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Methodenartikel

Etablierung des Rattenmodells der akuten antikörpervermittelten Abstoßung bei der Nierentransplantation

294 Ansichten

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DOI:

10.3791/69793

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10. Februar 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Artikel beschreibt die Entwicklung eines Rattenmodells der akuten antikörpervermittelten Abstoßung (AAMR) bei der Nierentransplantation. Das Modell wird induziert, indem Empfänger-Lewis-Ratten 14 Tage vor der Nierentransplantation mit Hauttransplantaten von Spender-Brown-Norway-Ratten präsensibilisiert werden und so eine solide Grundlage für die Untersuchung der AAMR-Pathophysiologie bietet.

Zusammenfassung

Die akute antikörpervermittelte Abstoßung (AAMR) bleibt ein großes Hindernis für das langfristige Überleben des Transplantats bei einer Nierentransplantation. Die Pathophysiologie von AAMR wird hauptsächlich von donorspezifischen Antikörpern (DSA) gesteuert, die die Komplementaktivierung auslösen, was zu Endothelzellverletzungen, Vaskulitis und Transplantatdysfunktion führt. Trotz Fortschritten in immunsuppressiven Therapien bleibt die Behandlung von AAMR suboptimal. Daher ist die Entwicklung zuverlässiger Tiermodelle für AAMR entscheidend, um dessen Mechanismen zu verstehen und potenzielle therapeutische Interventionen zu bewerten. In dieser Studie wurde ein Rattenmodell von AAMR entwickelt, indem Empfänger-Lewis-Ratten 14 Tage vor der Nierentransplantation mit Spender-Brown Norway-Ratten-Hauttransplantaten sensibilisiert wurden. Während der gesamten Studie wurden den Empfängern keine immunsuppressiven Mittel verabreicht. Die Überlebensanalyse zeigte in der präsensibilisierten allogenen Gruppe eine signifikant verringerte Graft-Überlebensrate im Vergleich zur nicht-präsensibilisierten Gruppe (6,2 ± 1,1 d vs. 10,0 ± 0,7 d, P < 0,001). Die Serum-DSA-IgG-Werte stiegen signifikant ab dem 7. Tag nach der Hauttransplantation an und stiegen bis zum 5. Tag nach der Nierentransplantation weiter an, während die Serum-DSA-IgM-Werte am 7. und 14. Tag nach der Hauttransplantation signifikant anstiegen. Ab 6 Stunden nach der Nierentransplantation zeigten die Allotransplantate Anzeichen von Glomerulitis, peritubulärer Kapillaritis und C4d-Ablagerungen in den Kapillaren. Ab 3 Tagen nach der Nierentransplantation wurden erhebliche Allograftschäden und röhrenförmige Nekrose beobachtet. Diese Veränderungen haben sich im Laufe der Zeit allmählich verschlechtert und entsprechen allen den Eigenschaften von AAMR. Dieses Modell resumiert effektiv die wichtigsten Merkmale von AAMR und bietet eine robuste Grundlage für zukünftige Studien zu den zugrunde liegenden Mechanismen und potenziellen Behandlungen.

Einleitung

Die Nierentransplantation (KT) ist zu einem entscheidenden therapeutischen Ansatz für Endstadium der Nierenerkrankung 1,2 geworden. Allerdings bleibt die Abstoßung durch Transplantationen ein wesentlicher Faktor, der das langfristige Überleben von Nierenallograftsbeeinflusst 3,4. Die primären klinisch beobachteten Abstoßungsarten sind akute Abstoßung (AR) und chronische Abstoßung (CR). Akute Abstoßung wird weiter in akute T-Zell-vermittelte Abstoßung (TCMR) und akute antikörper-vermittelte Abstoßung (AAMR)5,6,7 eingeteilt. In den letzten Jahren wurde mit der Entwicklung und Anwendung von Immunsuppressiva die Inzidenz von TCMR effektiv kontrolliert. Dennoch bleibt AAMR eine der Hauptursachen für Allograft-Dysfunktion 8,9.

Die Pathophysiologie von AAMR wird weithin als durch donorspezifische Antikörper (DSA) ausgelöst, die entweder vor oder nach der Transplantation10 produziert werden. Wenn DSA an Antigene an den vaskulären Endothelzellen der Allotransplantate bindet, wird die klassische Komplementkaskade aktiviert, was zur Bildung von Membranangriffskomplexen und anschließenden Allograftschäden11 führt. Während der Komplementaktivierung bindet das Spaltfragment C4d kovalent an die kapillaren Endothelzellen des Allografts. Zusätzlich rekrutieren Chemoattraktoren wie die Komplementspaltungsprodukte C3a und C5a entzündliche Zellen (z. B. Makrophagen), um in die Allograftkapillaren einzudringen, was zu Kapillaritis und weiteren Transplantatschädenführt. Daher basiert die klinische Diagnose von AAMR hauptsächlich auf Hinweisen auf erhöhte Serum-DSA-Werte, Kapillaritis, tubuläre Nekrose und C4d-Ablagerungen in Graftkapillaren 14,15,16. Aktuelle therapeutische Strategien für AAMR bestehen in erster Linie darin, die B-Zell- oder Plasmazellaktivität zu unterdrücken, zirkulierende DSA zu entfernen und die Komplementaktivierung zu hemmen. Dazu gehören Plasmapherese, Immunadsorption, CD20-Monoklonalantikörper (Rituximab), Proteasominhibitoren (Bortezomib), Komplementinhibitoren (Eculizumab) und ein IgG-abbauendes Enzym (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25. Die Gesamtwirksamkeit der Behandlung bleibt jedoch suboptimal, da keine standardisierte Therapie in randomisierten Studien als robust wirksam bewiesen wurde. Darüber hinaus sind aktuelle immunsuppressive Strategien oft mit einer erheblichen Last von Nebenwirkungen verbunden, insbesondere mit einer erhöhten Anfälligkeit für schwere infektiöse Komplikationen und Malignität 21,25,26,27. Daher sind weitere Forschungen erforderlich, um die Pathophysiologie der AAMR zu klären und wirksamere therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Die Untersuchung von Krankheitsmechanismen und die Erforschung neuer Präventionsstrategien basieren auf Kleintiermodellen, wodurch die Etablierung eines zuverlässigen AAMR-Modells in KT unerlässlich ist. Unsere Forschungsgruppe verfügt über umfangreiche Erfahrung im Bau von KT AAMR Modellen28 von Ratten. Diese Studie führte KT mit der Braunen Norwegratte (BN) zur Lewis-Ratte durch. BN (RT1n) und Lewis (RT1l) Ratten stellen ein vollständig MHC-unpassendes Paar dar und bieten eine starke genetische Grundlage für allogene Abstoßung29. Im Vergleich zu alternativen Modellierungsansätzen bietet die hier verwendete Hauttransplantationspräsensibilisierungsstrategie deutliche Vorteile in Robustheit und physiologischer Relevanz. Im Gegensatz zu passiven Antikörpertransfermodellen, die auf vorübergehende Injektionen setzen und keine Immunbeteiligung des Wirts besitzen, etabliert dieser aktive Sensibilisierungsansatz ein Langzeitimmungedächtnis und ähnelt das klinische Szenario hochsensibilisierter Patienten30. Darüber hinaus liefert die Hauttransplantation im Gegensatz zu anderen Sensibilisierungsdesigns, wie etwa spenderspezifischen Bluttransfusionen, die je nach Protokoll variable Antikörper-Titer erzeugen oder sogar Toleranz auslösen können, einen einzigartigen, potenten und hochimmunogenen Reiz29. Dies garantiert die reproduzierbare Erzeugung von High-Titer-DSA und das konsistente Auftreten von AAMR-Phänotypen (z. B. Kapillaritis, C4d-Ablagerung) innerhalb eines definierten Zeitfensters von 5 bis 7 Tagen, was es zu einer sehr realistischen Plattform zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit macht. Wir etablierten das AAMR-Modell, indem wir KT bei diesen allogenen Ratten nach zwei Wochen Hauttransplantationsvorsensibilisierung durchführten und das Modell anhand serologischer, histopathologischer und immunologischer Analysen evaluierten.

Bezüglich der Anwendbarkeit des Modells können Nutzer dieses Protokolls mit einem reproduzierbaren Beginn von AAMR-Phänotypen zwischen Tag 5 und 7 nach der Transplantation rechnen. Die wichtigsten Messwerte, die für die Validierung dieses Modells unerlässlich sind, umfassen die Kinetik der Produktion von Serum-DSA (IgG und IgM), histologische Hinweise auf mikrovaskuläre Entzündungen (Glomerulitis und peritubulare Kapillaritis) sowie diffuse C4d-Ablagerungen in peritubularen Kapillaren. Die Leser sollten jedoch eine grundlegende Einschränkung kennen: Die Hautpräsensibilisierungsmethode löst eine breite Alloimmunantwort sowohl an den Humorus als auch an den zellulären Armen aus. Folglich äußert sich dieses Modell typischerweise als gemischte Abstoßungspathologie – gekennzeichnet durch dominante AAMR-Merkmale mit gleichzeitiger TCMR, statt durch einen isolierten, antikörpervermittelten Prozess.

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Protokoll

Alle Tierverfahren wurden in strikter Einhaltung institutioneller Richtlinien durchgeführt und vom Institutional Animal Ethics Committee der Shandong First Medical University und des Shandong Provincial Qianfoshan Hospital genehmigt. Alle Verfahren folgten dem Prinzip 3R und der Erklärung von Helsinki (Genehmigungsnummer JENNIO-IACUC-2024-A066). Die in dieser Studie verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle detailliert aufgeführt.

1. Tiervorbereitung

  1. Erwachsene männliche BN (RT1n) und Lewis (RT1l) Ratten (200–250 g) in spezifischen pathogenfreien (SPF) Einrichtungen. Als inzuchtige Stämme sind Individuen desselben Stamms genetisch identisch, was die Gleichmäßigkeit der Spender sicherstellt.
  2. Die Ratten werden in vier experimentelle Gruppen unterteilt, wie in Abbildung 1 beschrieben: (1) Syngene KT, (2) Syngene KT nach Hauttransplantation (ST), (3) Allogene KT und (4) Allogene KT nach ST.
    HINWEIS: Führen Sie alle chirurgischen Eingriffe in einem SPF-Operationssaal unter einem Stereomikroskop durch. Halten Sie die Körpertemperatur des Tieres bei 37 °C bei einem thermostatischen OP-Tisch während aller Eingriffe.
  3. Induktion der Anästhesie mit 4%–5 % Isofluran, das von 100 % Sauerstoff transportiert wird, mit einer Durchflussrate von 1,0 L/min in einer Induktionskammer (nach institutionell genehmigten Protokollen). Nach der Einleitung wird die Anästhesie mit 1,5–2 % Isofluran über einen Nasenkegel aufrechterhalten. Die Tiefe der Anästhesie wurde überwacht, indem während des gesamten Eingriffs der Verlust des Pedalrückzugsreflexes überprüft wurde.

2. Vorsensibilisierung mittels ST (für die Gruppen 2 und 4)

  1. Entnehmen Sie ein 2 cm x 2 cm großes volldickes Hauttransplantat vom Schwanz einer Spenderratte (Lewis für Gruppe 2; BN für Gruppe 4).
    HINWEIS: Die Spenderratte, die für die Hauttransplantation verwendet wird, ist eine andere Person als der nachfolgende Nierenspender, obwohl sie aus demselben Inzüchtstamm stammt.
  2. Bereiten Sie ein Verpflanzungsbett gleicher Größe auf dem Rücken der empfangenden Ratte vor.
  3. Setzen Sie das Spenderhauttransplantat auf das vorbereitete Bett und sichern Sie es mit unterbrochenen Nähten, wie zuvorbeschrieben 31.
  4. Lassen Sie 14 Tage zur Sensibilisierung ein, bevor Sie mit der Nierentransplantation fortfahren.

3. Spenderbetrieb für KT

  1. Betäuben Sie die Spenderratte (Lewis für die Gruppen 1 & 2; BN für die Gruppen 3 und 4).
  2. Stellen Sie die Ratte in Rückenlage und führen Sie eine Mittellinienlaparotomie durch, die vom Xiphoideusfortsatz bis zur Schambinsymphyse (etwa 3–4 cm lang) reicht, um die Bauchorganevollständig freizulegen.
  3. Ziehe den Darm vorsichtig zurück, um die linke Niere und die zugehörige Gefäßstruktur sichtbar zu machen.
  4. Isolieren Sie die linke Nierenarterie an ihrem Ursprung von der Abdominaorta und die linke Nierenvene an ihrer Verbindung zur inferioren Vena cava.
    HINWEIS: Wir entscheiden uns, die Gefäße direkt an ihrer Ostia zu isolieren und zu durchschneiden, ohne ein Aorten- oder Vena-Kaval-Patch (Carrel-Patch) zu entnehmen. Obwohl diese Technik präzise mikrochirurgische Fähigkeiten für die Anastomose erfordert, bevorzugen wir es, das Ausmaß der Arteriotomie an der Empfängeraorta zu minimieren und das Risiko einer turbulenzbedingten Thrombose im Zusammenhang mit der Patchrekonstruktion zu verringern.
  5. Perfundieren Sie die linke Niere mit etwa 2 ml kalter (4 °C) heparinisierter Kochsalzlösung (125 U/mL) über die Bauchaorta, bis die Niere blasswird.
  6. Durchschneiden Sie die linke Nierenvene, gefolgt von der linken Nierenarterie.
  7. Schneiden Sie den Harnleiter durch und stellen Sie sicher, dass ein kleiner Fleck der Blase bleibt.
  8. Entnehmen Sie die Niere und legen Sie sie sofort in 0,5–1,0 ml kaltes hypertonisches Citratadenin (HCA) Nierenkonservierungslösung auf Eis.

4. Empfängerbetrieb für KT

  1. Betäuben Sie die Empfänger-Lewis-Ratte.
  2. Führen Sie eine Mittellinien-Laparotomie durch und legen Sie die abdominale Aorta sowie die untere Vena cava unterhalb der Höhe der nativen Nierengefäße frei.
  3. Isoliere ein Segment der Abdomina-Aorta und der unteren Vena cava.
  4. Klemmen Sie das isolierte Gefäßsegment mit vaskulären Bulldog-Klemmen ab.
  5. Machen Sie einen kleinen Längsschnitt (etwa 1,0–1,5 mm lang, entsprechend dem Durchmesser der Spender-Nierenarterie) in der Bauchaorta und führen Sie eine End-to-Side-Anastomose mit der Spender-Nierenarterie mit 10-0 Nylonnähten in kontinuierlicher Weise durch.
  6. Machen Sie einen entsprechenden Schnitt in der unteren Höhlenvene und führen Sie eine End-zu-Seiten-Anastomose mit der Spender-Nierenvene mit 8-0 durch Nylonnähte.
    HINWEIS: Systemische Heparinisierung wird beim Empfänger nicht durchgeführt, um übermäßige Blutungen zu verhindern.
  7. Zuerst wird die Gefäßklemme an der unteren Vena cava entfernt, um einen venösen Abfluss herzustellen. Dann wird langsam die arterielle Klemme an der Bauchaorta entfernt, um die Durchblutung zum Transplantat wiederherzustellen.
  8. Überprüfen Sie auf Hämostase und prüfen Sie die Transplantatperfusion. Komprimiere kleinere Blutungsstellen mit Wattestäbchen.
    HINWEIS: Eine erfolgreich perfundierte Niere sollte umgehend rosa und fest werden.
  9. Führen Sie eine Harnwegsrekonstruktion durch, indem Sie das Spenderblasen-Patch mit 10-0 Nylonnähten an die Kuppel der Empfängerblase anlegen.
  10. Entfernen Sie beide nativen Nieren der empfangenden Ratte, um sicherzustellen, dass das Überleben ausschließlich von der Funktion des Transplantats abhängt.
    HINWEIS: Während des gesamten Eingriffs wurde die gesamte Zeit der Kälteischämie (vom Spenderentnehmen bis zur Reperfusion) unter 60 Minuten gehalten, und die warme Ischämiezeit (während der Anastomose) unter 30 Minuten gehalten, um ischämische Schäden zu minimieren.
  11. Schließen Sie den Bauchschnitt in mehreren Schichten mit 5-0 Seidennähten.
  12. Unmittelbar nach dem Schließen der Wunde sollten Sie Buprenorphin (0,05 mg/kg) subkutan zur Analgesie und Penicillin (40.000 U/kg) intramuskulär verabreichen, um eine Infektion zu verhindern. Verabreichen Sie 1–2 ml warme, sterile Kochsalzlösung subkutan, um Dehydrierung zu verhindern.

5. Postoperative Versorgung und Überwachung

  1. Überwachen Sie die Empfängerratten täglich auf Überleben, Verhalten (Wachsamkeit, Mobilität) und physiologischen Status (Nahrungsaufnahme, Ausscheidung).
  2. Untersuchen Sie den chirurgischen Schnitt täglich auf Anzeichen einer Infektion oder Dehiszenz.
  3. Überwachen Sie die Ratten stündlich in den ersten 24 Stunden nach der Operation, mindestens dreimal täglich an den Tagen 2-3 und danach ein- bis zweimal täglich.
  4. Empfänger, die innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation aufgrund technischer Komplikationen wie Gefäßthrombose, Urinlecks oder Blutungen sterben, werden von der Endanalyse ausgeschlossen. In dieser Studie lag die gesamte chirurgische Erfolgsrate bei etwa 90 %.

6. Nach-Transplantations-Bewertungen

  1. Erkennung von DSA-Pegeln
    1. Nehmen Sie Blutproben aus der Schwanzvene an den Tagen 0, 3, 7 und 14 nach ST sowie an den Tagen 1, 3 und 5 nach der KT.
    2. Zentrifugiere die Proben bei ~1500 x g für 10 Minuten, um das Serum zu trennen und bei -20 °C bis zur Analyse zu lagern.
    3. Entnehmen Sie die Milz von einer Spenderratte und dissoziieren Sie sie mechanisch durch ein 70-μm-Zellsieb in kaltes Phosphatpuffer-Kochsalzlösungsmittel (PBS). Rote Blutkörperchen 5 Minuten mit ACK-Lysepuffer analysieren und dann zweimal mit PBS waschen (Zentrifuge bei 300 × g 5 Minuten). Zähle die Zellen und passe die Endkonzentration auf 1 × 107 Zellen/ml an.
    4. Verdünnen Sie das Empfängerserum 1:25 mit PBS.
    5. Inkubieren Sie 50 μL des verdünnten Serums mit 5 × 10 Spenderratten-Splenozyten für 30 Minuten bei 37 °C.
    6. Waschen Sie die Zellen zweimal mit 2 ml PBS durch Zentrifugation bei 400 × g für 5 Minuten bei 4 °C
    7. Inkubieren Sie die Zellen mit FITC-konjugierten Anti-Ratten-IgG und PE-konjugierten Anti-Ratten-IgM-Antikörpern (siehe Materialtabelle für spezifische Klone) für 1 Stunde bei 4 °C.
    8. Waschen Sie die Zellen und lassen Sie sie in PBS auf eine Konzentration von 5 × 106 Zellen/mL neu suspendieren.
    9. Analysieren Sie die Proben mit einem Durchflusszytometer, um die mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) von DSA-IgG und IgM zu quantifizieren.
  2. Pathologische Untersuchung der Nierentransplantate
    1. Nierentransplantate werden zu festgelegten Zeitpunkten entnommen (Ernte am Tag 5 nach der KT für syngene KT nach der ST-Gruppe; 6 Stunden, 12 Stunden, 1 D, 2 D, 3 D, 4 Tage und 5 Tage nach KT für allogene KT nach der ST-Gruppe).
    2. Fixieren Sie die Gewebeproben in 4 % Paraformaldehyd für 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach der Enttrocknung und Reinigung werden die Gewebe in Paraffinblöcke eingebettet und in 4-μm-Abschnitte geschnitten.
    3. Führen Sie Hämatoxylin-Eosin (HE) und periodische Säure-Schiff (PAS) Färbungen an Schnitten durch.
    4. Für die Immunhistochemie führt man Antigenentnahme durch Eintauchen der Schnitte in EDTA-Puffer (pH 9,0) durch und Erhitzen in einem Schnellkochtopf. Sobald der volle Druck erreicht ist, halten Sie es 5 Minuten, gefolgt von einer natürlichen Abkühlung auf Raumtemperatur.
    5. Behandle Abschnitte 10 Minuten lang mit 3 % Wasserstoffperoxid.
    6. Inkubieren Sie Abschnitte über Nacht bei 4 °C mit primären Antikörpern gegen CD31 und C4d.
    7. Trage DAB+ Substrat-Chromogen 30 Sekunden lang bei Raumtemperatur zur Visualisierung auf.
    8. Scannen Sie die gefärbten Abschnitte mit einem digitalen Dia-Scanner.

7. Statistische Analyse

  1. Quantitative Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) präsentiert. Statistische Analysen wurden mit geeigneter Statistiksoftware durchgeführt.
  2. Bewerten Sie die Überlebensraten der Empfänger mithilfe der Kaplan-Meier-Analyse.
  3. Vergleichen Sie quantitative Daten zwischen den Gruppen mit dem Schüler-t-Test.
    HINWEIS: Ein P-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant.

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Ergebnisse

Überlebenszeit des nierenalen Allotransplantats
Empfänger sowohl der syngenen KT als auch der syngenen KT nach ST-Gruppen überlebten langfristig ohne Abstoßung während des einmonatigen Beobachtungszeitraums. Umgekehrt betrug die Überlebenszeit von Allografts in der allogenen KT-Gruppe und der allogenen KT-Gruppe nach ST (10,0 ± 0,7) Tage bzw. (6,2 ± 1,1) Tage, mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Abbildung 2...

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Diskussion

AAMR bleibt aufgrund seines schnellen Fortschritts und der ungünstigen klinischen Ergebnisse eine erhebliche Herausforderung in KT (33,34,35,36). Selbst mit wirksamen aktuellen Abstoßungsbehandlungen, die akute Episoden umkehren, kommen mehr als 40 % der Patienten zu chronischer AMR. Nach einer chronischen AMR-Diagnose sinkt die Überlebensrate nach fünf Jahren ...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Danksagungen

Diese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (82373042), dem Joint Innovation Team for Clinical & Basic Research (202409) und der Natural Science Foundation der Provinz Shandong (ZR2022QH291, ZR2025MS1199) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Anti-CD31 Monoklonaler AntikörperAbcam (Großbritannien)ab64543Für die Immunhistochemie (Markierung vaskulärer Endothelzellen)
Klonnummer: TLD-3A12
Anti-C4d  AntikörperHycult Biotech (Niederlande)HP8034Für die Immunhistochemie (Nachweis der Komplementablagerung) beträgt die Verdünnung 1:50
Klonnummer: NA (polyklonal)
FITC-konjugierter Antiratten-IgG-AntikörperAbcam (Großbritannien)ab6840Verwendet zur Quantifizierung der Durchflusszytometrie von DSA-IgG-Werten
Klonnummer: Polyklonal
GasanästhesiesystemNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Ausgestattet mit Isofluran für Vollnarkose
Klonnummer: NA (Polyklonal)
PE-konjugierter Anti-Ratten-IgM-AntikörperBiografische Legende408918Verwendet zur Durchflusszytometrie der DSA-IgM-Werte
Klonnummer: MRM-47
Stereotaxisches chirurgisches MikroskopBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKVerwendet für die Durchführung von Ratten-Nierentransplantationen
Klonnummer: NA
Gefäß-BulldoggenklemmenROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TWird verwendet, um den Blutfluss während einer Nierentransplantation zu blockieren
Klonnummer: NA

Referenzen

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