra RNA Library Prep KitNew England BiolabsNEB #E7770Fragmentieren und transkribieren Sie angereicherte mRNA in cDNA
Ribo-Zero MagnetkitEpizentrumMRZH11124rRNA eliminieren
Trizol-Reagenz-KitInvitrogenAM9738Extraktion der Gesamt-RNA
UCSF ChimeraUniversität von Kalifornien, San FranciscoChimera-alpha-win64Software zur molekularen Visualisierung und Strukturanalyse.

References

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