Verbesserte Remission und Überlebensergebnisse mit Decitabin plus Venetoclax in zusätzlichem Geschlechtskamm wie 1 mutierte akute myeloide Leukämie

Zusammenfassung

Decitabin in Kombination mit Venetoclax zeigt verbesserte Ansprechraten und günstige Überlebenssignale im Vergleich zu Decitabin allein bei älteren Patienten mit zusätzlicher sexueller kammartiger 1-mutierter akuter myeloider Leukämie im Erwachsenenalter, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind. Die Unterschiede in der frühen Sterblichkeit waren jedoch begrenzt, und eine prospektive Validierung ist erforderlich.

Zusammenfassung

Decitabin (DEC) und Venetoclax (VEN) sind für ältere erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer zusätzlichen Mutation ASXL1 zugelassen, die eine intensive Chemotherapie nicht vertragen. Direkte Vergleichsdaten in dieser Population bleiben jedoch begrenzt. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse wurden durchgeführt, um die indirekte Wirksamkeit von DEC allein und VEN bei älteren AML-Patienten mit ASXL1-Mutationen zu bewerten. Eine gematchte Kohorte wurde erstellt, indem die Ergebnisse aufeinanderfolgender Erwachsener mit AML verglichen wurden, die DEC oder DEC mit VEN nach Propensity Score Matching mit der nächstgelegenen Nachbarmethodik erhielten. Die DEC-+-VEN-Kohorte hatte eine niedrigere Frühsterblichkeitsrate als die DEC-Kohorte (30-Tage-Sterblichkeit: 2,7%-5% vs. 9,7%, p = 0,01; RR = 0,90, 95%-KI 0,83–0,97 gegenüber RR = 0,97, 95%-KI 0,92–1,02). Die 30-Tage- und 60-Tage-Sterblichkeitsraten waren jedoch zwischen den Gruppen ähnlich (9,5 % vs. 2,7 %, p = 0,17; 18,9 % vs. 9,5 %, p = 0,16). Das Gesamtüberleben (OS) wurde mit 7,9 bis 25,1 Monaten gemessen. Die DEC + VEN-Kohorte hatte signifikant höhere Anlaufraten als die Decitabine-Kohorte. Laut der EL N Genetic Risk Classification 2017 hatten Personen mit einem günstigen moderaten Risiko eine höhere Rate einer vollständigen oder vollständigen Reaktion bei unvollständiger hämatologischer Genesung als solche mit hohem Risiko (65 % vs. 34 %). Die Verwendung von DEC für 5 oder 10 Tage als Hypomethylierungsmittel in Kombination mit VEN beeinflusste die CR/Cri-Rate nicht. Zusammenfassend war DEC plus VEN mit verbesserten klinischen Reaktionen und Überlebenssignalen bei ASXL1-mutierten AML assoziiert, was eine prospektive Bestätigung rechtfertigt.

Einleitung

Die akute myeloide Leukämie im Erwachsenenalter (AML) weist die höchste Häufigkeit und Sterblichkeit aller Arten von Leukämie auf. Es wird prognostiziert, dass es im Jahr 2024 allein in den Vereinigten Staaten mehr als 62.000 neue Patienten geben wird, von denen die Mehrheit AML sein wird. AML ist in Nordamerika, Europa und Ozeanien häufiger als in Asien und Afrika. Die Häufigkeit von AML variiert je nach Geografie ^1,2,3. Jüngste epidemiologische Analysen zeigen, dass die weltweite Inzidenz von AML in den letzten Jahrzehnten, insbesondere bei älteren Erwachsenen, deutlich gestiegen ist, während die Gesamtinzidenz von Leukämie in einigen Regionen stabil geblieben ist oder zurückgegangen^ist. Beispielsweise zeigen globale Daten zur Krankheitslast einen Anstieg der einfallenden AML-Fälle von etwa 80 % zwischen 1990 und 2021 – ^4,5. Die Sterblichkeitsrate für diese Art von Leukämie ist sehr hoch, nämlich 60 %, und die Prognose ist besonders schlecht bei älteren Patienten, wobei nur 30 % voraussichtlich im Abstand von einem Jahr^{überleben werden.}

Ein wichtiges Problem bei der Behandlung von AML bei älteren Patienten ist das erhebliche Risiko eines behandlungsbedingten Todes im Zusammenhang mit intensiver Chemotherapie. Folglich gibt es eine zunehmende Neigung zu weniger intensiven Behandlungsplänen, wie der Einsatz von hypomethylierenden Medikamenten in Kombination mit Venetoclax (VEN). Azacitidin (AZA) plus VEN (AZA+VEN) ist laut aktuellen Studien, die seine Überlegenheit gegenüber Azacitidin allein zeigen, nun die empfohlene Behandlungsmethode für ältere oder gebrechliche Patienten. Dennoch gibt es weiterhin Diskussionen über die Wirksamkeit von VEN- und hypomethylierenden Wirkstoffkombinationen bei AML, insbesondere über die Aufnahme von "ungeeigneten" Patienten in klinische Studien und die Zuverlässigkeit früher VEN-Studien für eine beschleunigte Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 5,6,7,8,9,10.

Auch die möglichen Vorteile intensiver Chemotherapie gegenüber VEN-basierten Regimen werden berücksichtigt, ebenso wie die Auswirkungen dieser Regime auf die Ergebnisse von Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, in Situationen, in denen ältere Patienten trotz fortgeschrittenem Alter die klinischen Voraussetzungen für intensive Chemotherapie erfüllen können. In der klinischen Praxis sind die beiden am häufigsten verwendeten hypomethylierenden Medikamente AZA und Decitabin (DEC). AZA oder DEC-Monotherapie hat Einschränkungen hinsichtlich der Ansprechraten, der Zeit bis zur maximalen Reaktion und dem Gesamtüberleben. Daher benötigen ältere AML-Patienten dringend gezielte Therapien mit erhöhter Verträglichkeit, der Fähigkeit, klinische Reaktionen schnell auszulösen, und langfristigen Vorteilen^11,12.

Zusätzliche Sex Comb-like 1 (ASXL1)-Mutationen stellen eine der klinisch relevantesten molekularen Veränderungen bei AML dar, treten in etwa 10–20 % der Fälle auf und führen zu einer negativen Prognose sowie einer schlechten Chemotherapie-Reaktion. Trotzdem bleiben die therapeutischen Implikationen von ASXL1-Mutationen im Zusammenhang mit hypomethylierenden Substanzen und VEN unzureichend definiert. Ein Gen, das an der Steuerung des Gen-Silencings und der Aktivierung beteiligt ist, ist Additional Sex Comb-like 1 (ASXL1). Viele myeloide Malignitäten, einschließlich AML, wurden mit somatischen Mutationen im ASXL1-Gen¹³ in Verbindung gebracht. Diese Mutationen verursachen den Verlust einer spezifischen Proteindomäne und eine Trunkierung im Exon 12 des Gens¹⁴. Das American Journal of Hematology stellte fest, dass ASXL1-Mutationen mit verbesserter Antwort und Überlebensrate bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit überschüssigen Blasten (EB) nach VEN- und Hypomethylationsmitteltherapie (HMA) in Verbindung gebracht werden. Die ASXL1-Mutation könnte als potenzieller Marker für eine günstige Reaktion auf diese Kombinationsbehandlung dienen, während weitere Validierung erforderlich ist.^13,15. Insbesondere wird angenommen, dass ASXL1 eine Rolle dabei spielt, den Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) auf bestimmte Loci wie den HOXA-Cluster anzuziehen. PRC2 hält Gene in einem unterdrückten Zustand, indem es Chromatin epigenetisch verändert. Daher führt eine verringerte PRC2-Aktivität nach einer inaktivierenden ASXL1-Mutation zu einer abnormen Genaktivierung¹⁵.

Diese PRC2-Dysregulation wurde mit veränderten DNA-Methylierungsmustern, einer Hochregulation von BCL2 und einer erhöhten Anfälligkeit für VEN-basierte Therapie in Verbindung gebracht, was eine biologische Begründung für die Bewertung von VEN-haltigen Regimen speziell bei ASXL1-mutierten Erkrankungen liefert. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aza-Sensitivität mit ASXL1-Mutantzellen verbunden ist, die umfangreiche Veränderungen in der DNA-Methylierung zeigen, meist in Genkörpern. Zusammen deuten diese Ergebnisse auf einen möglichen mechanistischen Zusammenhang zwischen ASXL1-Mutationen, epigenetischer Dysregulation und erhöhter Sensibilität gegenüber VEN- und AZA-basierten Therapien hin, obwohl weitere experimentelle Validierung erforderlich ist 16,17,18,19. Die Häufigkeit und der Prädiktionswert von ASXL1-Mutationen bei akuter myeloischer Leukämie sind bisher nicht vollständig aufgeklärt. Die europäischen LeukemiaNet-Richtlinien von 2022 haben das molekulare Klassifikationssystem für AML-Patienten verbessert und zu besseren Prognosen für Patienten mit aggressiver Chemotherapie geführt. Dennoch sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Ergebnisse weniger intensiver Behandlungsansätze mit VEN^20,21 besser zu verstehen. Entscheidend ist, dass keine randomisierten Studien DEC direkt mit DEC plus VEN (DEC+VEN) in ASXL1-mutierter AML verglichen haben, was Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Therapie für diese Hochrisiko-Untergruppe lässt.

Basierend auf den Ergebnissen der VIALE-A-Studie beinhaltet der empfohlene Behandlungsweg für ältere oder gebrechliche Menschen die Verwendung eines hypomethylierenden Wirkstoffs wie AZA oder DEC in Kombination mit dem oralen BCL2-Inhibitor VEN. In einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Teilnehmer mit AML diagnostiziert und als ungeeignet für eine intensive Behandlung eingestuft wurden, wurde ihnen die Wahl angeboten, entweder AZA+VEN oder eine Kombination aus AZA mit einem Placebo²² zu erhalten^{. 23}. Es gibt jedoch eine Knappheit an realen Studien, die die Wirksamkeit von DEC+VEN im Vergleich zur DEC-Monotherapie bei ASXL1-Mutantenpatienten bewerten. Um diese kritische Lücke zu schließen, führte die vorliegende Studie eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von DEC-VEN im Vergleich zu DEC-VEN allein zu bewerten, insbesondere bei älteren AML-Patienten mit ASXL1-Mutationen. Durch die Synthese verfügbarer klinischer und beobachtbarer Daten zielt diese Analyse darauf ab, Behandlungsergebnisse in dieser genomisch definierten Untergruppe zu klären und Belege zur Steuerung der klinischen Entscheidungsfindung bereitzustellen.

Protokoll

Da diese Forschung durch eine Überprüfung und Analyse bereits veröffentlichter Daten durchgeführt wurde, war keine ethische Genehmigung erforderlich. Alle in dieser Studie verwendeten Daten stammen aus zuvor veröffentlichten Studien, und es wurden keine Informationen zu einzelnen Patienten abgerufen. Die systematische Übersichtsarbeit wurde gemäß den Richtlinien der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 (Abbildung 1) berichtet. Die betrachteten Datenbanken sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Informationsquellen und Suchstrategie

1. Führen Sie eine detaillierte Untersuchung relevanter veröffentlichter Artikel mit Datenbanken wie PubMed (über NCBI), Web of Science Core Collection, Embase (Elsevier) und der Cochrane Library durch. Durchsuchen Sie manuell relevante Literaturverzeichnisse, um weitere relevante Studien zu identifizieren.
2. Basieren Sie die Suchstrategie auf der folgenden Kombination von MeSH- und Schlüsselwortbegriffen: ("Decitabine" ODER "5-aza-2′-deoxycytidin" ODER "Dacogen"), ("Venetoclax" ODER "ABT-199" ODER "Venclexta"), ("akute myeloische Leukämie" ODER "AML"), ("älter" ODER "älter") und ("ASXL1-Mutationen" ODER "Somatische Mutationen im zusätzlichen Geschlechtskamm-ähnlichen 1").
3. Setzen Sie Beschränkungen für die Bevölkerung (AML-Patienten über 65 Jahre) und für die Publikationssprache (nur auf Englisch).
4. Führen Sie eine umfassende Übersicht über die bestehende Literatur zum Management von AML durch. Anwendung von Einschlusskriterien, die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte kontrollierte Studien der Phase II, III oder IV umfassen, sowie veröffentlichte systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen und randomisierte kontrollierte Studien mit Erwachsenen ≥ 18 Jahren.
   HINWEIS: Setzen Sie keine Beschränkungen für das Veröffentlichungsjahr und aktualisieren Sie die Suche bis März 2024. Anerkennen, dass das Protokoll als methodische Einschränkung nicht bei PROSPERO registriert wurde.

2. Studienauswahl und Datenmanagement

1. Importiere alle abgerufenen Zitate in EndNote X9, um Referenzen zu verwalten und doppelte Datensätze zu entfernen. Übertragen Sie die deduplizierten Datensätze in Microsoft Excel zur Überprüfung von Titel und Zusammenfassungen sowie zur anschließenden Volltextprüfung. Überprüfen Sie jeden identifizierten Artikel sorgfältig, um die Einhaltung vordefinierter Einschlusskriterien zu prüfen.
2. Verwenden Sie eine standardisierte Checkliste und ein strukturiertes Excel-Formular. Überprüfen Sie alle Zitate zunächst nach Titel und Abstract und führen Sie eine Volltextprüfung für geeignete Unterlagen durch.
   1. Führen Sie Artikelbewertungen durch ein Team von drei Gutachtern sowohl während der primären als auch der sekundären Bewertung durch. Überprüfen Sie eine zufällige Stichprobe von 10 % der geprüften Artikel durch einen unabhängigen Gutachter, um die Konsistenz sicherzustellen. Wenden Sie einen positiven Ausschlussansatz an und schließen nur Publikationen aus, die ein oder mehrere Einschlusskriterien nicht erfüllen.
3. Betrachten Sie die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien:
   1. Wenden Sie folgende Kriterien auf Publikationen an, die für die Aufnahme in diese Metaanalyse zugelassen sind. Bestätigen Sie die erwachsene AML (Alter ≥18 Jahre). Bestätigen, dass Decitabin-Monotherapie älteren, behandlungsunerfahrenen AML-Patienten verabreicht wurde. Bestätigen Sie, dass mindestens ein Zielergebnis (CR, ORR oder OS) gemeldet wird. Bestätigen Sie eine Mindeststichprobengröße von 10 Teilnehmern.
   2. Eine Studie ausschließen, wenn eine der folgenden Bedingungen zutrifft. Studien mit akuter promyelocytärer Leukämie werden ausgeschlossen. Studien werden ausgeschlossen, die keine Zielergebnisse melden. Studien werden ausgeschlossen, die unzureichende Daten für die Extraktion melden.
      1. Studien mit weniger als 10 Teilnehmern werden ausgeschlossen. Bekämpfung potenzieller Verzerrungen in retrospektiven Studien durch Anwendung standardisierter Risikobewertungsinstrumente, doppeltes Screening und Kreuzverifikation der extrahierten Daten. Führen Sie Sensitivitätsanalysen durch, indem Sie Hochrisikostudien ausschließen, wenn dies anwendbar ist.

3. Datenextraktion

1. Führen Sie die Datenextraktion unabhängig von zwei Prüfern basierend auf vordefinierten Zulassungskriterien mit einer standardisierten Microsoft Excel-basierten Datenextraktionsvorlage durch, die vor der Auswahl der Studie entwickelt wurde.
   1. Aus jeder eingeschlossenen Publikation werden folgende Daten extrahiert: Studienmerkmale, Teilnehmercharakteristika, Interventionsdetails, Ergebnismaße, Datenextraktionsmethoden, Qualitätsbewertungsergebnisse und angepasste Effektschätzungen (OR, RR oder HR) mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie.
2. Identifizieren Sie die folgenden interessanten Ergebnisse: Lebensqualität; morphologische vollständige Remission; Wiederholungsraten; schwere Toxizität (Grad ≥3); Sterblichkeitsraten; und die Belastung für die Betreuer. Bewerten Sie auch Messungen im Zusammenhang mit der Belastung durch die Betreuer. Studien mit akuter promyelocytischer Leukämie werden ausgeschlossen.

4. Art der Interventionen

1. Venetoclax zu Beginn der Behandlung einleiten und das Regime über den gesamten 28-Tage-Zyklus oder für einen modifizierten kürzeren Zeitraum aufrechterhalten, um Toxizität oder Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen.
2. Venetoclax mit 20 mg (frühe Eskalationskohorten) oder 100 mg verabreichen und auf eine Zieldosis von 400 mg, 800 mg oder 1200 mg steigern. Innerhalb von 28-Tage-Zyklen werden Venetoclax mit entweder Azacitidin bei 75 mg/m^² oder Decitabin mit 20 mg/m² für fünf oder zehn Tage kombiniert.
3. Verabreichen Sie das Decitabin-Venetoclax-Regime in aufeinanderfolgenden 28-tägigen Zyklen bis zur Unverträglichkeit, zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod. Erlauben Sie Verzögerungen im Zyklus und Dosisanpassungen als Reaktion auf unerwünschte Ereignisse oder die Erholung des Knochenmarks.

5. Definition von Ergebnissen

1. Definieren Sie vollständige Remission (CR) als Knochenmarkblasts von weniger als 5 %, periphere Blutneutrophilen mit mehr als 1,0 × 10⁹/L, Thrombozyten von über 100 × 10⁹/L sowie das Fehlen von extramedullärer Leukämie.
2. Definieren Sie die Gesamtantwortrate (ORR) als die Kombination aus partieller Antwort, vollständiger Remission mit unvollständiger Leukozyten- oder Thrombozytenerheilung (CRi) und vollständiger Remission. Messung des Gesamtüberlebens (OS) vom Studieneintritt bis zum Tod an jeglicher Ursache oder Zensur bei der letzten Nachbeobachtung.

6. Qualitätsbewertung

1. Bewerten Sie die Sicherheit der Evidenz mit dem GRADE-Ansatz (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). Bewerten Sie jedes Ergebnis in Schlüsselbereichen, einschließlich Risiko von Verzerrung, Inkonsistenz, Indirektheit, Ungenauigkeit und Publikationsverzerrung, um die Gesamtstärke der Evidenz zu bestimmen.
   1. Kategorisieren Sie die Beweise in vier Sicherheitsstufen: hoch, mittler, niedrig oder sehr niedrig. Evidenz aus ansonsten methodisch robusten Studien abzuwerten, wenn wichtige Einschränkungen innerhalb eines GRADE-Bereichs identifiziert werden.

7. Datensynthese und statistische Analyse

1. Führen Sie alle Metaanalysen mit der GraphPad Prism-Software durch. Drücken Sie Effektgrößen als relatives Risiko (RR) oder Hazard Ratio (HR) mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen aus. Verwenden Sie sowohl Fixed- als auch Random-Effects-Modelle und wählen Sie Random-Effects-Modelle aus, wenn die statistische Heterogenität I² > 50 % übersteigt oder τ² auf Variabilität zwischen den Studien hinweist.
2. Quantifizieren Sie die Heterogenität mithilfe der I²-Statistik und χ²-Tests. Verzichten Sie darauf, den Publikationsbias formell zu bewerten (z. B. Funnel Plots oder Harbord/Egger-Tests), wenn weniger als zehn Studien verfügbar sind.
3. Synthese der Behandlungseffekte deskriptiv über eingeschlossene retrospektive Studien ohne direkte randomisierte Direktvergleiche und führt keine angepassten indirekten oder Netzwerkvergleiche durch. Beschränken Sie alle Analysen auf aggregierte Daten, die in jeder Studie berichtet werden, und führen Sie keine propensitätsgematchten oder zusätzlichen vergleichenden Kohortenanalysen durch.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 875 potenziell relevante Berichte (95 von Medline und 780 von Embase) mittels der Ansatzsuchstrategie identifiziert. Nach der Entfernung von 234 Duplikatberichten wurde die Relevanz der 641 verbleibenden Berichte durch eine Prüfung des Abstracts und des Titels bewertet. Insgesamt wurden 626 Studien aufgrund folgender Kriterien ausgeschlossen: (1) Artikel, die nicht auf Englisch verfasst wurden; (2) Rezensionen, Metaanalysen, Kommentare, Leitartikel oder Konferenzzusammenfassungen; (3) Berichte, die für A...

Diskussion

Diese Studie charakterisiert die bisher größte retrospektive Analyse, die die Folgen der Kombination von HMA mit VEN gegenüber der Verwendung von HMA allein bei AML-Patienten verknüpft, die für eine aggressive Chemotherapie ungeeignet sind. Die Ergebnisse deuten auf einen Überlebensvorteil hin, der mit der Kombinationstherapie in einer realen Praxis verbunden ist, der nach Anpassung an prognostische Basisfaktoren weiterhin statistisch signifikant blieb. Obwohl die interpretatorischen Ein...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Embase	Elsevier	https://www.elsevier.com/products/embase	Biomedizinische und pharmakologische Datenbank wird für systematische Suche verwendet.
GRADEpro GDT	McMaster Universität / Evidence Prime	https://www.gradepro.org/	Verwendet zur Erstellung von GRADE-Sicherheitsprofilen und Übersichtstabellen.
GraphPad Prism (Version 9)	GraphPad Software, LLC	https://www.graphpad.com/features	Software für Datensynthese, Walddiagramme und statistische Modellierungen.
Medline (über PubMed)	US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/	Primäre biomedizinische Literaturdatenbank, die für systematische Suche verwendet wird.
Microsoft Excel (Office 365)	Microsoft	https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365	Verwendet zum Screening von Protokollen, Datenextraktionstabellen und Studienmerkmalen.
PDF-Reader (Adobe Acrobat oder gleichwertig)	Adobe Inc.	https://get.adobe.com/reader/	Verwendet für die Volltext-Artikelprüfung und Annotation.
PRISMA 2020 Checkliste	EQUATOR-Netzwerk	https://www.prisma-statement.org/	Berichterstattungsrichtlinie zur Einhaltung systematischer Übersichtsarbeiten.
PRISMA-Flussdiagramm-Werkzeug	PRISMA / Universität Oxford	https://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagram	Wird verwendet, um das Studienauswahl-Flussdiagramm zu erstellen.
Rayyan (webbasiertes Screening-Tool)	Qatar Computing Research Institute	https://www.rayyan.ai/	Verwendet für das Screening von blinden Titeln/Abstracts und zur Konfliktlösung.
Zotero (Referenzmanager)	Gesellschaft für digitale Wissenschaft	https://www.zotero.org/download/	Wird verwendet, um Zitate zu verwalten und doppelte Datensätze zu entfernen.