Research Article

Multiple Sklerose und hämatologische Malignitäten: Eine bidirektionale Mendelsche Randomisierungsstudie

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese bidirektionale, zweiteilige Mendelsche Randomisierungsstudie nutzte europäisches GWAS, um kausale Zusammenhänge zwischen Multipler Sklerose (MS) und hämatologischen Malignitäten (HM) zu untersuchen. Die genetische Haftbarkeit für MS war mit höheren Wahrscheinlichkeiten für Hodgkin-Lymphom und nicht näher spezifizierte Leukämie verbunden; Keine Assoziationen für andere Subtypen oder umgekehrte Analysen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Beobachtungsstudien haben Zusammenhänge zwischen Multipler Sklerose (MS) und hämatologischen Malignitäten (HM) gemeldet, aber die Ergebnisse bleiben uneinheitlich. Wir führten eine bidirektionale zweistichprobige Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) durch, die öffentlich zugängliche, genomweite Assoziationszusammenfassungsstatistiken für MS (n = 115.803) und HM (n = 218.792) verwendete. Primäre kausale Schätzungen wurden mit dem invers-varianzgewichteten (IVW) Schätzer ermittelt, ergänzt durch vordefinierte Sensitivitätsanalysen für Heterogenität und Pleiotropie. Die genetisch proxied Liability für MS war mit höheren Wahrscheinlichkeiten für Leukämie (nicht näher spezifizierter Subtyp) verbunden (Odds Ratio [OR] 1,311, 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,002–1,716, P = 0,048) und Hodgkin-Lymphom (HL) (OR 1,224, 95%-KI 1,052–1,425, P = 0,009), ohne Hinweise auf andere Subtypen von Leukämie, Lymphom oder Plasmazellneoplasien (alle P > 0,05). Die Tests zeigten keine signifikante Heterogenität oder richtungsbezogene Pleiotropie für die Leukämie- (nicht näher spezifizierten Subtyp) oder HL-Analysen. Diese Ergebnisse liefern genetische Hinweise auf ein erhöhtes Risiko ausgewählter HM-Subtypen bei Personen mit einer höheren genetischen MS-Belastung; die Signale sollten jedoch vorsichtig interpretiert und in größeren, mehr-abstammigen Datensätzen sowie mit zusätzlichen kausalen Rahmen validiert werden.

Introduction

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Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die durch eine entzündliche Demyelinisierung und einen rezifierenden, remittierenden Verlauf gekennzeichnet ist und zu einer Behinderung sowie erheblicher gesellschaftlicher und familiärer Belastung führenkann. Hämatologische Malignitäten (HM) bestehen aus heterogenen Neoplasien hämatopoietischen oder lymphoiden Ursprungs und machen etwa 6,5 % aller Tumore weltweitaus 2. Obwohl gezielte und Immuntherapien bei vielen Patienten bessere Ergebnisse erzielen, bleibt die Prognose für eine Teilmenge3 schlecht. Die Beziehung zwischen MS und HM wird seit Jahrzehnten untersucht, mit divergierenden Ergebnissen 4,5. In einer norwegischen Registerstudie, die 6.883 MS-Fälle und 37.919 abgestimmte Kontrollpersonen umfasste, wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen MS und hämatologischem Krebsrisiko festgestellt. Ähnlich berichtete eine dänische Studie nur über eine marginal-statistisch nicht-signifikante Erhöhung der HM-Inzidenz bei MS-Patienten im Vergleich zu Bevölkerungskontrollen. Im Gegensatz dazu haben einige Kohortenstudien höhere Risiken in bestimmten Kontexten oder Subtypen nahegelegt: Eine koreanische Prospektive Studie berichtete über eine 4,52-fach höhere Lymphominzidenz bei Personen mit MS6, und eine große Kohortenanalyse (29.617 MS vs. 296.164 Nicht-MS) fand ein höheres Gesamtrisiko für HM in der MS-Gruppe7. Andere Studien beobachteten jedoch kein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder HL bei Patienten mit etabliertem MS 8,9. Insgesamt bleibt die Belege für eine Assoziation – insbesondere auf der Ebene der HM-Subtypen – ungewiss.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) nutzt genetische Varianten der Keimbahn als Stellvertreter für modifizierbare Expositionen nach dem Prinzip, dass die Allelzuweisung im Hinblick auf viele Umwelt-Störer effektiv zufällig ist10. Durch die Verwendung von genetischen Instrumenten, die stark mit einer bestimmten Exposition assoziiert sind, kann MR die kausale Inferenz stärken und Verzerrungen durch Stör- oder Umkehrkausalitätreduzieren.

Hier wenden wir ein bidirektionales, zweiprobiges MRT-Framework an, um potenzielle kausale Zusammenhänge zwischen MS und den wichtigsten HM-Klassen – Leukämie, Lymphom und multiples Myelom (MM) – aus genetischer Perspektive zu bewerten. Originalitätsaussage: Soweit wir wissen, ist dies die erste bidirektionale MR, die systematisch subtypspezifische MS-HM-Beziehungen untersucht und gleichzeitig operative Parameter (Instrumentenschwellenwerte, LD-Klumping, Harmonisierung und Sensitivitätsdiagnostik) vordefiniert, um eine vollständige Reproduzierbarkeit zu ermöglichen.

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Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Studie analysierte deidentifizierte, zusammenfassende genomweite Assoziationsstudien (GWAS)-Statistiken, die öffentlich zugänglich sind. Gemäß den Richtlinien des Archivs und den von den ursprünglichen Forschern erhaltenen Genehmigungen war für diese Sekundäranalyse keine neue Genehmigung des institutionellen Überprüfungsausschusses oder zusätzliche individuelle informierte Zustimmung erforderlich. Alle beitragenden GWAS berichteten in ihren Quellpublikationen ethikbasierte Genehmigungs- und Einwilligungsverfahren. Alle Analysen wurden in Übereinstimmung mit institutionellen Richtlinien und der Helsinkier Erklärung durchgeführt.

Überblick und Begründung

Die Studie implementierte ein bidirektionales, zweistichprobiges Mendelscher Randomisierungsrahmen (MR), das auf europäische Abstammungszusammenfassungsstatistiken beschränkt ist, um potenzielle kausale Beziehungen zwischen Multipler Sklerose (MS) und hämatologischen Malignitäten (HM) zu bewerten. Das Design folgt den drei zentralen MR-Annahmen: Instrumentrelevanz, Unabhängigkeit von Störern und Ausschlussbeschränkung. Der Arbeitsablauf umfasst daher (i) Zugriff auf und Kuratierung des Datensatzes, (ii) Instrumentenauswahl mit genomweiter Bedeutung mit Linkage-Disequilibrium-(LD)-Klumping, (iii) Stichlingsscreening mit PhenoScanner, (iv) Allelharmonisierung mit expliziter Behandlung palindromischer Varianten, (v) Richtungsbewertung mit dem Steiger-Test¹², (vi) primäre MR-Schätzung mit komplementären Methoden, (vii) einen vollständigen Satz von Sensitivitätsdiagnostiken und (viii) standardisierte Figur- und Tabellengenerierung unter Mehrfachtest-Kontrolle. Jeder dieser Schritte wird in den nachfolgenden Protokollunterabschnitten ausführlich beschrieben, und ein Überblick über die Pipeline ist in Abbildung 1 dargestellt.

Materialien, Software und RRIDs

Die Analysen wurden in R-Version 4.3.1 (RRID:SCR_001905) unter Verwendung von RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432) durchgeführt. LD-Clumping verwendete bei lokaler Ausführung PLINK v1.9 (Build 2.3; RRID:SCR_001757)13. MR-Schätzung und Datenextraktion verwendeten das R-Paket TwoSampleMR v0.5.7 10; Instrumentsuche für potenzielle Störer verwendeten PhenoScanner v1.0; Erkennung und Korrektur von Ausreißern mit MRPRESSO v1.0. Exakte Versionen werden für Pakete ohne RRIDs gemeldet.

Datenquellen und Zugang

MS-Zusammenfassungsstatistiken wurden aus der Metaanalyse des International Multiple Sclerosis Genetics Consortium gewonnen, die 47.429 MS-Fälle und 68.374 Kontrollen mit harmonisierter Qualitätskontrolle über 15 Kohorten umfasste. Zusammenfassende HM-Statistiken wurden von FinnGen gewonnen (insgesamt n = 218.792; >16 Millionen Varianten) und umfassten Hodgkin-Lymphom (HL), diffuses Großzell-Lymphom (DLBCL), Follikellymphom (FL), reife T/NK-Zell-Lymphome (MTNKL), andere oder nicht näher spezifizierte nicht-Hodgkin-Lymphom (NHL), lymphoide Leukämie, myeloische Leukämie, Leukämie unbestimmter Zellart sowie multiple Myelom-/Plasmazellneoplasien14. Datensätze wurden über das IEU OpenGWAS-Portal mithilfe der dokumentierten Zugangskennungen15 abgerufen. Alle Analysen dieser Studie basierten daher ausschließlich auf diesen öffentlich verfügbaren zusammenfassenden GWAS-Datensätzen; Es wurden keine internen institutionellen Kohorten- oder Patientendaten auf individueller Ebene verwendet oder generiert. Da wir keine zusätzlichen GWAS mit harmonisierten MS- und hämatologischen Malignitäts-Subtypdefinitionen identifizierten, die eine vollständige Replikation der Pipeline ermöglichen würden, wurde keine unabhängige externe Validierung mit einem separaten Datensatz durchgeführt und wird als Einschränkung anerkannt. Das Protokoll ist so geschrieben, dass es direkt auf zukünftige GWAS-Datensätze für eine unabhängige Validierung angewendet werden kann.

Instrumentenauswahl und LD-Klumping

Für jede Exposition wurden Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) mit genomweiter Signifikans (P < 5 × 10-8) unter Verwendung der extract_instruments Funktion in TwoSampleMR ausgewählt, die auf die OpenGWAS-Datensätze angewendet wurde. Um die Instrumentenunabhängigkeit zu gewährleisten, wurde das LD-Clumping anschließend gegen ein europäisches Referenzpanel durchgeführt, entweder unter Verwendung der internen Clumping-Utilities von TwoSampleMR oder lokal mit PLINK, mit einem r²-Schwellenwert von 0,001 und einem physikalischen Fenster von 10.000 Kilobasen. Bei Verwendung von PLINK wurden die Kommandozeilenparameter auf eine primäre Signifikanzschwelle von 5 × 10–8, r² = 0,001 und ein 10-Mbit-Fenster gesetzt, sodass die zusammengefassten Instrumente genau diesen Kriterien entsprachen. Die Instrumentenstärke wurde anhand der F-Statistik bewertet, die aus der Expositionseffektschätzung und ihrem Standardfehler (F ≈ β²/SE²) abgeleitet wurde; Varianten mit F < 10 wurden aus den finalen Instrumentensätzen ausgeschlossen, und die übrigen SNPs wurden auf die PhenoScanner-Prüfung übertragen.

Confounder-Screening mit PhenoScanner

Um horizontale Pleiotropie durch bekannte Risikofaktoren zu minimieren, wurde jedes Kandidatinstrument im PhenoScanner V2 im GWAS-Katalog mit dem Phenoscanner R-Paket (v1.0)16,17 abgefragt. Für jedes SNP haben wir alle gemeldeten Assoziationen bei P < 1 × 10⁻5 angefordert und die zurückgegebenen Merkmale manuell inspiziert. Zusammenhänge mit etablierten hämatologischen Risikofaktoren für Malignität – wie rauchbedingter Exposition oder Adiposits-/anthropometrische Merkmale (z. B. Body-Mass-Index, Taillenumfang und Körperfettmaße) – oder direkte Assoziationen mit hämatologischen Malignitätsphänotypen führten dazu, dass das entsprechende SNP aus derInstrumentenreihe 18 ausgeschlossen wurde. Merkmale, die als ausschließend betrachtet wurden, basierten auf vorherigen Eviden, die Fettleibigkeit und Rauchen mit Leukämie-, Lymphom- oder Myelomrisiko in Verbindung bringen 18,19,20. Die Anfragen verwendeten breite Schlüsselwortstamme (z. B. Rauch, Zigarette, BMI, Fettleibigkeit, Taille, Fettleibigkeit, hämatologische Malignität, Lymphom, Leukämie, Myelom). Alle Entfernungen wurden in einer Tracking-Tabelle zusammen mit dem PhenoScanner-Merkmal dokumentiert, das den Ausschluss auslöste, und die bereinigten Instrumentenlisten wurden dann an den Harmonisierungsschritt weitergeleitet.

Harmonisierung und palindromisches Handling

Die Effektallele für jedes SNP wurden zwischen den Expositions- und Ergebnisdatensätzen mittels der harmonise_data-Funktion im TwoSampleMR-Paket (v0.5.7, R) harmonisiert. Wir haben alle Outcome-Allele mit dem Expositionseffekt-Allel so ausgeriicht, dass positive Beta-Koeffizienten immer demselben Allel in beiden Datensätzen entsprechen. Palindromische Varianten (A/T oder C/G) mit intermediären Effektallel-Frequenzen (0,42–0,58) im OpenGWAS-Referenzpanel wurden als string-ambigue behandelt und automatisch entfernt, indem die Harmonisierungsaktion auf mehrdeutige SNPs eingestellt wurde. Palindromische SNPs mit Effektallel-Frequenzen außerhalb dieses Bereichs wurden erhalten und mit den gemeldeten Allelfrequenzen ausgerichtet. Da die Allelverfügbarkeit und der palindromische Status zwischen den FinnGen-Ergebnissen leicht unterschieden, wurde die Harmonisierung für jeden HM-Phänotyp separat durchgeführt, und die endgültige Anzahl der Instrumente, die in jede ergebnisspezifische Analyse aufgenommen wurden, wurde aus den harmonisierten R-Objekten extrahiert und in den Tabellen angegeben.

Richtungsprüfung (Steiger-Filterung)

Die Richtung wurde mit dem Steiger-Ansatz bewertet, wie er in der steiger_filtering-Funktion von TwoSampleMR implementiert wurde. Für jede SNP berechnete die Funktion zunächst die erklärte Varianz (R²) in der Exposition und dem Ergebnis aus dem GWAS-Betakoeffizienten, dem Standardfehler und der Stichprobengröße. Die Studie entfernte dann Instrumente, bei denen R² im Ergebnis höher als in der Exposition war, was auf eine mögliche umgekehrte Wirkungsrichtung hindeutet. Steiger-Filterung wurde für jeden Ergebnisdatensatz separat angewendet, und die übrigen Instrumente (Zeilen mit steiger_dir == TRUE) wurden gespeichert und in den nachfolgenden MR-Analysen verwendet. Für jedes Ergebnis wurden die Zählungen nach dem Steiger erfasst und zusammen mit den MR-Schätzungen angegeben.

Primäre MR-Schätzung und mehrfache Testkontrolle

Primäre kausale Schätzungen wurden mit invers-varianzgewichtetem (IVW) MR unter einem Fixed-Effects-Modell unter Verwendung der MR-Funktion in TwoSampleMR gewonnen, wobei die Methoden als "mr_ivw", "mr_egger_regression" und "mr_weighted_median" spezifiziert wurden. Für jedes HM-Ergebnis wurden harmonisierte und Steiger-gefilterte Instrumente an mr weitergegeben, und Log-Odds-Ratios sowie Standardfehler wurden extrahiert und exponentiiert, um Odds Ratios (ORs) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) für binäre Eigenschaften21 zu erhalten. Um die Robustheit gegenüber moderaten Verstößen gegen die No-Pleiotropie-Annahme zu untersuchen, verwendeten wir zusätzlich die Weighted Median und MR-Egger RegressionEstimators 22,23, die im selben Paket implementiert sind. Als Cochrans Q-Test (aus mr_heterogeneity) eine erhebliche Heterogenität zeigte (P < 0,05), passte die Studie auch multiplikative random-effects IVW-Modelle an und berichtete sowohl Fixed- als auch Random-Effects-Ergebnisse. Der familienweise Fehler über die neun HM-Ergebnisse hinweg wurde mittels Bonferroni-Korrektur mit α = 0,05/9 = 5,56 × 10-3 kontrolliert; Assoziationen mit P-Werten unterhalb dieser Schwelle wurden als statistisch signifikant angesehen, während solche mit 0,0056 ≤ P < 0,05 als suggestiv interpretiert und vorsichtig beschrieben wurden.

Sensitivitätsdiagnostik: Heterogenität, Pleiotropie und Ausreißer

Cochrans Q-Statistik wurde verwendet, um die Heterogenität zwischen den Instrumenten sowohl für IVW- als auch MR-Egger-Modelle zu bewerten, implementiert über die mr_heterogeneity-Funktion in TwoSampleMR. Die richtungsbezogene horizontale Pleiotropie wurde mit dem MR-Egger-Intercept-Test (mr_pleiotropy_test) und dem globalen Test im MR-PRESSO-Paket24 bewertet. MR-PRESSO24 wurde mit den empfohlenen Einstellungen in R (NbDistribution ≥ 5.000, SignifThreshold = 0,05) durchgeführt, um einflussreiche Ausreißer zu erkennen und potenzielle Verzerrungen durch den Vergleich von IVW-Schätzungen vor und nach der Ausreißerentfernung25 zu quantifizieren. Für jedes Expositions-Ergebnis-Paar wurden Leave-One-Out-Analysen (mr_leaveoneout) durchgeführt, um festzustellen, ob ein einzelnes SNP die Gesamtschätzung überproportional beeinflusste. Für Transparenz und Reproduzierbarkeit wurden alle diagnostischen Ausgaben aus R exportiert und zusammen mit den entsprechenden Instrumentenzählungen nach Harmonisierung, Steiger-Filterung und MR-PRESSO-Ausreißerentfernung gemeldet.

Instrumentenstärke und NOME-Bewertung

Die Instrumentenstärke für MR-Egger wurde mithilfe der I2-GX-Statistik quantifiziert, berechnet als 1 minus dem Mittelwert der quadratischen Standardfehler der SNP-Expositions-Assoziationen geteilt durch deren Varianz zwischen den Instrumenten26. Werte näher bei 1 zeigen eine bessere Einhaltung der Annahme "No Measurement Error" (NOME); niedrigere Werte deuten auf eine mögliche Regressionsverdünnung hin und erfordern eine schnelle vorsichtige Interpretation der MR-Egger-Ergebnisse. I2GX wurde für jede ergebnisspezifische Analyse berechnet und berichtet.

Umgekehrte Mendelsche Randomisierung

Die komplette Pipeline wurde in umgekehrter Richtung wiederholt, indem jeder HM-Subtyp als Exposition und MS als Ergebnis behandelt wurde. Wenn genomweite signifikante Instrumente für eine gegebene HM-Exposition unzureichend waren, wurde eine entspannte Selektionsschwelle von P < 5 × 10-6 erlaubt, wobei die gleichen LD-Klumping-Parameter, PhenoScanner-Screening, Harmonisierungsverfahren, Steiger-Filterung und Sensitivitätsdiagnostik beibehalten wurden. Analysen, die entspannte Schwellenwerte verwendeten, waren in den entsprechenden Tabellen und Abbildungslegenden klar markiert.

Visualisierung und Figurenexport

Scatter-, Forest-, Funnel- und Leave-One-Out-Diagramme wurden erstellt, wobei Legenden unter den Feldern platziert und die Schriftgrößen angepasst wurden, um sicherzustellen, dass die Beschriftungen die geplotten Daten nicht verdecken. Die Achsengrenzen wurden über vergleichbare Ergebnisse standardisiert, um einen visuellen Vergleich zu erleichtern. Die Figuren wurden mit mindestens 300 DPI in verlustfreien Formaten wie TIFF oder PNG exportiert. Alle aufgezeichneten Zahlenwerte wurden mit den gemeldeten Schätzungen abgeglichen, um die Konsistenz zwischen Text, Tabellen und Abbildungen sicherzustellen.

Reproduzierbarkeit und Datenaustausch

Zufällige Seeds wurden, wo anwendbar, korrigiert, Softwareversionen aufgezeichnet und Analyseskripte zusammen mit Zwischenobjekten archiviert, um das erneute Ausführen aller Schritte zu ermöglichen. Datensatz-Accessibilisierungskennungen und Phänotypdefinitionen wurden dokumentiert, und die Instrumentlisten in jeder Filterphase – nach dem Klumpen, nach der Harmonisierung, nach der Steiger-Filterung und nach MR-PRESSO – wurden gemäß den Zeitschriftenrichtlinien als Tabellenkalkulationsdateien zum Hochladen vorbereitet.

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Results

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Auswahl instrumentaler Varianten

Mit einer genomweiten Signifikanzschwelle von P < 5×10⁻8 wurden zunächst 22.466 SNPs für MS entnommen. Nach dem LD-Klumping in PLINK (r² < 0,001, Fenster 10.000 kb) blieben 72 SNPs als Instrumente erhalten, und jede hatte F > 10 (Bereich 30–1.044). Um Pleiotropie über bekannte Risikowege zu minimieren, wurden 11 SNPs, die mit potenziellen HM-Störfaktoren assoziiert sind (z. B. Body-Mass-Index, Taillenumfang, Gewicht, Hüftumf...

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Discussion

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Diese zweistichprobige Mendelsche Randomisierungsstudie (MR) in einer Population mit europäischer Abstammung liefert genetische Belege, die ein höheres Risiko für Hodgkin-Lymphom (HL) und Leukämie eines nicht näher bestimmten Zelltyps bei Personen mit einer höheren genetischen Wahrscheinlichkeit für Multiple Sklerose (MS) bestätigen, während keine überzeugende Verbindung zu anderen Leukämie-Subtypen, Non-Hodgkin-Lymphom-(NHL)-Subtypen oder multiplem Myelom-/Plasmazellneoplasien

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Disclosures

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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Acknowledgements

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Wir danken den Teilnehmern und Forschern der FinnGen-Studie und des IEU OpenGWAS-Projekts sowie den Autoren des ursprünglichen GWAS dafür, dass sie zusammenfassende Statistiken öffentlich zugänglich gemacht haben.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bonferroni-Korrektur (α = 0,0056)Statistische Methodenreferenz BC-0056Mehrfache Testkorrekturmethode zur Kontrolle der Fehlalarmrate
Cochrans Q-StatistikCochran, 1954;Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)Verwendet zur Beurteilung der Heterogenität zwischen MR-Instrumenten
F-StatistikTwoSampleMR-Dokumentation F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)Metrik zur Beurteilung der Instrumentenstärke im MR
HM Zusammenfassungsstatistiken (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enGenomische Daten für hämatologische Malignitäten (n = 218.792), einschließlich Hodgkin-Lymphom (HL), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), Leukämie usw.
I2GX-StatistikBowden et al., 2016 I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)Statistik zur Bewertung der Einhaltung der Annahme "kein Messfehler"
LD-Klumping-ParameterPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Parameter für LD-Klumpung zur Gewährleistung der Unabhängigkeit genetischer Instrumente
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Software für Heterogenität und Ausreißererkennung und -korrektur
MS Zusammenfassende Statistik (GWAS)Internationales MS-Genetikkonsortium https://imsgc.netGenomische Daten für Multiple Sklerose (MS) (n = 115.803) aus der europäischen Kohorte
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Datenbank zur Überprüfung genetischer Instrumente auf Assoziationen mit bekannten Störfaktoren (z. B. Rauchen, BMI)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Software zur genomweiten Assoziationsanalyse und zur Klumpung von Linkage Disequilibrium (LD)
R-Version 4.3.1R-StiftungSCR_001905 (https://www.r-project.org)Open-Source-Software für statistische Rechenleistungen
Steiger-TestTwoSampleMR-Methodik STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Statistischer Test zur Richtungsmäßigkeit bei der Mendelschen Randomisierung
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)R-Paket für die Zweistichproben-Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR)
Gewichteter Median und MR-EggerMendelianRandomisierungsmethodenWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)Alternative Schätzer für die Sensitivitätsanalyse in MR

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

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