Dieses Protokoll beschreibt die Herstellung löslicher Mikronadelpflaster, die α-Laktalbumin-Nanimzellen enthalten, die mit Capsaicin geladen sind. Die Methode bietet einen reproduzierbaren, minimalinvasiven Ansatz für gezielte transdermale Abgabe hydrophober Bioaktivstoffe an Fettgewebe, was eine effiziente lokale Fettreduktion ermöglicht und möglicherweise Anwendungen im Fettmanagement erweitert.
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Methodenartikel
Herstellung löslicher Mikronadelpatches mit α-Lactalbumin-Nanomizellen zur transdermalen Capsaicinabgabe und Reduktion von Fettgewebe
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In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Dieses Protokoll beschreibt die Herstellung und Anwendung löslicher Mikronadelpatches (MN)-Patches, die α-Laktalbumin-Nanomicellen enthalten, für die gezielte transdermale Abgabe von Capsaicin an Fettgewebe. Der Prozess beginnt mit der partiellen enzymatischen Hydrolyse von α-Lactalbumin, wodurch amphiphile Peptide entstehen, die sich selbst zu Nanomizellen zusammensetzen und die hydrophobe Verbindung Capsaicin einkapseln. Die capsaicingeladenen Nanamicellen werden mit einer Hyaluronsäure- (HA) und Polyvinylalkoholmatrix (PVA) gemischt, in Polydimethylsiloxan-(PDMS)-Formen gegossen und zentrifugiert, um 10 × 10 MN-Arrays zu erzeugen. Nach dem Vakuumtrocknen zeigen die MNs eine ausreichende mechanische Festigkeit für das Hauteindringen und lösen sich innerhalb von etwa 30 Minuten nach dem Auftragen auf. Repräsentative Ergebnisse umfassen die Rasterelektronenmikroskopie, die die einheitliche Morphologie von MNs bestätigt, die konfokale Mikroskopie, die Hautpenetration und Arzneimittelfreisetzung bestätigt, sowie in vivo-Experimente an fettreichen Mäusen (HFD) mit reduzierter Fettmasse, erhöhter metabolischer Aktivität und Induktion von Fettbräunung. Dieses Protokoll bietet eine reproduzierbare und minimalinvasive Methode zur transdermalen Verabreichung hydrophober Bioaktiver und bietet einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit. Dieses Protokoll ist auf Reproduzierbarkeit optimiert und eignet sich zur Anpassung an andere hydrophobe Bioaktive.
Einleitung
Fettleibigkeit ist zu einer der dringendsten globalen Gesundheitsprobleme geworden, wobei die Prävalenz sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern stetig zunimmt. Laut der Weltgesundheitsorganisation wurden 2016 mehr als 650 Millionen Erwachsene als fettleibig eingestuft, und im Jahr 2022 waren etwa 43 % der Erwachsenen im Alter ≥18 Jahre übergewichtig und 16 % lebten mit Fettleibigkeit1. Fettleibigkeit steht in engem Zusammenhang mit metabolischem Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und mehreren Krebsarten und verursacht erhebliche sozioökonomische und gesundheitliche Belastungen 2,3. Aktuelle therapeutische Strategien, darunter Ernährungseinschränkung, Bewegung, Pharmakotherapie und bariatrische Chirurgie, bieten nur teilweise und oft vorübergehende Vorteile. Diese Ansätze leiden häufig unter schlechter Patiententherapie, begrenzter langfristiger Wirksamkeit, hoher Invasivität und unerwünschten Nebenwirkungen 4,5. Daher besteht ein dringender Bedarf an sicheren, wirksamen und patientenkonformen lokalen Therapien zur Adipositasbekämpfung.
Natürliche bioaktive Verbindungen haben als Anti-Adipositas-Mittel aufgrund ihrer multizieliven Wirkung und allgemein günstigen Sicherheitsprofils zunehmendes Interesse geweckt. Zum Beispiel zeigt Rutin, ein Flavonoidglykosid, antilipogene und metabolische regulatorische Effekte, indem es adipogene Transkriptionsfaktoren unterdrückt und die mitochondriale Biogenese6 fördert. Capsaicin, der scharfe Bestandteil von Chilischoten, soll den Energieverbrauch steigern, das Bräunen weißen Fettgewebes induzieren und die Lipidansammlung durch Aktivierung der transienten Rezeptor-Potential-Vanilloid 1 (TRPV1)-Signalübertragung 7,8 hemmen. Die klinische Translation dieser Verbindungen wird jedoch durch schlechte Wasserlöslichkeit, geringe orale Bioverfügbarkeit, schnellen Stoffwechsel und im Fall von Capsaicin durch gastrointestinale Reizungen bei der Aufnahme9 behindert.
Nanotechnologiebasierte Arzneimittelabgabesysteme bieten vielversprechende Lösungen für diese Einschränkungen. Liposomen, polymere Nanopartikel und proteinbasierte Nanoträger können die Löslichkeit, Stabilität und zelluläre Aufnahmedeutlich verbessern. Insbesondere kann α-Lactalbumin, ein aus Lebensmitteln gewonnenes Milchprotein, teilweise zu amphiphilen Peptiden hydrolysiert werden, die sich selbst zu Nanomizellen zusammensetzen, die hydrophobe Moleküle wie Capsaicin11 einkapseln können. Diese α-Laktalbumin-Nanostrukturen haben gezeigt, dass sie die Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Bioaktiver in Lebensmittel- und Pharmamatrizen verbessern12,13. Dennoch kann die systemische Verabreichung von Nanoträgern weiterhin zu einer Off-Target-Gewebeverteilung und potenzieller systemischer Toxizitätführen.
Die Mikronadel-(MN)-Technologie hat sich als minimalinvasive, patientenfreundliche Plattform für die transdermale Arzneimittelabgabe etabliert. Auflösliche MNs, die aus biokompatiblen Polymeren wie Hyaluronsäure (HA) und Polyvinylalkohol (PVA) hergestellt werden, können schmerzlos in das Hornschicht eindringen, sich nach dem Einführen auflösen und eine präzise lokale Arzneimittelabscheidung in gezieltenGeweben ermöglichen. Die Kombination von Nanoträgern mit MNs erhöht die Medikamentenansammlung im subkutanen Fettgewebe weiter und reduziert gleichzeitig die systemische Exposition und Nebenwirkungen17. Wichtig ist, dass das Auflösen von HA- und PVA-basierten MN-Pflastern für den klinischen Einsatz für transdermale Impfstoffabgabe und Biopharmazeutika vorangetrieben wird, was eine günstige Sicherheit, Patientenakzeptanz und Herstellbarkeit imMaßstab 18 zeigt.
Aufbauend auf diesen Fortschritten beschreibt die vorliegende Studie die Herstellung auflösbarer MN-Patches, die mit α-Lactalbumin-Nanimizellen geladen sind, die Capsaicin einkapseln. In diesem Protokoll wird α-Laktalbumin bei 6 mg/mL gelöst und enzymatisch hydrolysiert, um amphiphile Peptide zu erzeugen, die sich selbst zu capsaicingeladenen Nanomizellen zusammensetzen. Die Nanomizellen werden in eine HA/PVA-Matrix (jeweils 5 % W/V) eingebaut und in Polydimethylsiloxan (PDMS)-Formen gegossen, um 10 × 10 MN-Arrays mit einer Nadelhöhe von 600 μm zu bilden – eine Konfiguration, die mit Standard-Mikroformverfahren kompatibel ist und leicht auf größere, menschengroße Patches skalierbar ist. Dieses integrierte Design soll die Löslichkeit und Stabilität von Capsaicin verbessern, eine pH-responsive Freisetzung im Fettgewebe ermöglichen und die lokale Anti-Adipositas-Wirksamkeit in vivo steigern, indem es die Bräunung des Fettgewebes fördert, die Lipogenese unterdrückt und systemische Stoffwechselparameter verbessert. Durch den Einsatz lebensmitteltauglicher α-Lactalbumin und klinisch fortschrittlicher auflösender MN-Materialien bietet diese Plattform eine translational relevante, minimalinvasive Strategie, die für selbstverabreichende, lokal verabreichte Adipositas-Therapien an menschliche Pflaster angepasst werden kann.
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Protokoll
Alle Tierversuche wurden gemäß dem Leitfaden für die Pflege und Nutzung von Labortieren durchgeführt und vom Ethikkomitee für experimentelle Tiere in Peking genehmigt. Die zugewiesene Genehmigungsnummer des Labors/Prüfers beträgt AW03019102-3. Die verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.
1. Herstellung von α-Lactalbumin-Nanomizellen, die Capsaicin 12 einschließen
- Lösen Sie α-Lactalbumin in deionisiertem Wasser auf eine Konzentration von 6 mg/mL auf und stellen Sie den pH-Wert auf 7,4 an. Rühren Sie die Lösung mit einem Magnetrührer bei 8–28 × g um, bis α-Lactalbumin vollständig gelöst ist (typischerweise 20–30 Minuten).
- Fügen Sie Bacillus licheniformis protease (BLP) im Verhältnis 1:100 (w/w) von Enzym zu Substrat hinzu.
- Inkubieren Sie das Gemisch bei 50 °C für 30 Minuten, um amphiphile Peptide zu erzeugen.
- Die Reaktion wird beendet, indem man die Lösung für 5 Minuten auf 95 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlt und durch eine 0,22 μm Membran filtert.
- Capsaicin in Ethanol auf eine Konzentration von 1 mg/ml auflösen. Gib die Capsaicinlösung tropfenzweise unter sanftem Rühren in die Peptidlösung ein.
- Rühren Sie 2 Stunden weiter, um die Selbstassemblage der Nanomizellen zu ermöglichen.
- Entfernen Sie freies Capsaicin, indem Sie das Gemisch (MWCO 3,5 kDa) 12 Stunden lang gegen deionisiertes Wasser dialysieren, wobei das Wasser alle 4 Stunden ersetzt wird.
- Gefriertrocknen (Lyophilisieren) der vorbereiteten α-Lactalbumin-Nanomizellen.
- Charakterisieren Sie die Nanomizellen mittels TEM-, DLS- und Zeta-Potentialanalyse.
2. Herstellung löslicher Mikronadelpatches 11
- Die Polymerlösung wird hergestellt, indem man HA (5 % W/V) und PVA (5 % W/V) in deionisiertem Wasser bei 60 °C auflöst und rührt, bis die Lösung klar ist.
- Kühlen Sie die Polymerlösung auf Raumtemperatur ab und mischen Sie sie mit den capsaicingeladenen Nanomicellen (M(Cap)) im Verhältnis 4:1.
- Entfetten Sie das Gemisch unter Vakuum in einem Desiccator, der an eine Vakuumpumpe angeschlossen ist (ca. −80 kPa), für 10 Minuten, um Luftblasen vor dem Gießen in PDMS-Formen zu entfernen.
- Laden Sie 200 μL des Gemisch in PDMS-Formen (10 × 10 Nadelarray, 600 μm Höhe).
- Zentrifugiere die Formen bei 1800 × g bei RT für 10 Minuten, um die vollständige Befüllung der Mikronadelhöhlen sicherzustellen.
- Wiederholen Sie die Füllung einmal, gefolgt von einer zweiten Zentrifugation unter denselben Bedingungen wie in Schritt 2.5, und trocknen Sie die Formen dann unter Vakuum (ca. −80 kPa) bei Raumtemperatur für 12 Stunden.
- Ziehe vorsichtig die Mikronadel-Patches von den Formen.
- Untersuchen Sie die Mikronadelmorphologie mittels SEM.
3. Mechanische Prüfung von Mikronadeln 19
- Legen Sie das Mikronadel-Patch auf die Stufe eines Texturanalysators, wobei die Nadeln nach oben zeigen.
- Komprimieren Sie den Patch mit einer Sonde mit einer Geschwindigkeit von 20 μm/s, bis eine Verdrängung von 0,7 mm erreicht ist.
- Erfassen Sie die Bruchkraft und bestätigen Sie, dass sie ≥0,15 N pro Nadel beträgt, um die Hautpenetration sicherzustellen.
4. In-vitro-Einführungs - und Auflösungstest 11
- Rasieren Sie die Bauchhaut von Mäusen ab und entfernen Sie die Haut für ex-vivo-Tests .
- Lege die entfernte Haut auf eine Agarose-Gel-Unterlage.
- Drücken Sie das Mikronadelpflaster 30 Sekunden lang fest auf die Haut.
- Halte den Kontakt zwischen Pflaster und Haut 30 Minuten lang.
- Beobachte die Nadellösung.
- Färbe die Haut mit H&E-Färbung und visualisiere die Insertionsstellen unter CLSM.
5. In-vitro-Freisetzungsstudie 11
- Tauchen Sie Mikronadelpflaster in einen PBS-Puffer (pH 6,5 oder 7,4) bei 37 °C.
- In definierten Abständen entnehmen Sie Pufferproben und füllen Sie sofort mit einem gleichen Volumen frischen Puffers auf.
- Bestimmen Sie die Capsaicinkonzentration in den gesammelten Proben mittels HPLC.
- Vergleichen Sie die Freisetzungsprofile bei verschiedenen pH-Bedingungen mit HPLC.
6. Anwendung in vivo bei HFD-induzierten fettleibigen Mäusen 11
- Fettleibigkeit bei C57BL/6N-Mäusen induzieren, indem man 8 Wochen lang eine fettreiche Ernährung (HFD, 60 % kcal aus Fett) füttert.
- Die Mäuse werden zufällig in fünf Gruppen unterteilt: normale Kontrolle, HFD-Kontrolle, Blank-Micelle-Mikronadelpatch (MP-M), capsaicingeladene Nanomizelleninjektion (InJ-M(Cap)) und capsaicingeladenes Nanomizellen-Mikronadelpatch (MP-M(Cap)).
- Depilieren Sie den leistenalen Bereich jeder Maus.
- Trage alle zwei Tage ein Mikronadelpflaster auf die enthaarte Stelle auf und halte das Pflaster 30 Minuten lang an Ort und Stelle.
- Zeichnen Sie während der Behandlungsphase alle zwei Tage das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme auf.
- Analysieren Sie am Ende der Behandlung die Fett- und Gewebezusammensetzung des gesamten Körpers sowie mageres Gewebe mittels MRT.
- Bewerten Sie die körperliche Aktivität, den Sauerstoffverbrauch, die CO₂-Produktion und den Atemwegsquotient (RQ) in Stoffwechselkäfigen gemäß den Anweisungen des Herstellers.
- Sammeln Sie iWAT, sBAT und wichtige Organe, fixieren, einbetten, schneiden und färben Sie das Gewebe mit H&E und bewerten Sie histologische Veränderungen mittels Lichtmikroskopie.
- Führen Sie Western-Blotting für TRPV1, PPARγ, C/EBPα, UCP1 und Cyt C nach Standardverfahren durch.
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Ergebnisse
Morphologie und Charakterisierung von Nanamicellen
Die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) zeigte, dass α-Lactalbumin-Nanomizellen gleichmäßig dispersierte, kugelförmige Partikel mit enger Größenverteilung sind (Abbildung 1). Nach der Capsaicin-Verkapselung stieg der mittlere Partikeldurchmesser von ~22 nm auf ~30 nm, was auf eine erfolgreiche Medikamentenladung in den mizellaren Kern hinweist. Konsistent verschob sich das Zetapotent...
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Diskussion
Diese Studie zeigt, dass auflösliche Mikronadelpatches (MN) mit α-Lactalbumin-Nanamizellen, die Capsaicin (M(Cap)) einkapseln, lokale, minimalinvasive Anti-Adipositas-Effekte erzielen können. α-Lactalbumin-Nanomizellen kapselten effizient hydrophobe Capsaicin, verbesserten dessen wässrige Dispersibilität und verbesserten die zelluläre Aufnahme, was zu einer stärkeren Hemmung der Adipogenese und einer stärkeren mitochondrialen Biogenese in 3T3-L1-Adipozyten als freiem Capsaicin führte. Di...
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Offenlegungen
Es gibt keine Offenlegungen.
Danksagungen
Dieses Projekt wurde vom Young Scientists Fund der National Natural Science Foundation of China (Nr. 32202024), dem Young Scientists Fund der Shandong Provincial Natural Science Foundation (Nr. ZR2024QC103), dem wichtigsten Forschungs- und Entwicklungsplan der Provinz Shandong (2025CXGC010803, 2022CXPT022), dem Geflügelindustrie-Technologiesystem der Provinz Shandong (SDAIT-11-10) und dem vom Bildungsamt der Stadt Yantai, China geförderten Kollaborationsprogramm zwischen Universitäten und Industrie, finanziert vom Bildungsamt der Stadt Yantai, China (Entwicklung der Next-Generation-Impfstoffplattform für Haustiere).
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 3T3-L1-Präadipozyten | ATCC | CL-173 | Zelllinie für Adipogenese-Studien |
| Bacillus licheniformis protease (BLP) | Sigma-Aldrich | P5380 | Enzymatische Hydrolyse von α-Lactalbumin |
| Capsaicin (≥ 98%) | Sigma-Aldrich | M2028 | Wirkstoff, der gekapselt werden soll |
| Zentrifuge (≥ 4000 U/min) | Eppendorf | 5810R | Um Formen zu füllen |
| Konfokales Laserrastermikroskop (CLSM) | Zeiss | LSM 900 | Visualisierung der Mizellverteilung und -penetration |
| Cy3-Fluoreszierungsfarbstoff | GE Healthcare | PA23001 | Zur Markierung von Nanomicellen |
| Cy5- oder Cy7-fluoreszierende Farbstoffe | Fanbo Biochemical, Peking, China | N/A | Für die Bioverteilungsbildgebung |
| Dulbecco' s Modifizierter Adler' s Medium (DMEM) | Gibco (Thermo Fisher Scientific) | 11965-092 | Für Zellkultur |
| Ethanol (≥ 99.7%) | Sinopharm Chemisches Reagenz | 100092683 | Lösungsmittel für Capsaicin |
| Fetales Rinderserum (FBS) | Gibco (Thermo Fisher Scientific) | 16000-044 | Für Zellkultur |
| Fettreiche Ernährung (60 % kcal Fett, D12492) | Forschungsdiäten, USA | D12492 | Um Fettleibigkeit bei Mäusen auszulösen |
| Hyaluronsäure (HA, Mw 100 & ndash; 300 kDa) | Aladdin Biochemical Technology Co., China | H108124 | Polymer zur Mikronadelfertigung |
| Isoflurane | RWD, China | R510-22-10 | Anästhesie |
| Metabolisches Käfigsystem | Panlab, USA | N/A | Zur Bewertung von Aktivität, Sauerstoffverbrauch und RQ |
| Milli-Q deionisiertes Wasser | Millipore | N/A | Lösungsmittel |
| MRT-System | NiuMag, China | MesoQMR23-060H-I | Messung der Fett-/Muskelzusammensetzung |
| PDMS-Mikronadelformen (10 & Times; 10, 600 & mu; m Höhe) | Blueacre-Technologie oder Custom | N/A | Mikronadelfertigung |
| Penicillin– Streptomycin | Gibco (Thermo Fisher Scientific) | 15140-122 | Für Zellkultur |
| Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, pH 7,4) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | Puffer für In-vitro- und In-vivo-Studien |
| Polyvinylalkohol (PVA, Mw 30 & Dash; 70 kDa) | Aladdin Biochemical Technology Co., China | P109389 | Polymer zur Mikronadelfertigung |
| Rasterelektronenmikroskop (SEM) | FEI Tecnai | G2 F30 | Charakterisierung der Mikronadelmorphologie |
| Texturanalysator | BosinTech, Shanghai, China | Danke. XTC-20 | Zur Prüfung der Mikronadelstärke |
| Trypan-blaue Lösung (0,4 %) | Thermo Fisher Scientific | 15250061 | Visualisierung der Einführungsstellen von Mikronadeln |
| UV– Vis-Spektrophotometer | PerkinElmer | Lambda 35 | Für Medikamentenfreisetzungstests |
| Vakuumofen/Desiccator | Thermo Fisher Scientific | N/A | Um Mikronadeln zu trocknen |
| Western-Blotting-Apparat | Bio-Rad | Mini-PROTEAN Tetra | Proteinanalyse |
| α-Lactalbumin (≥ 95%) | Sigma-Aldrich | L6010 | Proteinquelle für die Bildung von Nanomazellen |
Referenzen
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