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Mechanistische Zusammenhänge zwischen Depression und Fortschreiten von Lungenkrebs: therapeutische Auswirkungen von Antidepressiva

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DOI:

10.3791/69574

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20. Februar 2026

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1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese narrative Übersicht untersucht die biologischen Mechanismen, die Depression mit dem Fortschreiten von Lungenkrebs verknüpfen, mit Fokus auf neuroendokrine und Immunwege. Es untersucht außerdem Belege für das Antitumorpotenzial verschiedener Antidepressiva-Klassen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen kann integrierte Behandlungsstrategien unterstützen, um die Ergebnisse für Lungenkrebspatienten mit komorbider Depression zu verbessern.

Zusammenfassung

Lungenkrebs bleibt weltweit eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle. Depression, die bei Lungenkrebspatienten sehr verbreitet ist, beeinträchtigt nicht nur die Lebensqualität, sondern beeinflusst auch den Krankheitsverlauf und die Behandlungsergebnisse durch komplexe biologische Wege negativ. Früher als bloße psychologische Reaktion betrachtet, wird Depression heute als eine Verbindung zu bidirektionalen pathophysiologischen Wechselwirkungen mit Lungenkrebs erkannt. Diese narrative Übersicht überprüft umfassend aktuelle Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen, die Depression mit dem Fortschreiten von Lungenkrebs verknüpfen, mit Fokus auf die Dysregulation der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-(HPA)-Achse und des sympathischen Nervensystems (SNS), zytokinvermittelter Entzündung sowie der Lungen-Hirn-Achse mit BDNF/TrkB-Signalisierung. Wir besprechen außerdem die möglichen therapeutischen Auswirkungen von Antidepressiva, einschließlich ihrer Wirkung auf Apoptose, Autophagie und Immunmodulation. Wichtige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Depressionen das Fortschreiten des Tumors über chronische Stresswege fördern, während Antidepressiva diese Effekte durch verschiedene Mechanismen entgegenwirken können. Das Verständnis dieser Signalwege kann integrierte Behandlungsstrategien unterstützen und die Prognose bei Lungenkrebs mit komorbider Depression verbessern.

Einleitung

Lungenkrebs ist der weltweit häufigste bösartige Tumor. Laut den neuesten Statistiken der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) gab es im Jahr 2022 weltweit 2,5 Millionen neue Fälle und 1,8 Millionen Todesfälle durch Lungenkrebs, was 12,4 % bzw. 18,7 % der Gesamtzahl der neuen Fälle und Todesfälle durch bösartige Tumore weltweit ausmacht. Lungenkrebs lässt sich in zwei Untertypen einteilen: Kleinzelllungenkrebs (SCLC) und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Unter diesen macht der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) etwa 80 % der Lungenkrebsfälle aus, wobei die Mehrheit der Patienten in fortgeschrittenem, nicht operablem Stadium2 diagnostiziert wurde. Daher ist systemische Chemotherapie die primäre Behandlungsmethode zur Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualitätder Patienten 3. Trotz bedeutender Durchbrüche in gezielter Therapie und Immuntherapie in den letzten Jahren, die die Überlebensdauer einiger Patienten deutlich verlängert haben, bleibt die Gesamtprognose ungünstig, wobei Behandlungsresistenz und Rückfall der Krankheit erhebliche Herausforderungen in der klinischen Praxis darstellen4.

Depression ist eine chronische Stimmungsstörung, die durch eine Reihe einzigartiger phänomenologischer Merkmale gekennzeichnet ist, darunter Traurigkeit, Interesse oder Lustlosigkeit, Schlaf- und Appetitstörungen, und ist eine häufige Form psychischer Belastung bei Krebspatienten5. Neuere Forschungsergebnisse deuten auf ein höheres Risiko für Depressionen nach einer Krebsdiagnose im Vergleich zu anderen Krankheiten hin, was zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate beiKrebspatienten führt. Epidemiologische Umfragen haben gezeigt, dass Depression bei Lungenkrebs bei allen Krebsarten am häufigsten vorkommt. Die durchschnittliche Prävalenz von Depressionen bei Krebspatienten liegt bei etwa 15 %, mit einem signifikant hohen Anteil an klinisch signifikanten Depressions- und/oder Angstsymptomen bei Lungenkrebspatienten, zwischen 21 % und 44 %, deutlich höher als in anderen Krebspopulationen, die zwischen 7 % und 23 % liegen. Obwohl Depressionskomorbidität bei mehreren Krebsarten vorliegt, weist Lungenkrebs die höchste Prävalenz und die höchsten mechanistischen Muster auf, insbesondere bei HPA-Immun-Kopplung. Frühere Übersichten haben keinen integrierten Rahmen zwischen neuroendokriner Dysregulation und antidepressiver Antitumorwirkung geboten. Dennoch bleiben die molekularen Mechanismen, die Depression und Lungenkrebsprogression verbinden, fragmentiert und schlecht synthetisiert.

Diese narrative Übersichtsarbeit fasst aktuelle Erkenntnisse zusammen, wie depressionsbedingte neuroendokrine und immunbezogene Veränderungen das Fortschreiten von Lungenkrebs beeinflussen, und untersucht die mechanistischen und therapeutischen Implikationen der Verwendung von Antidepressiva. Wir konzentrieren uns hauptsächlich auf präklinische und klinische Evidenz im Zusammenhang mit NSCLC und untersuchen drei zentrale biologische Systeme: die HPA/SNS-Achse, die entzündliche Signalgebung und die Lunge-Hirn-Achse, die ein voneinander abhängiges Netzwerk bilden, das den Tumorverlauf vermittelt. Da viele Antidepressiva dieselben Signalwege modulieren, verdient ihre potenzielle doppelte Rolle in der Stimmungs- und Tumorregulation eine genauere Untersuchung. Das Verständnis dieser bidirektionalen biologischen Zusammenhänge kann integrative therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit Lungenkrebs und komorbider Depression unterstützen.

Überprüfung und Perspektive

Diese narrative Überprüfung basierte auf einer umfassenden Literaturrecherche in PubMed, Web of Science und Google Scholar von Anfang bis 2025, wobei Schlüsselwörter wie 'Depression', 'Lungenkrebs', 'Antidepressiva', 'HPA-Achse', 'sympathisches Nervensystem', 'Entzündung', 'BDNF', 'SSRIs', 'SNRIs' verwendet wurden. Wir schlossen sowohl präklinische als auch klinische Studien zur Untersuchung von Mechanismen und therapeutischen Effekten ein.

1. Klinischer Zusammenhang zwischen Depression und Lungenkrebsprognose

Eine zunehmende Zahl von Belegen legt nahe, dass Depressionen und Angstzustände bei Krebspatienten mit höheren medizinischen Kosten9 und geringerer Therapietreue10,11 in Verbindung stehen. Eine retrospektive Datenanalyse von 5.055 Krebspatienten in den Vereinigten Staaten zeigte, dass depressive Patienten signifikant höhere jährliche Arztbesuche, Notaufnahmebesuche und Krankenhausaufenthalte hatten als nicht-depressive Krebspatienten12. Darüber hinaus können Depressionen und Angstzustände das Wohlbefinden der Patienten, die Lebensqualität und die Fähigkeit, angemessene Behandlungsentscheidungen zu treffen, erheblich beeinträchtigen und somit das Überleben negativ beeinflussen13,14. Chen et al.15 fanden heraus, dass Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Depressionen ein erhöhtes Risiko für eine verringerte gesundheitsbedingte Lebensqualität (HR-QOL) und Überlebensrate während der Chemotherapie hatten im Vergleich zu denen ohne Depression (P < 0.01). Mehrere prospektive Studien, die sich auf Lungenkrebspatientenkonzentrieren 8,16,17, haben einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen höheren Depressionswerten und einem erhöhten Risiko für Lungenkrebssterblichkeit gezeigt.

2. Biologische Mechanismen der Depression zur Förderung des Fortschreitens von Lungenkrebs

  1. Dysregulation der neuroendokrinen Achse
    Chronischer psychischer Stress ist ein Kernmerkmal der Depression und führt zur anhaltenden Aktivierung von zwei Hauptstressreaktionssystemen im Körper: der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und des sympathischen Nervensystems (SNS)17. Die HPA-Achse vermittelt hauptsächlich die Sekretion von Glukokortikoiden (GCs). In Zuständen chronischen Stresses, die durch Depressionen ausgelöst werden, haben anhaltend erhöhte Cortisolspiegel, ein großer GC, breite immunsuppressive Wirkungen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Glukokortikoide Apoptose von T-Lymphozyten und Neutrophilen induzieren und Antigenpräsentationsprozesse hemmen können, wodurch die adaptive antitumorale Immunantwort des Körpers stark geschwächt wird. Eine prospektive Studie mit Patienten im späten Stadium von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ergab, dass Personen mit emotionalem Stress (Depression/Angst) vor der Behandlung signifikant erhöhte periphere Blutcortisolwerte aufwiesen, die eng mit schlechteren klinischen Ergebnissen verbunden waren18.
    Andererseits vermittelt das SNS hauptsächlich die Ausschüttung von Katecholaminen wie Adrenalin (E) und Noradrenalin (NE)19. In Stressphasen erhöht das SNS rasch die Wachsamkeit und Resilienz des Körpers, um mit Stress umzugehen; unter chronischem Stress erhöht eine anhaltende Aktivierung des SNS jedoch signifikant die Expressionsniveaus von E, NE und anderen Neurotransmittern im Tumormikroumfeld. Durch die Bindung von NE/E an β-adrenerge Rezeptoren kann dies direkt die Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen fördern und die Apoptose hemmen, indem nachgeschaltete Signalwege wie PKA und MAPK20 aktiviert werden. Zusätzlich kann dieser Signalweg die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und anderer pro-angiogener Faktoren hochregulieren und so Nährstoffe für das schnelle Wachstum vonTumoren bereitstellen.
  2. Entzündungsreaktion
    Das Auftreten und Fortschreiten von Tumoren sind gekennzeichnet durch kontinuierliche proliferative Signalübertragung, das Ausweichen von wachstumshemmenden Faktoren, Angiogenese, Resistenz gegen Zellapoptose sowie die Aktivierung von Invasion und Metastasen. Oxidativer Stress kann Transkriptionsfaktoren aktivieren und zur Expression von über 500 verschiedenen Genen führen, darunter Wachstumsfaktoren, proinflammatorische Zytokine, Chemokine, Zellzyklus-Regulationsmoleküle und entzündungshemmende Moleküle. Langanhaltender oxidativer Stress kann chronische Entzündungen modulieren und das Krebsverlauf beeinflussen, was auf einen engen Zusammenhang zwischen oxidativem Stress, chronischer Entzündung und Krebs hindeutet. Nach der Makrophage/T-Lymphozytentheorie der Depression können übermäßige Entzündungsreaktionen zu Depressionen führen. Mehrere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Entzündungen eine Rolle beim Auftreten und der Entwicklung von Depressionen spielen. Eine erhöhte Expression angeborener Immunmediatoren wurde im peripheren Blut und der Liquorflüssigkeit von Suizidverstorbenen Personen beobachtet, wobei diese Mediatoren sogar im Gehirngewebe22 auftreten. Eine Metaanalyse zeigte erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, löslicher IL-2-Rezeptor und C-reaktives Protein) im peripheren Blut von Patienten mit schwerer depressiver Störung im Vergleich zur Kontrollgruppe23. Hohe CRP-Werte in longitudinalen Populationsstudien deuten auf eine höhere Wahrscheinlichkeit nachfolgender depressiver Symptome hin, was die Ansicht stützt, dass die Aktivierung des Immunsystems ein pathologischer Faktor bei Depressionen sein könnte24. Chronischer Stress, der mit Depressionen verbunden ist, beeinflusst die Zusammensetzung und Funktion von Immunzellen tiefgreifend. Präklinische Studien zeigen beständig, dass chronischer Stress den Anteil und die zytotoxische Funktion von Effektor-CD8+-T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) im Tumorgewebe signifikant reduziert.
    Gleichzeitig fördert der Stresszustand die Rekrutierung und Ausweitung immunsuppressiver Zellen wie regulatorischer T-Zellen (Tregs) und myeloid-abgeleiteter Suppressorzellen (MDSCs)25. Diese Zellen hemmen direkt die Aktivität von Effektor-T-Zellen, indem sie immunsuppressive Zytokine (wie IL-10, TGF-β) ausschütten und inhibitorische Moleküle (wie PD-L1, CTLA-4) exprimieren, wodurch die Fähigkeit des Körpers, Tumorzellen zu eliminieren, eingeschränkt wird. Entzündungsreaktionen beinhalten auch die Hochregulation von Indoleamin 2,3-Dioxygenase (IDO), einem Enzym, das Tryptophan zu Kynurenin abbaut. IDO wird durch proinflammatoriske Zytokine induziert und trägt zur Immunsuppression bei, indem es die Funktion der T-Zellen hemmt und die Treg-Expansion fördert, wodurch eine immunsuppressive Tumor-Mikroumgebung entsteht. Pro-inflammatoriske Zytokine können eine übermäßige Aktivierung der HPA-Achse auslösen und Glukokortikoide (GC) über den Phospholipase-A2-(PLA2)-Prostaglandin E2 (PGE2)-Corticotropin-Releasing Factor-Weg26 freisetzen. Induktion von Lymphozytenapoptose und Reduktion der Immunfunktion durch Aktivierung von Glukokortikoidrezeptoren (GR) an Immunzellen. GR steuert die Aktivierung des AP-1-Transkriptionsfaktors, der die Expression von Genen reguliert, die am Wachstum der Lymphozyten, Differenzierung und -Transformation beteiligt sind, die Telomeraseaktivität in Immunzellen reduziert und das Immunaltern27 beschleunigt. Es ist allgemein bekannt, dass Immunsuppression oder Alterung die Anfälligkeit für Krebs erhöht.
  3. "Lunge-Gehirn-Achse"
    Der vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktor (BDNF) ist ein sekretorisches Protein aus der neurotrophen Proteinfamilie, das eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Entwicklung und Neuroplastizität spielt28. BDNF fördert das Wachstum und die Entwicklung unreifer Neuronen, verbessert die Überlebensfähigkeit ausgereifter Neuronen und stärkt ihre Funktionalität29. Die Lunge-Hirn-Achse stellt einen bidirektionalen Kommunikationsweg zwischen dem zentralen Nervensystem und der Lunge dar. Chronischer, durch psychischer Stress verursachter Stress kann bei Krebspatienten emotionale Störungen auslösen und verschlimmern. Im Vergleich zu gesunden Erwachsenen zeigen Krebspatienten mit emotionalen Störungen ein reduziertes Volumen der grauen Substanz im Hippocampus und eine Vergrößerung des dritten Ventrikels30. Bei Depressionspatienten oder in Depressionsmodellen, die durch chronischen, unvorhersehbaren milden Stress (CUMS) induziert werden, sinkt die Expression von BDNF und seinem Rezeptor Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TRKB)um 31. Dies hat einen bestimmten schädlichen Effekt auf die Überlebensfunktion der Neuronen und erhöht die Anfälligkeit für neuronale Schäden. Chronischer Stress führt zu einer verminderten BDNF-Expression im Gehirn, was periphere Prozesse über die Lunge-Hirn-Achse beeinflussen kann. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass zentrale BDNF-Veränderungen die periphere Tumormikroumgebung beeinflussen können, wobei BDNF/TrkB-Signalwege wie PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC und JAK/STAT in Tumorzellen aktiviert. Darüber hinaus gibt es Überschneidungen zwischen BDNF-Signalgebung und entzündlichen Reaktionen; BDNF kann mit pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und TNF-α interagieren, um eine pro-tumorale Mikroumgebung zu fördern. Es wurde berichtet, dass die Bindung von BDNF an den TrkB-Rezeptor Signalwege wie PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC und JAK/STAT aktiviert, was zum Auftreten und einer bösartigen Progression von Osteosarkom, Lungenkrebs und Neuroblastom 32,33,34 führt. Die genauen Mechanismen, durch die Depression/Stress die zentrale und periphere neurotrophe Faktorfunktion bei Lungenkrebs beeinflusst und die Krebsentwicklung beeinflusst, erfordern jedoch weitere Aufklärung.

3. Zielgerichtete antitumorale Wirkung von Antidepressiva

  1. Klinisch häufig verwendete Antidepressiva bei Komorbidität von Krebs und Depression
    Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) gelten aufgrund ihrer guten Verträglichkeit, geringerem Nebenwirkungsrisiko und weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Erstlinien-Antidepressiva bei Komorbidität von Krebs-Depression35. Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) werden als Erstbehandlungsoptionen bevorzugt, da sie eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu SSRIs gezeigt haben und potenzielle Vorteile bei der Verbesserung neuropathischer Schmerzen bieten36. Klassische trizyklische Antidepressiva (TCAs) werden bei der Behandlung von Komorbidität bei Krebsdepression aufgrund ihrer geringeren Verträglichkeit und der Möglichkeit einer Behandlungsunterbrechung bei etwa einem Drittel der Patienten,36, nicht häufig eingesetzt. Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) werden aufgrund ihrer zahlreichen Wirkstoffwechselwirkungen mit Krebsmedikamentenweniger berücksichtigt 37. Kürzlich wurden drei atypische Antipsychotika der zweiten Generation (SGAs) – Quetiapin, Aripiprazol und Olanzapin – von der FDA als ergänzende Behandlungen gegen Depressionen zugelassen, die häufig in Kombination mit Antidepressiva zur Behandlung schwerer Depressionen eingesetzt werden. Sie haben eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung schwerer Depressionen und Angststörungen gezeigt38.
  2. SSRI-Antidepressiva
    SSRIs sind derzeit die am weitesten verbreiteten Erstlinien-Antidepressiva in der klinischen Praxis, mit repräsentativen Medikamenten wie Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin. Ihre pharmakologische Kernwirkung besteht darin, selektiv die Wiederaufnahme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) durch die präsynaptische Membran zu hemmen, wodurch die Konzentration von 5-HT in der synaptischen Spalte erhöht wird. SSRIs verbessern nicht nur die Stimmung, sondern im Tumormikroumfeld nehmen T-Zellen 5-HT über den Serotonintransporter (SERT) auf, während Tumorzellen 5-HT über Enzyme wie MAO-A abbauen, wodurch eine übermäßige 5-HT-Aufnahme verhindert und das extrazelluläre 5-HT-Signal für T-Zellen erhöht wird. Studien in verschiedenen Maus- und menschlichen Tumormodellen haben bestätigt, dass SSRIs die Antitumoraktivität von T-Zellen signifikant steigern können. In Kombination mit dem monoklonalen Antikörper des Programmierten Zelltodesproteins 1 (PD-1 monoklonalen Antikörpers) zeigen SSRIs starke synergistische Effekte, die bei einigen Mäusen sogar eine vollständige Tumorregression erreichen26.
    Dazu gehört Fluoxetin, ein repräsentatives Medikament von SSRIs, das die Expression des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors, des Tropomyosinrezeptorkinases B und anderer regulieren kann, was neuroprotektive und antidepressive Effekte ausübt. Yang et al.39 etablierte ein Maus-Depressionsmodell unter Verwendung von CUMS in C57BL/6-Mäusen. Nach subkutaner Implantation von LLC-Lungenkrebszellen bei depressiven Mäusen wurde festgestellt, dass CUMS das Tumorwachstum fördert. In vitroFluoxetin hemmte signifikant die Vermehrung, Migration und Koloniebildung von A549-Zellen und induzierte so Apoptose. In vivo Die Verabreichung von Fluoxetin kehrte nicht nur signifikant die Verhaltenswerte depressiver Mausmodelle um, sondern verbesserte auch das Verhältnis von 5-HT, Tryptophan/Serotonin bei CUMS-tragenden Mäusen, erhöhte die Spiegel der Immunzellen CD4+ Th- und CD8+ Tc-Zellen bei Mäusen, reduzierte CD25+ FOXP3+ Tregs und hemmte letztlich das Tumorwachstum. Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte retrospektive Kohortenstudie von Magagnoli et al.40 lieferte überzeugende klinische Belege zur Unterstützung der synergistischen Effekte von Fluoxetin mit der Immuntherapie PD-1/L1. Die Studie untersuchte 2316 Krebspatienten (darunter Lungen-, Rachen-, Haut- und Nieren-/Harnwegskrebs), die mit PD-1/L1-Inhibitoren behandelt wurden, von denen 34 gleichzeitig mit Fluoxetin behandelt wurden. Die von Cox Proportional Hazards bewertete Propensity-Score-Analyse zeigte eine signifikant bessere Gesamtüberlebensrate bei Fluoxetin-exponierten Patienten im Vergleich zu unexponierten Patienten (HR: 0,59, 95%-KI 0,371–0,936). Die mediane Überlebenszeit für Patienten, die Fluoxetin plus PD-1/L1-Therapie erhielten, betrug 523 Tage gegenüber 317 Tagen für allein PD-1/L1-Therapie. Wichtig ist, dass dieser Überlebensvorteil spezifisch für Fluoxetin war und bei anderen Antidepressiva wie Sertralin oder Venlafaxin nicht beobachtet wurde, was auf einen Mechanismus hinausdeutet, der über die allgemeinen antidepressiva hinausgeht. Die Autoren schlugen vor, dass die Inflammasom-Inhibitoraktivität von Fluoxetin in NLRP3 diesem synergistischen Effekt zugrunde liegen könnte, da gezeigt wurde, dass die Hemmung der granulocytären myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (PMN-MDSC) die Rekrutierung von granulocytären myeloiden Suppressorzellen (PMN-MDSC) unterdrückt und die Wirksamkeit der PD-1-Therapie verbessert40.
    Mehrere Studien haben bestätigt, dass SSRIs das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren hemmen können, indem sie Autophagie über immunbezogene Signalwege induzieren. Shao et al.41 fanden heraus, dass Paroxetin und Fluoxetin die Lebensfähigkeit von NSCLC-Zelllinien (H460 und A549) konzentrationsabhängig signifikant reduzierten. Weitere Forschungen zeigten, dass fluoxetin-konzentrationsabhängig die Expressionsniveaus von p62 und LC3B in A549-Zellen erhöhten, was den ATF4-AKT-mTOR-Signalweg auslöste und so den Zellzyklusstillstand und Autophagiehemmung zur Unterdrückung des Wachstums und der Proliferation von Lungenkrebszellen auslöste. Eine weitere Studie zeigte, dass Sertralin die Expression des Todesrezeptors 5 (DR5) hochreguliert, den autophagischen Fluss hemmt, wodurch die Resistenz von Lungenkrebszellen gegen tumornekrosefaktor-bedingten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) reduziert und die apoptotische Empfindlichkeit erhöht wird.
    Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Fluoxetin das invasive und metastasierte Potenzial von Lungenkrebszellen hemmt. Ein in vivo Studie42 zeigte, dass die Fluoxetinbehandlung die Expression von invasions- und metastasebedingten Proteinen wie Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) und Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator (uPA) in NSCLC-tragenden Mausmodellen signifikant verringerte. Zusätzlich aktivierte Fluoxetin apoptotisch verwandte Proteine Caspase-3, -8 und -9 in CL-1-5/F4-Zellen, um extrinsische/intrinsische apoptotische Signalübertragungen auszulösen und das Tumorwachstum zu hemmen.
  3. SNRIs-Antidepressiva
    SNRIs sind eine weitere wichtige Klasse von Antidepressiva, wie Duloxetin, Venlafaxin und das neue Ansofaxin43. SNRIs hemmen die Wiederaufnahme sowohl von 5-HT als auch von NE und können komplexere Effekte auf Tumore ausüben, die eng mit dem NE-Signalweg verwandt sind.44. Während einige Studien auf eine mögliche Erhöhung des Lungenkrebsrisikos hindeuten, deuten andere darauf hin, dass SNRIs bei Patienten mit Komorbidität von Lungenkrebs und Depression eine gute Wirksamkeit haben45,46.
    Für NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen sind EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) die Standardbehandlung der ersten Linie. Die meisten Patienten entwickeln jedoch häufig klinische Resistenz. Duloxetin wird häufig zur Behandlung der chemotherapiebedingten peripheren Neuropathie eingesetzt47. Eine prospektive, randomisierte, offene Studie zeigte, dass Duloxetin neuropathische Schmerzen bei Lungenkrebspatienten wirksam behandelt und gut vertragen wird48. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Duloxetin antiproliferative Wirkungen in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zeigt, indem es Immun- und Entzündungserkrankungen moduliert. Eine bahnbrechende Studie aus dem Jahr 2024 von Jang et al.49 lieferte entscheidende mechanistische Einblicke darin, wie Duloxetin die Wirksamkeit von EGFR-TKIs in NSCLC erhöht, wobei sowohl Wildtyp- als auch mutanten-EGFR-Kontexte adressiert wurden. Die Forschung zeigte, dass Duloxetin, einzigartig unter den getesteten SNRIs (einschließlich Milnacipran, Venlafaxin und Desvenlafaxin), synergetisch den Zelltod induzierte, wenn es mit EGFR-TKIs (Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib) über mehrere NSCLC-Zelllinien hinweg kombiniert wurde (H1299, H460, A549). Mechanistisch wurde festgestellt, dass Duloxetin die ATF4/REDD1-Signalachse aktiviert, was zur Unterdrückung des mTORC1/S6K1-Wegs führt – einem Schlüsseltreiber des Tumorwachstums und einem bekannten Resistenzmechanismus gegen EGFR-TKIs. Dieser Effekt wurde in REDD1-Knockout- und ATF4-Knockdown-Modellen bestätigt, bei denen der synergetische Zelltod signifikant abgeschwächt war. Wichtig ist, dass die Studie die EGFR-TKI-resistente Zelllinie H1975 einschloss, die die EGFR L858R/T790M-Doppelmutation beherbergt. Duloxetin erhöhte signifikant die Empfindlichkeit dieser resistenten Zellen gegenüber EGFR-TKIs und führte zu etwa 50 % mehr Zelltod in Kombinationstherapie im Vergleich zu einem einzelnen Wirkstoff, während andere SNRIs nur minimale Wirkung zeigten. Dies identifiziert eine potenzielle "effektive Populationssubgruppe" für die Duloxetin-Kombinationstherapie: NSCLC-Patienten, einschließlich solcher mit erworbener T790M-vermittelter EGFR-TKI-Resistenz, bei denen die gezielte Angriffsweise auf die ATF4/REDD1/mTORC1-Achse therapeutische Resistenzen überwinden könnte49.
    Darüber hinaus untersuchte eine 2025 veröffentlichte Studie Ansofaxin umfassend in einem Mausmodell von Lungenkrebs in Kombination mit Depression50. Die Ergebnisse zeigten, dass Ansofaxin im Vergleich zu Fluoxetin und Venlafaxin bessere Wirkungen bei der Hemmung der Lungenkrebszellproliferation und der Förderung der Apoptose hatte. Ansofaxin, als neuartiges SNRI mit dreifacher Wiederaufnahmehemmung (Serotonin, Noradrenalin und Dopamin), zeigt einzigartige pharmakologische Eigenschaften. Ansofaxin kehrte nicht nur den Immunsuppressionszustand bei den depressiven Modellmäusen wirksam um (signifikant erhöhte CD8+ T-Zellanteile, verringerte Tregs-Anteil), sondern stellte auch die Serotonin- (5-HT) und Noradrenalin- (NE-Spiegel) im Serum wieder her, während das Stresshormon Cortisol reduziert wurde. In Kombination mit Dreifachimmuntherapie (Anti-PD-1, Anti-TNFR2, Anti-PTP1B) stieg die Überlebensrate der Mäuse in der Ansofaxin-Gruppe signifikant an, und auch die Expression von PD-L1 und TNFR2 in Tumorgeweben nahm deutlich ab. Dies deutet darauf hin, dass Ansofaxin nicht nur direkte antitumor- und immunregulatorische Aktivitäten besitzt, sondern auch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) effektiv sensibilisiert, was ein erhebliches Potenzial als ideale Wahl für Lungenkrebspatienten mit komorbider Depression zeigt.
    Sicherheitsüberlegungen und Einschränkungen
    Der Einsatz von Antidepressiva bei Lungenkrebspatienten erfordert eine sorgfältige Abwägung möglicher Nebenwirkungen und Wirkstoffwechselwirkungen. TCAs können anticholinerge Effekte verursachen51, während MAO-Hemmer zahlreiche Wirkstoffwechselwirkungen mit Krebsmedikamenten aufweisen52,53. SSRIs und SNRIs werden im Allgemeinen besser vertragen, können aber dennoch mit bestimmten Chemotherapeutika oder gezielten Therapien über pharmakokinetische Wege wie die CYP450-Enzymmodulation interagieren, was den Wirkstoffwechsel und die Wirksamkeit beeinflussen kann27,37. Eine genaue Überwachung der Nebenwirkungen und individuelle Behandlungsoptionen sind unerlässlich. Die aktuelle Evidenz weist mehrere Einschränkungen auf, darunter Überrepräsentation präklinischer Studien, fehlende standardisierte diagnostische Werkzeuge für Depressionen in Krebspopulationen, Heterogenität bei Behandlungsregimen und Nachbeobachtungsdauer sowie begrenzte Langzeitüberlebensdaten aus klinischen Studien.

Schlussfolgerungen

Depression beschleunigt das Fortschreiten des Lungenkrebses durch chronische Aktivierung neuroendokriner und entzündlicher Bahnen, während Antidepressiva diese Effekte durch die Wiederherstellung des Immungleichgewichts und die Förderung der Apoptose entgegenwirken können (Abbildung 1). Durch anhaltende Aktivierung der HPA-Achse und des SNS führt die Depression zu hohen Cortisol- und Katecholaminwerten, die direkt die Proliferation von Tumorzellen fördern und systematisch die Immunmikroumgebung des Tumors umgestalten, was zu einer beeinträchtigten CD8+-T-Zellfunktion und Treg-Expansion führt (Tabelle 1). Dies verringert die antitumorale Immunität und kann die Wirksamkeit von Immuntherapien wie ICIs verringern.

Obwohl Antidepressiva unterschiedlicher Klassen auf unterschiedliche Ziele und Wege wirken, teilen sie gemeinsame Antitumormechanismen: (1) Induktion von Zellapoptose und Autophagie über die Bcl-2-Familie, Caspase-Kaskaden, mTOR- und MAPK-Wege; (2) Modulation der Tumorimmunmikroumgebung durch Regulierung der Neurotransmitterspiegel (5-HT, NE), Hemmung immunsuppressiver Moleküle wie IDO und Verbesserung der TME-Zusammensetzung; (3) Einfluss auf den Zellstoffwechsel durch Störungen der mitochondrialen Funktion und des oxidativen Stressniveaus.

Klinische und translationale Implikationen
Diese neuroendokrinen und Immunmechanismen deuten darauf hin, dass eine Antidepressiva eine doppelte Rolle bei der Symptomlinderung und Tumormodulation spielen könnte. Dieses Verständnis könnte die klinische Praxis unterstützen, indem es den Einsatz von Antidepressiva als ergänzende Therapien in der Onkologie unterstützt, insbesondere bei Patienten mit komorbider Depression; Überwachung neuroendokriner Biomarker (z. B. Cortisol, BDNF) in der Behandlungsplanung zur Steuerung personalisierter Interventionen; und die Umsetzung früher psychologischer Interventionen, um tumorfördernde Signalwege zu modulieren und so sowohl die Lebensqualität als auch die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

Zukünftige Richtungen:
Phase-II-Studien zur Bewertung von Fluoxetin oder Duloxetin in Kombination mit PD-1-Inhibitoren im NSCLC sind erforderlich. Prospektive Studien, die die Antidepressiva anhand der HPA-Achsenaktivität oder des entzündlichen Zytokinprofils stratifizieren, würden helfen, die Behandlung individuell zu gestalten. Die Untersuchung von Biomarkern, die Stimmungsregulation und Tumorantwort verknüpfen, wird gefördert.

Die Integration psycho-onkologischer Behandlung in die Lungenkrebsbehandlung kann nicht nur die Lebensqualität verbessern, sondern auch die therapeutische Wirksamkeit durch biologische Synergie steigern.

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Abbildung 1: Bidirektionales Modell des durch Depression verursachten Fortschreitens von Lungenkrebs und Antidepressiva Gegenwirkungen. Depression aktiviert die HPA-Achse und SNS, indem Cortisol und Katecholamine freigesetzt werden, die die proinflammatorische Zytokinproduktion (z. B. IL-6, TNF-α) fördern und die Neuroplastizität durch reduzierte BDNF/TrkB-Signalübertragung beeinträchtigen. Diese Veränderungen führen zu einer immunsuppressiven Tumor-Mikroumgebung mit erhöhtem Tregs, weniger CD8+-T- und NK-Zellen sowie einer Hochregulierung von IDO, PD-L1 und VEGF, was letztlich die Tumorproliferation, Invasion und Apoptoseresistenz erhöht. Antidepressiva (SSRIs, SNRIs) hemmen die Wiederaufnahme von 5-HT und NE, was zu einer Immunverstärkung, wiederhergestellter BDNF-Signalübertragung, reduzierter Entzündung und direkten Antitumorwirkungen durch Apoptose-Induktion und Autophagieregulation führt. Pfeile zeigen Aktivierung (fest) oder Hemmung (gestrichelt) an. Rückkopplungsschleifen umfassen die Verstärkung der HPA-Aktivierung durch Zytokin und die Reduktion des Zytokinausstoßes durch Antidepressiva. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

MechanismuskategorieSchlüsselmoleküle/WegeAuswirkungen der DepressionAntidepressiva Gegenmaßnahmen
Neuroendokrine AchseHPA-Achse (Cortisol), SNS (NE, E), β-adrenerge Rezeptoren↑ Cortisol → Immunsuppression; ↑ NE/E → Tumorproliferation mittels PKA/MAPKHPA/SNS-Aktivität normalisieren; Reduzieren Sie den Stresshormonspiegel
EntzündungssignaleIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Pro-inflammatoire Zytokine; ↑ immunsuppressive Zellen (Tregs, MDSCs); ↓ CD8+ T-Zellen/NK-Zellen↓ Pro-inflammatorische Zytokine; ↑ CD8+ T-Zellen; ↓ Tregs; IDO-Aktivität modulieren
Lunge-Hirn-AchseBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ BDNF/TrkB-Signalübertragung → beeinträchtigte Neuroplastizität; veränderte periphere TMEBDNF/TrkB-Signalisierung wiederherstellen; neurotrophe Faktoren modulieren
Apoptose/AutophagieBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, P62↑ Apoptose-Resistenz; veränderte Autophagie↑ Apoptose durch Caspase-Aktivierung; Autophagiefluss modulieren
Immunmodulation5-HT, SERT, NET, CD8+ T-Zellen, Tregs, PD-1/PD-L1Veränderte Neurotransmitterspiegel; Immundysregulation↑ 5-HT/NE über SERT/NET-Hemmung; die Funktion der T-Zellen verbessern; sensibilisieren gegenüber ICIs

Tabelle 1: Wichtige Mechanismen, die Depression mit dem Fortschreiten von Lungenkrebs und Antidepressiva in Verbindung bringen. Diese Tabelle fasst die wichtigsten biologischen Wege zusammen, die in der Depression-Krebs-Beziehung beteiligt sind, sowie die entsprechenden Mechanismen, durch die Antidepressiva schützende Wirkungen ausüben können. HPA: Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren; SNS: sympathisches Nervensystem; NE: Noradrenalin; E: Epinephrin; IL: Interleukin; TNF-α: Tumornekrosefaktor-Alpha; CRP: C-reaktives Protein; IDO: Indoleamin 2,3-Dioxygenase; BDNF: Gehirn-abgeleiteter neurotropher Faktor; TrkB: Tropomyosinrezeptor-Kinase B; TME: Tumor-Mikroumgebung; Tregs: regulatorische T-Zellen; MDSCs: myeloid-abgeleitete Suppressorzellen; 5-HT: Serotonin; SERT: Serotonintransporter; NET: Noradrenalin-Transporter; ICIs: Immunkontrollpunkthemmer.

Offenlegungen

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Referenzen

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