Übersichtsartikel
Dieser Artikel untersucht systematisch die chemischen Eigenschaften von Salidrosid (Sal) sowie seine pharmakologischen Auswirkungen auf zelluläre Ziele und Signalwege. Sal übt Aktivitäten gegen Alterung und Krebs aus, einschließlich des hochbösartigen pankreatalen Adenokarzinoms, indem er oxidative Stressereignisse lindert.
Salidroside (Sal) ist der primäre aktive Bestandteil der Gattung Rhodiola , der üblicherweise zu wertvollen Heilkräutern und funktionellen Lebensmitteln verarbeitet wird. Sal hat sich aufgrund seiner multiziellen biologischen Aktivitäten als zentraler Ansprechpartner für Therapien gegen Alterung und Krebs etabliert, einschließlich des hochbösartigen pancreas-duktalen Adenokarzinoms. Diese Übersichtsarbeit fasst systematisch die chemischen Eigenschaften von Sal, seine pharmakologischen Auswirkungen auf zelluläre Ziele und Signalwege sowie die Mechanismen seiner Anti-Aging- und Anti-Krebs-Effekte zusammen. Die Molekularstruktur von Sal, gekennzeichnet durch glykosidische Bindungen und Hydroxylgruppen, verleiht ihm antioxidative Aktivität und die Fähigkeit, mit mehreren Proteinen zu interagieren. Durch die Reduktion der zellulären Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) moduliert Sal mehrere Signalachsen, die mit dem menschlichen Wohlbefinden zusammenhängen, darunter Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 und andere Wege. Dadurch übt Sal seine Anti-Aging-Effekte aus, indem es oxidativen Stress lindert, zelluläre Alterung verhindert und die kardiovaskuläre Funktion verbessert, während seine anti-krebsartigen Aktivitäten durch die Hemmung der Zellproliferation/-überlebens, Migration/Metastasen sowie der Modulation der Tumormikroumgebung/-immunität angetrieben werden. Diese Übersicht könnte zu einem tieferen Verständnis von Sals biologischen Aktivitäten beitragen und den Übergang von Laborentdeckungen zu klinischen Anwendungen im Altern und Krebsmanagement erleichtern.
Die Gattung Rhodiola (z. B. Rhodiola crenulata und Rhodiola rosea) isteine Klasse relativ seltener und wertvoller Pflanzen, die in Hochlandregionen Asiens, Europas und Nordamerikas heimisch sind. Rhodiola wächst unter dem Wald oder an grasbewachsenen Hängen in kalten Gebieten auf einer Höhe von 1800–2700 m, hauptsächlich auf der Nordhalbkugel1 verbreitet. In China konzentrieren sich die Produktionsgebiete von Rhodiola auf das Qinghai-Tibet-Plateau und die hohen Berge im Südwesten und Nordwesten, darunter Tibet, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang und Gansu2. Traditionell wurden die Wurzeln oder Extrakte der Gattung Rhodiola zur Behandlung von Höhenkrankheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hysterie, Hernien, Ausfluss und Blutstasis usw. verwendet.
Aufgrund der gesundheitlichen Vorteile von Rhodiola werden diese Pflanzen, insbesondere ihre Wurzeln, meist getrocknet und zu wertvollen Heilkräutern verarbeitet. Neben dem Abkok nach traditionellen chinesischen Medizinformeln kann dieses Kraut auch im Alltag verzehrt werden. Die täglichen Verzehrmethoden umfassen das Brühen von Tee oder Wein, das Eintopfen von Suppe, das Kochen von Brei und das Mischen von Pulver in kochendem Wasser 1,4.
In den 1960er und 1970er Jahren, mit der Entwicklung der Phytochemie, begannen sowjetische und chinesische Wissenschaftler, die chemische Zusammensetzung von Rhodiola rosea systematisch zu untersuchen. Forscher isolierten eine Komponente mit erheblicher physiologischer Aktivität aus den Wurzeln dieser Pflanze. Diese Chemikalie heißt Salisid (Sal) und ist auch als Rhodiolosid oder Rhodosin bekannt, die zur Phenyl-ethanolhaltigen Glykosidklasse von Verbindungen gehört. Weitere Studien zeigten, dass in den meisten Fällen Sal, aber nicht andere Verbindungen von R. rosea, die therapeutischen Effekte dieser Pflanze reproduzieren können, was darauf hindeutet, dass sie der Hauptwirkstoff 3,5 ist. Anschließend wurde Sal auch in anderen Arten gefunden, darunter R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. und Rehmannia glutinosa Libosch sowie Rezepte für traditionelle chinesische Medizin wie Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule und Nuodikang Capsule3. Es kann direkt aus diesen Anlagen mit physikalischen Methoden wie ultraschallunterstützter Extraktion und superkritischer Kohlendioxid-(SC-CO-2)-Extraktion6 gewonnen werden. Sal kann auch auf biologischen, chemischen und biokatalytischenWegen synthetisiert werden.
In den letzten Jahren hat Sal aufgrund seines Potenzials zur Regulierung vielfältiger biologischer Prozesse erhebliche Aufmerksamkeit erlangt, mit nachgewiesenen Effekten wie Widerstand gegen Stress, Modulation des Immunsystems, Linderung von Müdigkeit, Hemmung von Malignitäten usw.8. Diese pharmakologischen Eigenschaften positionieren Sal als zentralen Fokus in der modernen medizinischen Forschung, insbesondere bei altersbedingten Erkrankungen und Malignitäten. Diese Übersicht fasst umfassend die Mechanismen der Anti-Aging- und Anti-Krebs-Effekte von Sal zusammen, einschließlich seiner antioxidativen Aktivität, zellulären Zielen und nachgelagerten Signalwegen. Dieser Artikel hat potenziell Bedeutung für das Verständnis der biologischen Aktivität von Sal und die Förderung seiner Anwendungen im menschlichen Wohlbefinden.
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Chemische Eigenschaften und organismische Ziele von Sal in Bezug auf das menschliche Wohlbefinden
Die chemische Formel von Sal ist C14H20O7, mit dem chemischen Namen 2-[4-Hydroxyphenyl] Ethyl β-D-Glucopyranosid. Es ist hochlöslich (≥ 100 mg/mL) in Wasser oder Methanol, aber schlecht löslich (≤ 0,1 mg/mL) in Diethylether und erscheint als weißes bis blassgelbes kristallines Pulver mit ausgezeichneter thermischer Stabilität (mit einem Schmelzpunkt von etwa 160 °C).
Sal enthält mehrere Hydroxylgruppen (wie in Abbildung 1 gezeigt), die es diesem Phenylpropanoid ermöglichen, mit freien Radikalen zu interagieren und sie zu entfernen. Zusätzlich übt Sal seine freien Radikal-Scavenging-Effekte aus, indem es die Signalwege moduliert, die mit der Erzeugung oder Eliminierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)9 verbunden sind.
Darüber hinaus erleichtert die molekulare Struktur von Sal die Wechselwirkungen mit verschiedenen zellulären Proteinen, was eine Vielzahl pharmakologischer Aktivitäten auslöst. Konkret enthält Sal mehrere aktive Stellen, wie Hydroxylgruppen, glykosidische Bindungen usw. Diese Gruppen können Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen oder elektrostatische Wechselwirkungen mit spezifischen strukturellen Domänen verschiedener Proteine (wie enzymaktive Zentren, Rezeptorbindungsstellen) bilden. Zum Beispiel kann sein Glykosidanteil durch Wasserstoffbrückenbindungen an die Proteinoberfläche binden, während die Benzolringstruktur in hydrophobe Taschen eingebettet sein kann. Mit Echtzeit-Oberflächenplasmonresonanztechnologie (SPR) zeigten Yao et al., dass Sal direkt an Nrf2 bindet und so diesen Transkriptionsfaktor10 stabilisiert. Eine Studie von Hong et al. zeigte, dass Sal die ATPase-Aktivität von HSC7011 erhöht. Kürzlich wurde berichtet, dass Sal PI3K und AKT aktiviert, wahrscheinlich durch physische Interaktion mit beiden Kinasen12. Dies entspricht den molekularen Andockungsergebnissen von Zhang et al., die zusätzliche potenzielle Sal-assoziierte Proteine wie Albumin, IL6, MMP9 und Caspase-3 identifizierten, obwohl diese Wechselwirkungen eine experimentelle Validierung13 erfordern. Neben diesen Proteinen sind weitere berichtete direkte Ziele von Sal der Hypoxie-induzierbare Faktor-1α (HIF-1α), der Aryl-Kohlenwasserstoffrezeptor (AhR) und der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), wie in Tabelle 1 aufgeführt. Durch diese chemischen Eigenschaften und zellulären Ziele moduliert Sal eine Vielzahl von Signalwegen. Diese Wege sind in Tabelle 2 aufgeführt und in den folgenden Abschnitten beschrieben.
Sal-vermittelte Regulation von Signalwegen, die mit der menschlichen Gesundheit zusammenhängen,
Sal hat therapeutische Wirkungen bei verschiedenen Erkrankungen gezeigt, darunter bösartige Erkrankungen, insbesondere das pankreas-duktale Adenokarzinom, das als König der Krebsarten gilt, sowie neurodegenerative Erkrankungen wie das Alzheimer-Syndrom. Bei der Entwicklung und dem Fortschreiten dieser Krankheiten sind zahlreiche zelluläre Signalwege beteiligt. Die Therapien von Sal werden auf ihre Regulation dieser Signalwege zurückgeführt, entweder durch direkte Wechselwirkungen mit Proteinen oder durch das Entfernen freier Radikale. Bemerkenswert ist, dass diese Wege miteinander verflochten sind und ein komplexes Netzwerk bilden. Die von Sal regulierten Signalwege sind unten zusammengefasst und in Abbildung 1 dargestellt.
Sal reduziert ROS direkt, um seine nachgelagerten Bahnen zu regulieren
Wie in Abbildung 1 gezeigt, sind mehrere Hydroxylgruppen in Sal enthalten. Diese reduzierenden Gruppen können direkt mit ROS reagieren, wodurch ihre Aktivität effektiv neutralisiert und oxidative Kettenreaktionen blockiertwerden. In niedrigen Konzentrationen fungieren ROS als Redox-Signalmoleküle und spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellproliferation, Differenzierung und Migration. Eine übermäßige ROS-Produktion führt jedoch zu oxidativen Modifikationen und Schäden an DNA, Proteinen, Lipiden und Polysacchariden, was deren Funktionen beeinträchtigt und das Auftreten und Fortschreiten von Krankheiten fördert15. ROS entstehen hauptsächlich in Mitochondrien aufgrund von Elektronenaustritt und deren Wechselwirkung mit Sauerstoff während der ATP-Synthese. Bei Krebszellen sind die ROS-Werte aufgrund unvollständiger Sauerstoff- und Glukoseverbrauch sowie beschleunigter Glykolyse16 deutlich erhöht.
Mehrere Proteine, insbesondere Kinasen, werden durch ROS aktiviert. Durch die Senkung des ROS-Spiegels induziert Sal die Inaktivierung dieser Signalmoleküle, wie zum Beispiel hypoxie-induzierbarer Faktor-1α (HIF-1α)17,18,19, AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)20, Phosphatase- und Tensinhomolog (PTEN)21, Src-Kinase22, Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)23,24 und Hitzeschockprotein 70 (HSP70)22. Diese inaktivierten Signalmoleküle regulieren anschließend nachgeschaltete Effektoren, darunter VEGF, AKT und NOX2.
Neben den direkten ROS-reduzierenden Effekten reduziert Sal auch indirekt ROS, indem es Achsen moduliert, die an der ROS-Produktion oder -Räumung beteiligt sind. Zum Beispiel reguliert er die SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 und HSP90/SMYD3 Wegen 25,26,27, die unten ausführlicher behandelt werden.
Sal reguliert Nrf2 und seine nachgelagerten Gene
Der nukleare Faktor erythroid 2-bezogener Faktor 2 (Nrf2) ist ein kritischer Transkriptionsfaktor, der eine entscheidende Rolle bei zellulären Reaktionen auf oxidativen Stress und der antioxidativen Abwehr spielt28. Es hilft Zellen, oxidative Schäden durch innere und äußere Belastungen entgegenzuwirken, indem es die Expression einer Reihe von Antioxidantien und entgiftendenEnzymen reguliert.
Eine molekulare Andockungsstudie zeigt, dass Sal eine hohe Bindungsaffinität für Nrf230 zeigt. Die physikalische Assoziation zwischen Sal und Nrf2 wurde mittels Oberflächenplasmonresonanz und zellulären Wärmeverschiebungstests10 bestätigt. Diese Wechselwirkung stabilisiert wahrscheinlich Nrf2, indem sie seine Ubiquitination und Abbau, vermittelt durch Keap1, reduziert, wodurch die Nrf2-Proteinwerte steigen und die Translokation in denKern 31 gefördert werden. Im Kern bindet Nrf2 an Proteine wie Maf und Jun, um Heterodimere zu bilden, die mit dem Antioxidantien-Antwortelement28 interagieren. Diese Interaktion verbessert die Expression nachgelagerter Zielgene, darunter Glutathionperoxidase 4 (GPX4), System-X−-Transporter (SLC7A11)30, Hämoxygenase 1 (HO1), NAD(P)H: Chinonreduktase 1 (NQO1)28 und Sirtuin 3 (SIRT3)10. Diese Gene schützen gemeinsam die Zellen vor oxidativem Stress, Ferroptose, Apoptose und zellulärer Seneszenz30,32.
Sal aktiviert SIRT1/3 und reguliert deren nachgeschaltete Bahnen
Sirtuine (SIRTs) sind eine Familie von NAD+-abhängigen Histondeacetylasen (SIRT1-7), die eine bedeutende Rolle beim Stoffwechsel, in der Entzündung, im Altern und in antioxidativen Antworten spielen33.
Mehrere Studien zeigen, dass Sal direkt an SIRT18 binden und aktivieren kann oder dessen Expression durch Hemmung von miR-2234 hochregulieren kann. Dies führt zur Deacetylierung wichtiger Transkriptionsfaktoren wie dem vom Peroxisom Proliferator aktivierten Rezeptor Gamma-Coaktivator 1-alpha (PGC-1α), p53 und Nuklearfaktor-κB (NF-κB), wodurch die Expression von Genen reguliert wird, die an der mitochondrialen Funktion und Homöostase beteiligt sind (z. B. Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Zusätzlich reduziert Sal die Spiegel von entzündlichen Zytokinen wie TNF-α, IL-1β und IL-6 über die SIRT1/NF-κB-Achse35. Eine aktuelle Arbeit ergab, dass Sal NF-κB und sein Zielgen, die NOD-ähnliche Rezeptorfamilie Pyrin-Domäne mit 3 (NLRP3), herunterreguliert, wodurch die Bildung des NLRP3-Inflammasoms, die Aktivierung von Caspase-1 sowie die anschließende Reifung und Sekretion proinflammatorischer Zytokine IL-1β und IL-1836,37 ausgelöst werden.
Ein weiteres Mitglied der Sirtuin-Familie, SIRT3, wird positiv durch den Nrf2-Transkriptionsfaktor reguliert, der wie obenerwähnt direkt von Sal gesteuert und stabilisiert wird. NF-κB hingegen kann durch SIRT338 unterdrückt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sal verschiedene nachgelagerte Spieler von Nrf2, SIRT3 und NF-κB durch das Übersprechen zwischen diesen Achsen10,39 bestimmen könnte.
Sal unterdrückt NF-κB nicht nur über SIRT1/3, sondern auch über andere Wege. Durch die Bindung an das AhR hemmt Sal dessen Kerntranslokation und reguliert die AhR-abhängige Transkription von CYP1A1/1B1 herunter. Diese nachgelagerten Gene wurden als Vermittler der ROS-Generation32, 40 und 41 berichtet. Darüber hinaus blockiert Sal die Wechselwirkung zwischen AhR und NF-κB, wodurch die Aktivierung von NF-κB und die anschließende Expression von Entzündungsfaktoren wie CD68 und ICAM132 reduziert wird.
Sal hemmt oder aktiviert PI3K/AKT und nachgelagerte Signalwege
Der PI3K/AKT-Weg ist eine entscheidende Signalkaskade, die Zellwachstum, Proliferation, Überleben, Stoffwechselund Migration reguliert. Sal scheint je nach zellulärem Kontext entweder den PI3K/AKT-Weg zu hemmen oder zu aktivieren.
Studien legen nahe, dass Sal den PI3K/AKT-Weg in Krebszellen durch verschiedene Mechanismen hemmen kann. Einerseits unterdrückt Sal die ROS-vermittelte Aktivierung von Src und HSP70; anschließend werden PI3K und AKTinaktiviert, 22,43. Zusätzlich aktiviert Sal durch einen unbekannten Mechanismus PTEN, das die Phosphorylierung und Aktivierung von AKT21 hemmt. Sal hingegen hemmt AKT, indem er die Expression von miR-195 hochreguliert, obwohl der genaue Mechanismus44 unklar bleibt. Downstream-Effektoren von AKT, wie das säugetierische Ziel von Rapamycin (mTOR), extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK1/2) und FOXO1, werden von Sal reguliert und beeinflussen die Aktivierung oder Expression von Proteinen, die mit Autophagie und Ferroptose verbunden sind, wie LC3, p62, GPX4, SREBP1 und SCD1 21,44,45. Sal bindet außerdem direkt an mTOR, um es zu stabilisieren; allerdings wird die Phosphorylierung/Aktivierung von mTOR durch Sal21 herunterreguliert.
Umgekehrt deuten einige Hinweise darauf hin, dass Sal den PI3K/AKT-Weg in nicht-krebsartigen Zellen aktiviert. Durch direkte Bindung an wichtige Aminosäurereste von PI3K und AKT verbessert Sal die Phosphorylierung beider Kinasen, fördert das zelluläre Überleben und erhöht die antioxidative Kapazität12. Außerdem aktiviert Sal AMPK, das AKT46,47 direkt phosphoryliert. Dies führt zur Translokation von FOXO1 vom Zellkern in das Zytoplasma48, wodurch die Hemmung von PDX1 entlastet und die Kernlokalisierung von PDX1 wiederhergestellt wird, um die β-Zellfunktion20 zu verbessern. Das umgekehrte virtuelle Andocken sagt voraus, dass Sal an die nukleotidbindende Domäne von HSC70 bindet und diese aktiviert, um die Expression des gehirnabgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) hochzuregulieren. Die Hochregulierung von BDNF verstärkt die AKT-Phosphorylierung weiter und fördert Gene, die mit dem Überleben der Zellen zusammenhängen, während sie die pro-apoptotische Genexpressionreduziert 11,49,50.
Die Diskrepanz in den Effekten von Sal auf die PI3K/AKT-Signalübertragung zwischen krebsartigen und nicht-krebsartigen Zellen könnte auf die unterschiedlichen ROS-Werte sowie den mTOR-Status dieser Zelltypen zurückzuführen sein. Krebszellen haben typischerweise erhöhte ROS-Werte, die den PI3K/AKT-Weg aktivieren können, indem sie mehrere Akteure stimulieren, darunter PI3K, Src und HSP70; Die starken antioxidativen Aktivitäten von Sal führen wahrscheinlich zu einer Downregulation dieser Achse22,43. Das abnormal aktivierte mTOR, das ein direktes Ziel von Sal ist, könnte ebenfalls zur hemmenden Wirkung dieses kleinen Moleküls auf den PI3K/AKT/mTOR-Weg in Krebszellen21 beitragen. Mit normalen Spiegeln von ROS und mTOR-Protein kann Sal diesen Weg über PI3K, AMPK und HSC70 in nicht-krebsartigen Zellen 12,46,47 aktivieren.
Sal hemmt den JAK2/STAT3-Weg
Der JAK/STAT-Weg, insbesondere die JAK2/STAT3-Achse, spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunität, Hämatopoiese, Zellüberleben und Krebsprogression51.
Experimentelle Belege zeigen, dass Sal die Phosphorylierung von JAK2 und STAT351 reduziert. Phosphoryliertes STAT3 bildet Dimere und translokiert in den Zellkern, wo es an die Promotorregionen von MMP-2 und MMP-9 bindet und so deren Transkription52 fördert. Daher verringert die Hemmung von STAT3 durch Sal die Expression dieser Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). Die Herunterregulierung dieser MMPs führt zur Unterdrückung von Invasion und Metastasen in Darmkrebszellen. Zusätzlich hemmt Sal den JAK2/STAT3-Weg in Osteosarkomzellen, wodurch das antiapoptotische Protein Bcl-2 auf wundersame Weise herunterreguliert werden, während pro-apoptotische Proteine wie Bax, die Caspase-3/7/953 spalteten, hochreguliert werden.
Weitere Studien haben gezeigt, dass die sal-vermittelte Hemmung des JAK2/STAT3-Weges durch Inaktivierung von EGFR erfolgt. EGFR ist ein transmembranes Rezeptorprotein, das bei der Phosphorylierung die nachgeschaltete Kinase JAK254 aktiviert. In dreifach-negativen Brustkrebszellen (TNBC) bindet Sal an die ATP-Bindungsstelle von EGFR, reduziert dessen Phosphorylierung und inaktiviert es. Dies führt zu einer Abnahme der JAK2-Phosphorylierung, der STAT3-Kerntranslokation und der DNA-Bindungsaktivität, was letztlich die Expression von MMPs und anderen pro-invasiven und pro-angiogenen Faktorenherunterreguliert.
Weitere Achsen
Neben den oben genannten Achsen wurde auch berichtet, dass andere zelluläre Moleküle Sal unterliegen. Beispielsweise werden NADPH Oxidase 2 (NOX2) und ihre nachgeschaltete Kinase JNK infolge der Sal-induzierten AMPK-Stimulation20 inaktiviert; zusätzlich zu den Hitzeschockproteinen HSP70 und HSC70 wird berichtet, dass HSP90 direkt an Sal gebunden ist, was eine deutliche Hemmung seiner ATPase-Aktivität und eine Blockade der Wechselwirkung mit SMYD3 verursacht, das eine Histonmethylase und ein Klientprotein von HSP9056 ist. Durch die direkte Bindung an HIF-1α dämpft Sal den Abbau dieses Transkriptionsfaktors und reguliert seine nachgelagerten Gene, wie zum Beispiel den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)57,58. Kürzlich wurde festgestellt, dass Sal den Notch-Weg aktiviert und die Expression von Notch1, Hes1/5 und ITGB1 mit einem unbekannten Mechanismus59 hochreguliert.
Durch die Beeinflussung dieser Signalwege zeigt Sal mehrere biologische Aktivitäten, darunter entzündungshemmende, tumorhemmende und ermüdungshemmende Effekte, was ihm breite medizinische Anwendungen verleiht, insbesondere in Anti-Aging- und Anti-Krebs-Therapien.
Anti-Aging-Effekte von Sal und verwandten Mechanismen
In vielen alten chinesischen medizinischen Texten, darunter Shen Nongs Herbal Classic und Compendium of Materia Medica, wurde die Pflanze Rhodiola für ihre Fähigkeit dokumentiert, Müdigkeit zu widerstehen und den Alterungsprozess zu verlangsamen. Neuere Forschungen zeigen, dass der Hauptwirkstoff dieses Krauts, Sal, die Lebenserwartung verlängert und altersbedingte Krankheiten durch verschiedene Mechanismen lindert.
Entlastung des oxidativen Stresses
Oxidativer Stress (OS) tritt auf, wenn ein Ungleichgewicht zwischen der übermäßigen Ansammlung von ROS durch verschiedene zelluläre Organellen und den Konzentrationen von Antioxidantien6 besteht, was zu oxidativer Schädigung zellulärer Makromoleküle führt. Dieser Schaden trägt zu einem Rückgang der Zellfunktion und zum Fortschreiten des60-jährigen Lebens bei.
Wie oben erwähnt, interagieren die Hydroxylgruppen in Sal direkt mit freien Radikalen und neutralisieren sie, um ROS 9,28 zu entfernen. Gleichzeitig könnte Sals Regulation der nachgelagerten Pfade ebenfalls zu seinen ROS-Scavenging-Effekten beitragen. Konkret aktiviert Sal die Achsen SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 und Nrf2/SIRT3 und hilft, die ROS-Erzeugung zu verringern, indem es die mitochondriale Biogenese/Homöostase moduliert oder die intrazelluläre Antioxidativ-Enzymwerte61,62 erhöht. Diese Effekte schützen verschiedene Zellen (z. B. Neuronen, Kardiomyozyten und β-Zellen) vor ROS-induzierten Schäden 10,13,20.
Sal hingegen reduziert OS-induzierte Entzündungsreaktionen. OS kann die Sekretion proinflammatorischer Faktoren erhöhen, was zu entzündlichen Reaktionen führt, die OS weiter verschlimmern. Diese positive Rückkopplungsregulation spielt eine Schlüsselrolle bei der Zellalterung und altersbedingten Erkrankungen63. Es wurde gezeigt, dass Sal mehrere Signalkaskaden, insbesondere den SIRT1/NF-κB-Weg, moduliert, um entzündliche Zytokine wie IL-1β/6/18, TNF-α und andere 35,36,37 herunterzuregulieren. Dies könnte Sals Wirksamkeit bei der Linderung der Myokardialfibrose (MF) sowie seine Fähigkeit erklären, Hirnverletzungen und endotheliale zelluläre Seneszenzabzuschwächen. Andere Signalwege, darunter KLF4/eNOS64 und NF-κB/NLRP336, sind ebenfalls beteiligt. Darüber hinaus mindert es OS-induzierte Zellschäden, verbessert die antioxidative Kapazität und verbessert die Reparaturmechanismen durch die Stabilisierung der Homöostase des intrazellulären Calcium65.
Oxidativer Stress und Neuroinflammation verschlimmern die Neuropathologie, insbesondere im Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit (AD)66,67. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Sal OS- und Neuroinflammation in AD-Modellen reduziert. Eine abnormale proteolytische Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) in Amyloid-β (Aβ), induziert durch Neuroinflammation, gilt imJahr 67,68 n. Chr. als Hauptverursacher. Eine in-vitro-Studie mit SH-SY5Y-Zellen des humanen Neuroblastoms zeigt, dass Sal die abnormale APP-Verarbeitung abschwächt und so das Fortschreiten von AD69 abschwächt. Es reduziert nicht nur die Löslichkeit und die unlösliche Abscheidung von Aβ, sondern erhöht auch die Expression synapsassoziierter Proteine, aktiviert den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg in hippocampusalen Neuronen und fördert das neuronale Überleben und die Reparatur70. Sal hingegen lindert mitochondriale Fragmentierung über den Nrf2/SIRT3-Weg: Es lindert Aβ-induzierte Neuritenverkürzung und mitochondriale Fragmentierung, verstärkt mitochondriale Autophagie und aktiviert die SIRT3-Expression durch Nrf2-Transkriptionsaktivierung, um neuroprotektive Effekte auf entweder kultivierte SH-SY5Y-Zellen oder hippocampale Neuronen in vivo auszuüben.. In einem mit Sal behandelten AD-Mausmodell zeigten die Ergebnisse reduzierte Spiegel von Nitrat, Malondialdehyd, IL-6 und TNF-α sowie eine verminderte Apoptose in der CA1-Region sowie erhöhte GSH- und SOD-Werte im hippocampalen Gewebe. Diese durch Sal induzierten Veränderungen könnten seine neuroprotektiven Effekte auf hippocampale Neuronen71 erklären. Darüber hinaus hemmt Sal den NF-κB/NLRP3-Weg zur Reduzierung der Neuroinflammation: Es reduziert die durch NLRP3-Inflammasom vermittelte Pyroptose und mildert AD, indem es den NF-κB/NLRP3/Caspase-1-Signalweg in den hippocampalenNeuronen 72 hemmt. In D-galaktose-induzierten Rattenmodellen von AD wurde auch gezeigt, dass sie Neuroentzündungen durch die Hemmung des NF-κB-Wegs35 mildert. Zusätzlich wird berichtet, dass die Inaktivierung von HSP90-ATPase und seinem Klientenprotein SMYD356 sowie die Induktion von antioxidativen Enzymen (z. B. TRX, HO-1 und PRX1)73 zu einer Verringerung der ROS-Produktion führen und letztlich den Alterungsprozess verzögern.
Zusammenfassend reduziert Sal ROS oder unterdrückt die Reaktionen des oxidativen Stresses, um Zellen und Organe vor Schäden und Alterung zu schützen.
Verhinderung der zellulären Seneszenz
Die zelluläre Seneszenz ist ein Kennzeichen des Alterns und zeichnet sich durch einen stabilen Austritt aus demZellzyklus 74 aus. Sie ist auch ein zentraler pathologischer Mechanismus, der altersbedingten Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungenzugrunde liegt 75.
Eine Studie mit verschiedenen Zelltypen hat gezeigt, dass Sal die zelluläre Alterung verhindern kann, hauptsächlich aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen. In einem humanen Fibroblastenmodell, das mit H2O2 behandelt wurde, wurde festgestellt, dass Sal die Zellmorphologie verbessert und die SA-β-gal-Färbung reduziert, was ein Markenzeichen der zellulären Seneszenz23 ist. In einem weiteren humanen Fibroblastmodell wurde gezeigt, dass Sal die miR-22/SIRT1/PGC-1α-Achse moduliert, was zu einer verbesserten Expression wichtiger mitochondrialer Biogeneseregulatoren wie Nrf1 und TFAM führt. Dies fördert die Mitochondrienbildung, was wahrscheinlich die durch Sal34 induzierte Verzögerung der zellulären Alterung erklärt. Unter Verwendung menschlicher Nabelvenendothelzellen als experimentelles Modell wurde festgestellt, dass Sal die zelluläre Lipidablagerung und den Anteil der seneszenten Zellen dramatisch reduziert und gleichzeitig die Expression von seneszenzassoziierten Molekülen verringert (z. B. p63, p53, p21)75,76,77. Dies deutet darauf hin, dass Sal die zelluläre Seneszenz über den Rb-Phosphorylierungsweg78 hemmt. Zusätzlich kann Sal die Expression von SIRT3 hochregulieren und entzündliche Reaktionen während der Endothelzell-Seneszenz39 unterdrücken.
Indem Sal der Alterung dieser Zellen entgegenwirkt, hilft es, die fortschreitende Dysfunktion der entsprechenden Organe zu verbessern und das Altern des Körpers zu verlangsamen.
Verbesserung der Herz-Kreislauf-Funktion
Sal wurde umfassend für sein therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von koronaren Herzkrankheiten, Angina pectoris und der Verbesserung der Herzfunktion79 sowie bei der Behandlung der zerebralen Ischämie80 untersucht. Es kann auch Blutgefäße schützen und den Ausmaß der Arteriosklerose78 verringern. Andererseits hat Rhodiola rosea potenzielle therapeutische Effekte zur Linderung höhenbedingter Krankheiten wie akuter Gebirgskrankheit und Hochgebirgslungenödem in Hochgebirgsumgebungengezeigt 57,81. Bis zu einem gewissen Grad werden diese Anwendungen auf die Rolle von Sal bei der Verbesserung der kardiovaskulären Funktion zurückgeführt, was wiederum zu seinen Anti-Aging-Effekten beiträgt.
Forschungen haben gezeigt, dass Sal die Gefäßremodellierung bei ischämischen Erkrankungen erleichtert, was häufig bei Schlaganfall und Myokardinfarkt auftritt. In einem Modell der zerebralen Kleingefäßerkrankungen kann Sal die Blut-Hirn-Schranke (BBB) über den Notch/ITGB1-Signalweg reparieren und so die durch zerebrale Ischämie verursachte Störung des BBB lindern. Durch die Aktivierung des Notch-Signalwegs reguliert Sal die Expression von ITGB1 hoch und fördert so die Angiogenese59. In einer Studie zur peripheren Arterienerkrankung wurde festgestellt, dass Sal auch die Sekretion angiogener Faktoren in der Skelettmuskulatur hochreguliert, indem es PHD3 hemmt und so die Bildung neuerBlutgefäße verstärkt. Eine weitere Studie zeigte, dass Sal durch verschiedene Mechanismen schützende Effekte bei Myokardischämie/Reperfusionsverletzungen ausübt, darunter die Regulation der O-GlcNAc-Modifikation, die Förderung der Glukoseaufnahme und die Senkung der zytosolischen Kalziumkonzentrationen83. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Sal die Angiogenese und Remodellierung durch die Regulation des HIF-1α/VEGF-Signalwegs58 verbessert. Diese Ergebnisse liefern starke Belege für das Potenzial von Sal bei der Behandlung von Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen.
Mehrere Studien haben die multizielgerichteten Mechanismen von Sal zur Linderung höhenbedingter Krankheiten aufgezeigt, um die Anpassungsfähigkeit des Körpers an hypoxische Bedingungen in großer Höhe zu verbessern, hauptsächlich durch die Regulierung von oxidativem Stress, Entzündungen, metabolischer Umprogrammierung und anderen Wegen. Wie oben erwähnt, vermittelt Sal die Regulation der HIF-1α/VEGF-Achse sowie die anschließende Verbesserung der Mikrozirkulation. Dies lindert hämodynamische Veränderungen und durch Hypoxie induzierte pulmonale Hypertonie und reduziert so das Auftreten und die Entwicklung der Höhenkrankheit57. Zusätzlich verbessert Sal durch die Steigerung der Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) und die Hemmung der Sekretion von Endothelin-1 (ET-1) die durch Hypoxie in großer Höhe induzierte lungenarterielle Hypertonie erheblich, reduziert die pulmonale Gefäßkontraktion und remodelliert84. Kürzlich verwendete die Pin-Fang-Kang-Gruppe ein Rattenmodell der hypoxischen pulmonalen Hypertonie (HPH) und stellte fest, dass Sal HPH mildert, indem es die Funktion des mit TWIK verbundenen säuresensitiven Kaliumkanals185 wiederherstellt. Andererseits sind oxidativer Stress und entzündliche Reaktionen wichtige Mechanismen, die Höhenreaktionen zugrunde liegen. Sal kann durch seine starken antioxidativen Eigenschaften die Werte der oxidativen Stressmarker erheblich senken und gleichzeitig die GSH- und SOD-Werte erhöhen, um ROS zu entwerten. Gleichzeitig kann es durch Hochaltitude-Hypoxie verursachte Ermüdungsentzündung lindern, indem es das NF-κB über SIRT1 hemmt und die Freisetzung proinflammatorischer Faktoren wie TNF-α und IL-1β32,36 reduziert.
Krebshemmende Wirkung von Sal und verwandten Mechanismen
Maligne Tumore, allgemein als Krebs bezeichnet, stellen eine Gruppe von über 100 verwandten Krankheiten dar, die durch genetische oder Umweltfaktoren verursacht werden. Diese Krankheiten zeichnen sich durch die unkontrollierte Vermehrung abnormaler Zellen aus, die schließlich Tumore bilden. Bösartige Tumorzellen können in benachbarte Gewebe und Organe eindringen und zerstören. Außerdem können sich Krebszellen vom Primärtumor lösen, in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem gelangen und sich auf andere Organe ausbreiten, wodurch neue Tumore entstehen. Dieser Prozess ist als Krebsmetastase87 bekannt. Bei diesen Krebsarten wird Bauchspeicheldrüsenkrebs, von dem 90 % zum pankreas-duktalen Adenokarzinom (PDAC) gehören, oft als der König der Krebsarten bezeichnet, wegen seines hochaggressiven metastasierenden Potenzials und seiner extrem schlechten Prognose88. Neuere Studien zeigen, dass kleine Molekülverbindungen effizient in die Tumorentstehung und das Fortschreiten von Malignitäten 89,90,91,92,93 eingreifen können. Die anti-tumoralen Effekte von Sal wurden über mehrere Krebsarten94 hinweg validiert. Kürzlich haben die Gruppen Jibin Song und Yu Cai Sal unabhängig voneinander mit spezialisierten Materialien für die Verabreichung gekoppelt und eine starke therapeutische Wirksamkeit bei Malignitäten in Tiermodellen 19,95 demonstriert. Die Mechanismen der Sals Anti-Krebs-Aktivität sind komplex und beinhalten die Hemmung der Proliferation, das Überleben und die Metastasierung von Tumorzellen sowie die Modulation der Immunantworten94.
Unterdrückung der Zellproliferation
Es wurde berichtet, dass Sal die Vermehrung verschiedener Tumorzellen durch verschiedene Mechanismen unterdrückt.
Sal induziert einen Zellzyklusstillstand, um die Proliferation von Krebszellen zu hemmen. Dieser Effekt ist mit der Regulation mehrerer Signalwege verbunden. Es wurde berichtet, dass Sal einen Zellzyklusstillstand in Brustkrebszellen (BRC) 96,97 induziert. Dies geschieht durch die Hemmung der intrazellulären ROS-Bildung und des MAPK-Weges (z. B. ERK1/2, JNK und p38), was zur Hemmung des Tumorwachstums70 beitragen kann. Bei Lungenkrebs (LUC) hemmt Sal die Proliferation von Krebszellen, indem es die Zellen vor LPS-induzierter AMPK-Hemmung, ROS-Produktion und NLRP3-Inflammasom-Aktivierung98 schützt. In der Studie von Sun et al. wurde festgestellt, dass Sal die Phosphorylierungswerte von JAK2 und STAT3 erheblich reduziert und VEGF unterdrückt, um die Proliferation von Darmkrebszellen (CRC)51 zu regulieren. Sal hemmt außerdem die proto-onkogen-assoziierten Src-assoziierten Signalwege und die Ansammlung des tumorassoziierten Faktors HSP70, wodurch die Zellproliferation und das Tumorwachstum bei Magenkrebs (GC)22 unterdrückt werden. Darüber hinaus entdeckten Wang et al., dass Sal signalisiert die Expression des Tumorsuppressorgens miR-1343-3p hochreguliert und Signalmoleküle wie MAP3K6, STAT3 und MMP24 herunterreguliert, wodurch die Proliferation und Metastase von GC-Zellen99 gehemmt wird. Weitere Studien haben gezeigt, dass Sal die Proliferation von pankreatalem Adenokarzinom (PDAC)88.100, nasopharyngealem Karzinom (NPC)101, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)102 und chronischem myeloischen Leukämie (CML)-Zell103 hemmt.
Förderung des programmierten Zelltodes
Sal fördert den Tumor-Zelltod durch mehrere Mechanismen, darunter Apoptose, Autophagie und Ferroptose.
Apoptose ist ein Mechanismus, bei dem Zellen abnormale oder beschädigte Zellen durch programmierten Tod eliminieren, und sie dient als einer der entscheidenden Wege, um das Tumorwachstum zu hemmen. Krebszellen entgehen oft der Apoptose, um eine unkontrollierte Proliferationaufrechtzuerhalten. Wie oben erwähnt, induziert Sal einen Zellzyklusstillstand, der nicht nur die Zellproliferation hemmt, sondern auch Apoptose in verschiedenen Krebszellen fördert 53,96,97,100,103,105,106. Durch die sal-vermittelte Unterdrückung der Signalwege (z. B. PI3K, ERK, JNK und STAT3) werden die nachgeschalteten intrinsischen apoptotischen Bahnen aktiviert. Ein solcher Mechanismus besteht darin, ein Ungleichgewicht im Bax/Bcl-2-Verhältnis95 zu induzieren, die die Durchlässigkeit der mitochondrialen Membran zu erhöhen und die Aktivierung apoptosebedingter Enzyme wie Caspase-3 und Caspase-9 zu fördern, die den apoptotischen Prozess53 einleiten. Darüber hinaus spielt Sal eine Schlüsselrolle bei der Apoptose von Krebszellen, indem er die Expression von p53-,p21-Cip1/Waf1- und p16-INK4a-Proteinen hochreguliert und gleichzeitig den X-gebundenen Apoptose-Inhibitor (XIAP)106 herunterreguliert.
Ferroptose ist eine Form des programmierten Zelltodes, der durch eisenabhängigen oxidativen Stress ausgelöst wird und hauptsächlich durch Lipidperoxidation und Redoxungleichgewicht107 vermittelt wird. Laut Daten der Tianhua-Yan-Gruppe fördert Sal die Ferroptose, indem er die durch SCD1 (SCD1)-vermittelte Synthese von Stearoyl-CoA-Desaturase 1 (SCD1)-vermittelten einfach-ungesättigten Fettsäuren hemmt und so die Lipidperoxidation verbessert. Außerdem wird NCOA4 hochreguliert, was den Ferritinabbau erleichtert und den intrazellulären Eisengehalt21 erhöht. Durch synergetische Hemmung der Signalwege verstärkt Sal die Wirkung von SCD1 und NCOA4 und verschärft die Ferroptose in den TNBC-Zellen21.
Autophagie bezeichnet den Prozess, bei dem beschädigte, degenerierte oder gealterte Proteine oder Organellen in Zellen zu Lysosomen transportiert werden, um dort verdauung und abgebaut zu werden. Es spielt eine entscheidende Rolle bei zellulären Stressreaktionen, dem Energiestoffwechsel und dem Wachstum108. Als negativer Regulator der Autophagie wird mTOR von Sal gezielt, der die Autophagie hauptsächlich über den PI3K/Akt/mTOR-Weg109 fördert. LC3 und p62 sind autophagiespezifische diagnostische Marker und werden negativ durch mTOR, eine Serin-/Threoninprotein-Kinase110, reguliert. Studien zu mehreren Krebsarten zeigen, dass Sal direkt mTOR angreift und stimuliert oder seinen vorgelagerten PI3K/AKT-Weg aktiviert. Die Aktivierung der PI3K/Akt/mTOR-Achse führt anschließend zur Downregulation von LC3 und p62 und verlangsamt so das Tumorprogressionum 24.109.111.112.
Hemmung von Zellmigration und Metastasen
Die Metastasierung von Tumorzellen ist ein entscheidender Schritt, der zu Krebsbehandlungsversagen und Patientensterblichkeit führt und eine Hauptursache für das Tumorrückfall und eine schlechte Prognose87. Während der Metastase durchlaufen primäre Tumorzellen mit epithelialen Eigenschaften typischerweise einen epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), wodurch sie ihre epithelialen Adhäsionsfähigkeiten verlieren und mesenchymale Migrationseigenschaften erwerben. Dies ermöglicht es ihnen, umliegendes Gewebe zu infiltrieren, Blut- und Lymphgefäße zu durchdringen und entfernte Organe zu besetzen, wobei sie letztlich diese Gewebe und Organe113 kolonisieren.
Es ist dokumentiert, dass Sal die Migration und Metastasierung verschiedener bösartiger Zellen hemmt, indem es verschiedene Achsen beeinflusst. Beispielsweise reduziert Sal in humanen Fibrosarkomzellen (FS) die Phosphorylierung/Aktivierung von ERK1/2, was zur Hemmung der EMT-bezogenen Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), einschließlich MMP2 und MMP9114, führt; in Brustkrebszelllinien unterdrückt Sal Migration, Invasion und Angiogenese, indem es den EGFP/JAK2/STAT3-Weg55 hemmt. In GC-Zellen reduziert Sal die Aktivierung des Src-Signalwegs deutlich und unterdrückt so die Migration und Invasion der GC-Zellen22. Es gibt auch Berichte über sal-vermittelte Hemmung der Migration/Metastasierung anderer Krebszellen, darunter PDAC100, LUC 44,98, CRC51 usw.
Modulation der Tumor-Mikroumgebung und Immunität
Das Tumormikroumfeld (TME) bezeichnet das komplexe dreidimensionale Umfeld, in dem Tumorzellen wachsen, sich entwickeln und metastasieren. Verschiedene Immunzellen sind Schlüsselkomponenten des TME und beeinflussen den Beginn und das Fortschreiten von Tumoren 87.
Es wurde gezeigt, dass Sal das Krebsfortschreiten hemmt, indem es das TME verbessert, Hypoxie behandelt und oxidativen Stress reduziert. Obwohl mehrere Studien darauf hindeuten, dass HIF-1α durch Sal in normalen Zellen 115,116,117 aktiviert wird, haben andere Gruppen berichtet, dass Sal durch Hypoxie-induzierte EMT und Chemoresistenz bei hepatozellulärem Karzinom (HCC) sowie bei GC und TNBC hemmt, indem es den HIF-1α-Weg 17,18,19 unterdrückt. Dies könnte auf die Reduktion von ROS durch Sal im TME zurückzuführen sein, was die Stabilisierung und Aktivierung von HIF-1α118,119 induziert. Krebszellen enthalten in der Regel erhöhte ROS-Spiegel, was die Interaktion zwischen Krebszellen und Immunzellen im TME beeinflusst und zu Entzündungen und Kachexie16 führt. Es ist plausibel, dass das übermäßige ROS den Unterschied in Sals Wirkung auf HIF-1α zwischen normalen Zellen und Krebszellen macht. Im Gliom hemmt Sal sowohl in vivo als auch in vitro die Bildung und das Wachstum von Gliomen und verbessert das TME, indem es oxidativen Stress und Astrozyten120 hemmt. Bemerkenswert ist, dass Sal, basierend auf krebsspezifischen Mechanismen, das hypoxische Mikroumfeld verbessert und die Wirksamkeit von Chemotherapeuten oder gezielten Medikamenten erhöht. So erhöhte Sal beispielsweise signifikant die Sensitivität gegenüber Platinmedikamenten und hemmte hypoxie-induzierte EMT in HCC, indem er den HIF-1α-Signalweg inaktivierte17; bei Ko-Ladung mit Apatinib mittels Nanopartikeln verbesserte Sal die Chemosensitivität der GC-Zellen, indem er die Tumorhypoxie-Mikroumgebung umprogrammierte und Zellapoptose18 induzierte.
Sal hingegen kann Immunantworten modulieren, indem er Immunzellen im TME anvisiert. In einem Modell für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) wurde gezeigt, dass Sal die Immunmikroumgebung des Tumors moduliert, indem es die Expression von HSP70 und Stub1 in regulatorischen T-Zellen (Tregs) stimuliert und so den Abbau von FOXP3 fördert; Tregs werden folglich unterdrückt, und CD8+-T-Zellen sowie Effektor-CD4+-T-Zellen werden letztlich121 aktiviert. Tyagi et al. berichteten, dass Sal selektiv die nikotininduzierte N2-Neutrofilpolarisation und Lungenmetastasen in BRC unterdrückt, indem es die STAT3-aktivierte Freisetzung von Lipocalin 2 (LCN2) hemmt. Dieses sekretorische Glykoprotein aus N2-Neutrophilen induziert EMT von Tumorzellen, was die Kolonisierung und das metastasierte Auswachsenvon 122 ermöglicht. Sal erhöht die Immunaktivität der CD8+-T-Zellen, indem er die circ_0009624-vermittelte Expression von PD-L1 in LUC-Zellen unterdrückt, was zur Unterdrückung des Immun-Escape123 führt. Darüber hinaus kann Sal Entzündungen unterdrücken, indem er die Produktion oder Aktivierung proinflammatorischer Zytokine und Makrophagenhemmt. Diese entzündungshemmenden Rollen von Sal tragen bis zu einem gewissen Grad zu seinen krebsbekämpfenden Wirkungen bei.
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Sal, die wichtigste bioaktive Verbindung aus der Gattung Rhodiola, hat vielversprechendes therapeutisches Potenzial in einer Vielzahl biomedizinischer Bereiche gezeigt, darunter Anti-Aging-, Antioxidativ-, Anti-Tumor- und immunmodulatorische Anwendungen. Seine einzigartige Molekularstruktur, gekennzeichnet durch glykosidische Bindungen und Hydroxylgruppen, untermauert seine außergewöhnliche wasserlösliche Fähigkeit, antioxidative Kapazität und multizielreiche pharmakologische Ak...
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Die Autorin erklärt, dass sie keine bekannten konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen hat, die die in diesem Artikel berichtete Arbeit beeinflusst haben könnten.
Diese Arbeit wurde finanziell von der Chongqing Natural Science Foundation (cstc2021jcyj-msxmX1022) unterstützt.
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