Methodenartikel

Entwicklung eines effizienten Modells zur Expansion von Mäusgeweben für die Hautregenerationsforschung

DOI:

10.3791/69865

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6. März 2026

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1Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, 2Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shanghai Tenth People's Hospital, Tongji University School of Medicine

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Forschung präsentiert ein praktisches und effizientes Protokoll zur Etablierung eines kontinuierlichen Gewebeexpansionsmodells bei Ratten und erleichtert so die Mechanismusuntersuchung und den Fortschritt in der Hautregeneration.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hautregeneration ist für die Heilung verschiedener oberflächlicher Wunden unerlässlich und kann durch mechanische Stimulation gefördert werden. Gewebeexpansion ist eine weit verbreitete Strategie, um die Hautregeneration durch kontrollierte mechanische Dehnung zu beschleunigen; seine klinische Wirksamkeit wird jedoch oft durch eine Diskrepanz zwischen mechanischer Belastung und der Regenerationskapazität der Haut eingeschränkt. Um diese Einschränkung zu beheben, ist dringend die Entwicklung eines standardisierten Tiermodells der Gewebeerweiterung erforderlich. In dieser Studie etablierten wir ein Gewebeexpansionsmodell bei Sprague-Dawley-Ratten. Nach der dorsalen Einnistung eines 10-ml-Gewebeexpanders wurden unmittelbar nach der Operation 5 ml Kochsalzlösung injiziert. Nach einer zweiwöchigen Erholungsphase erhielten die Tiere zweimal wöchentlich Kochsalzinjektionen (10 ml pro Sitzung). Die Expansionskinetik zeigte einen charakteristischen Trend schnellen Hautwachstums, gefolgt von einer allmählichen Verzögerung. In den späteren Stadien wurden schwere Komplikationen wie Hautnekrose, Gewebeabbau und Exposition durch den Expander beobachtet. Diese Arbeit etabliert einen reproduzierbaren präklinischen Rahmen, der die physiologischen und pathologischen Prozesse der menschlichen Gewebeexpansion eng nachahmt, und bietet ein grundlegendes Modell zur Untersuchung regenerativer Mechanismen und zur Optimierung klinischer Protokolle.

Einleitung

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Die Haut dient als erste Verteidigungslinie des Körpers, bietet mechanischen Schutz und verhindert Wasserverlust, spielt zudem eine entscheidende Rolle bei der Temperaturregulation, der externen Reizantwort und der Immunregulation1. Hautverletzungen sind in der klinischen Praxis häufig und entstehen durch Traumata, mikrobielle Infektionen, chemische Schäden und chirurgische Resektion2. Während kleine Wunden mit normalem Aussehen heilen können, hinterlassen große Verletzungen in der Regel starke fibrotische Narben, die die Gewebefunktion beeinträchtigen und sogar lebensbedrohlich werdenkönnen. Autologe volldicke Hauttransplantationen gelten weithin als Goldstandard zur Behandlung großer Wunden und zur Verhinderung von Narbenbildung4. Dennoch bleibt es eine kritische klinische Herausforderung, genügend transplantierbare Haut zu erhalten. Folglich hat sich die Entwicklung innovativer Hautregenerationstechnologien zu einem zentralen Schwerpunkt in den Bereichen regenerative Medizin und Biomaterialienentwickelt.

Seit Neumann 1957 erstmals das Prinzip der Gewebeexpansion einführte, indem er einen Polyethylenballon im postaurikulären Mastoidbereich implantierte, um eine Ohrdeformität6 zu rekonstruieren, hat sich diese Technik erheblich weiterentwickelt. Heute ist es eine der am weitesten verbreiteten Methoden in der rekonstruktiven Chirurgie und bleibt ein wichtiger Ansatz zur Behandlung umfangreicher Hautdefekte. Konkret erzeugt die Gewebeerweiterung zusätzliches autologes Gewebe, indem sie benachbarte Haut rekrutiert und Regeneration7 stimuliert. Durch mechanische Stimulation angetrieben, ähnelt die neu entstandene Haut sowohl im Aussehen als auch in der Struktur der natürlichen Haut, was sie ideal für dieklinische Anwendung macht. Aufgrund einer Diskrepanz zwischen der Größe der Belastungskraft und der Wachstumsrate der Haut im späten Stadium erweist sich die Menge der geernteten Haut jedoch als unzureichend für eine großflächige Wundabdeckung9. Darüber hinaus wird der Fortschritt der Gewebeexpansionstechnologie durch suboptimale Expansionswirksamkeit, schwere Komplikationen, unvollständige quantitative Evaluationsmetriken und schlecht charakterisierte molekulare Mechanismen behindert10. Angesichts der Komplexität regulatorischer Netzwerke in vivo sind geeignete Tiermodelle der Gewebeerweiterung unerlässlich, um die physiologischen und pathologischen Reaktionen von Hautgeweben auf mechanische Stimulation getreu wiederzubilden.

Derzeit sind Maus- (Maus- und Ratten-) und Schweinemodelle die vorherrschende Wahl für In-vivo-Studien 11. Maus-Dorsal- oder Kopfhautexpansionsmodelle werden aufgrund ihrer einfachen Bedienung weit verbreitet verwendet; Die Haut ist jedoch zu dünn, um eine anhaltende oder kontinuierliche Ausdehnungzu verkraften. Das Modell der Ratten-Dorsalexpansion ist aufgrund seines umfangreichen subkutanen Raums für kontinuierliche Expansion geeignet, aber das Fehlen eines eindeutigen Protokolls zur Beendigung der Expansion begrenzt seine klinische Anwendbarkeitmit 13,14. Obwohl die Schweinehaut den höchsten Grad an Homologie mit menschlicher Haut teilt, führt ihre geringere Elastizität zu verzögerten Reaktionen auf mechanische Dehnung, und die Notwendigkeit einer tiefen Sedierung während des Prozesses macht die experimentelle Manipulation deutlich schwieriger15. Daher bleibt die Entwicklung eines geeigneten Modells kontinuierlicher Expansion, das den klinischen Prozess nachahmt, eine wissenschaftliche Herausforderung.

Ziel dieser Studie war es, ein Rattenmodell kontinuierlicher Hauterweiterung zu entwickeln. Kurzzeitig wurde ein 10 ml Silikon-Expander in den dorsalen Bereich der Sprague-Dawley (SD) Ratten eingeführt, und unmittelbar nach der Operation wurden 5 ml Kochsalzlösung injiziert. Nach einer zweiwöchigen Erholungsphase wurden zweimal pro Woche 10 ml Kochsalzlösung verabreicht, bis ein kumulatives Volumen von 155 ml erreicht war, woraufhin ein signifikanter Rückgang der Hautbildung festgestellt wurde, was auf die Erschöpfung der Regenerationskapazität hindeutet. Regenerative Erschöpfung bedeutet einen kritischen Rückgang der Hautregenerationskapazität, der auf zellulärer Ebene durch vermindertes proliferatives Potenzial und den Abbau der extrazellulären Matrix16 gekennzeichnet ist. Makroskopisch äußert sich dies als eine deutliche Verschlechterung der Hauttextur, die sich als Hautverdünnung, Ischämie und Distensien der Striae äußert und möglicherweise zu Nekrose und Gewebeabbau17 führt. Neben seiner technischen Einfachheit repliziert dieses präklinische Modell erfolgreich die kontinuierliche Hautexpansion, sodass Forscher verschiedene Expansionsphasen untersuchen können, die auf spezifische Forschungsziele zugeschnitten sind. Diese Modellierungsmethode kann auch auf gentechnisch veränderte Ratten angewendet werden, um die Aufklärung wichtiger Genfunktionen zu erleichtern und so die zugrunde liegenden Mechanismen aufzudecken. Darüber hinaus ermöglicht die großzügige Oberfläche der dorsalen Haut ein selbstkontrolliertes Studiendesign, das sowohl experimentelle als auch kontrollierte Behandlungen bei demselben Tierermöglicht. Insgesamt bietet dieses Modell ein nützliches Werkzeug zur Untersuchung spezifischer Mechanismen, die an der Gewebeexpansion beteiligt sind, und trägt dazu bei, die aktuellen technologischen Einschränkungen zu überwinden.

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Protokoll

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Alle Tierverfahren wurden vom Ethikkomitee des Shanghai Ninth People's Hospital genehmigt (Nr. SH9H-2025-A1673-1) und gemäß dem Leitfaden des National Institutes of Health für die Pflege und Nutzung von Labortieren durchgeführt.

1. Vorbereitung

  1. Gewöhnen Sie alle SD-Ratten 7 Tage vor der Studie daran. Unterbringen SD-Ratten in einer Tierklinik mit einem 12-Stunden-Licht/12-Stunden-Dunkelzyklus. Bieten Sie während des gesamten Experiments eine standardmäßige Weizen-/Soja-basierte Ernährung und Wasser ad libitum an.
  2. Entwerfen Sie 10-ml-Halbkreis-Gewebeexpander für experimentelle Nutzung (Abbildung 1A), die aus einem expansilen Ballon, einem Einspritzport und einem Bindekatheter bestehen. Sterilisieren Sie die Expander mittels Elektronenstrahlbestrahlung (25 kGy). Vor der Operation sollten Sie die Integrität jedes Expanders überprüfen, um die Sicherheit zu gewährleisten. Injizieren Sie 10 ml Kochsalzlösung durch den Einspritzport und beobachten Sie dann die Öffnung des Bindekatheters und die Ausdehnung, um das Fehlen von Wasserlecks zu bestätigen.
    HINWEIS: Lassen Sie die vorinjizierte Kochsalzlösung ablaufen.

2. Präoperative und intraoperative Tierpflege

  1. Erwerben Sie männliche SD-Ratten, 6-8 Wochen alt, 240-260 g Gewicht.
  2. Betäuben Sie die SD-Ratten durch das Einatmen von Isofluran. Setzen Sie die Ratten in die Induktionskammer und leiten Sie die Anästhesie mit 5 % Isofluran bei einer Durchflussrate von 3 L/min ein. Führen Sie während der Operation die Anästhesie mit 2 % Isofluran bei einer Durchflussrate von 1,5 L/min.
  3. Legen Sie die betäubten SD-Ratten auf ein Wattepad, um während der Operation die Wärme zu erhalten, und legen Sie sie nach der Genesung von der Anästhesie für 20 Minuten auf eine erhitzte Matte (ca. 28 °C), um Unterkühlung zu verhindern.
  4. Verwenden Sie den Zehenknoch-Rückzugsreflex, um die Tiefe der Anästhesie einzuschätzen.
    HINWEIS: Überwachen Sie die Atemfrequenz und das Muster, die Körpertemperatur sowie die Hautfarbe der Zehen narkosierter SD-Ratten.

3. Gewebeexpander-Implantation

  1. Rasieren Sie die Rückenhaut von SD-Ratten mit einem Haarschneider. Untersuchen Sie Hautfarbe, -textur und das Vorhandensein etwaiger Läsionen, um die Eignung für eine Erweiterung festzustellen.
  2. Zeichnen Sie eine horizontale gestrichelte Linie in der Mitte des Rücken, um die Schnittstelle zu markieren. Desinfizieren Sie die rasierte Stelle mit 75 % Alkohol und decken Sie sie mit einem sterilen Vorhang ab.
  3. Verabreichen Sie Normalsalzlösung subkutan entlang der markierten Linie mit einer 1-ml-Spritze und einer 30-G-Nadel (0,31 mm im Durchmesser) und führen Sie anschließend einen horizontalen Schnitt mit einem Skalpell durch. Führen Sie eine umfangreiche Dissektion des subkutanen Gewebes oberhalb und unterhalb des Schnitts entlang der dorsalen muskulären Faszie durch. Schaffen Sie eine Tasche, die groß genug ist, um den Expansionsballon und die Injektionsöffnung mit Mückenzangen aufzunehmen. Positioniere den unteren Pol des Expansionsballons 3–5 cm vom Schnitt entfernt, wobei die Spitze zur Hautschicht zeigt und die Grundplatte auf dem Muskel ruht. Zusätzlich näht man die Faszie auf beiden Seiten neben der Verbindung des Bindekatheters und des Injektionsports, um den Port zu stabilisieren. Stellen Sie die Positionen des Ballons und des Einspritzports an, um sicherzustellen, dass das Verbindungsrohr frei von scharfen Biegungen oder Knicken ist (Abbildung 1B).
    HINWEIS: Die normale Kochsalzlösung erleichtert Hautschnitte und die Identifizierung der anatomischen Ebene. Richten Sie den Injektionsport so aus, dass die weiche Seite zur Hautschicht zeigt, um nachfolgende Injektionen zu ermöglichen.
  4. Schließe die Schnitte mit unterbrochenen 4-0-Nähten. Anschließend werden zunächst 5 ml Kochsalzlösung mit einer 25 G (0,5 mm im Durchmesser) Kopfhautnadel injiziert.
    HINWEIS: Nähen Sie den Schnitt vorsichtig an, um ein Durchstich des Expanders mit der Nahtnadelspitze zu vermeiden. Führen Sie die Kopfhautnadel vertikal in den Injektionskanal ein und ziehen Sie sie vertikal heraus.
  5. Lassen Sie die SD-Ratte sich von der Narkose erholen und setzen Sie sie in einen Einzelkäfig.

4. Kontinuierlicher Expansionsprozess

  1. Lassen Sie SD-Ratten mit Expandern zwei Wochen lang erholen, um eine vollständige Schnittheilung sicherzustellen. Markieren Sie eine 2,5 × 2,5 cm große gestrichelte Linie auf der Erweiterungsfläche, um die Sichtbarkeit der Hautveränderungen zu erleichtern (Abbildung 2A).
  2. Betäuben Siedlingsratten mit der in den Schritten 2.2 bis 2.4 beschriebenen Methode. Rasiere die Ausdehnungsregion, um die Beobachtung zu erleichtern. Beenden Sie die Expansion sofort, wenn die Hauterweiterung durch eine Infektion, Ecchymose oder Nekrose erschwert wird.
    HINWEIS: Rasieren Sie den wachsenden Bereich mindestens einmal pro Woche, um das schnelle Haarwachstum zu ermöglichen.
  3. Rasieren Sie den Bereich um den Injektionsport ab und desinfizieren Sie mit 75 % Alkohol. Den Port reparieren und dann langsam 10 ml Kochsalzlösung mit einer 25-G-Kopfhautnadel injizieren. Drücken Sie den Injektionspunkt mit aseptischem Gaze 2 Minuten lang, um die Hämostase zu bestätigen.
  4. Lassen Sie SD-Ratten sich von der Narkose erholen, legen Sie sie 20 Minuten auf eine beheizte Matte und bringen Sie sie dann in einzelne Käfige.
  5. Injiziere zweimal wöchentlich Kochsalzlösung. Beobachten Sie expansionsbedingte Komplikationen während der Nachsorgeuntersuchung, einschließlich Expander-Leckage, Knicken des Verbindungsrohrs, Extension des Expanders, Hautekchymose, Nekrose, Infektion und Abbau (Abbildung 2E). Untersuchen Sie ein mögliches Katheterknicken, falls während der Kochsalzlösungsinjektion Widerstand auftritt. Man vermutet einen Expander-Leck, wenn der Expansionsballon weicher wird. Lokalisierte Ekkymose als Anzeichen für eine beeinträchtigte Perfusion und das Abdunkeln der Haut als Nekrose identifizieren. Infektion wird bei deutlicher lokaler Rötung, Schwellung und erhöhter Hauttemperatur vermutet. Klassifizieren Sie nicht heilende Wunden als Hautabbau und prüfen Sie eine mögliche Exposition des Expanders.
    HINWEIS: Untersuchen Sie die erweiterte Haut vor und nach jeder Injektion, um die frühzeitige Erkennung unerwünschter Ereignisse zu erleichtern. Beenden Sie das Expansionsverfahren sofort, wenn schwerwiegende Komplikationen auftreten, darunter Expander-Leckage, Hautabbau oder Nekrose sowie Exposition des Expanders, um die Rettung lebensfähiger Haut zu maximieren.

5. Messung der Ausdehnungsfläche und regenerierte Hautsammlung

  1. Messen Sie die Expansionsfläche mit einem hochpräzisen 3D-Scanner. Durch das Scannen der Haut über dem Expander wird die Oberfläche des gescannten Bereichs automatisch berechnet (Abbildung 2B).
    HINWEIS: Führen Sie vor jeder Injektion Scans an narkosierten SD-Ratten durch.
  2. Fotografieren Sie die erweiterte Haut mit einer Digitalkamera; messen und wiegen Sie die durch die gestrichelte Linie markierte Fläche und zeichnen die Veränderungen der Oberfläche (Abbildung 2C) und der Masse (Abbildung 2D) auf.
  3. Euthanasie SD-Ratten durch Exposition gegenüber übermäßigem Kohlendioxid am Endpunkt des Experiments.
    HINWEIS: In dieser Forschung wird der Endpunkt als ein Gesamtinjektionsvolumen von 155 ml definiert, um den gesamten Expansionsprozess in der klinischen Praxis zu replizieren.
  4. Nach dem Tod werden Probenbereiche sowohl auf der erweiterten Haut als auch auf der angrenzenden normalen Haut markiert. Nachdem Sie die Hälfte des Gesamtvolumens aus dem Expander abgesaugt haben, schneiden Sie die Haut über dem Injektionsport horizontal mit einer Schere ein. Schneiden Sie die Ebene zwischen dem Expander und der erweiterten Haut ausgiebig mit Mückenzangen auf, um eine vollständige und intakte Entfernung des Expanders zu ermöglichen. Hautproben mit einer Schere entfernen und das Gewebe in zwei Hälften schneiden. Fixieren Sie sie in 4%-Paraformaldehydlösung und prozessieren Sie die histologische Färbung.
    HINWEIS: Grenzen Sie die für die Probenahme erforderlichen Bereiche vor der Entfernung des Expanders ab, um eine Fehlidentifikation durch Hautrückziehung zu vermeiden und so eine genaue Identifikation lokaler Behandlungsbereiche sicherzustellen (Abbildung 3A).
  5. Legt die gesammelten Tierkadaver separat in gelbe medizinische Abfallsäcke. Entsorgen Sie gebrauchte Expander, Spritzen und Mullbinden in gelben medizinischen Abfallbeuteln. Werfen Sie Klingen, Nadeln und andere scharfe Gegenstände in spezielle Behälter.
    HINWEIS: Alle Abfallentsorgungen in dieser Studie entsprechen den Managementvorschriften des Versuchstierzentrums des Shanghai Ninth People's Hospital.

6. Hauthistologische Färbung

  1. Hautproben in Paraffin einbetten, in 5-μm-Abschnitte schneiden und auf Klebeobjekte anbringen.
  2. Verwenden Sie Hämatoxylin- und Eosinfärbung (HE-Färbung) zur Beurteilung der Hautdicke (Abbildung 3B, C) und Masson-Trichromfärbung zur Beurteilung der Kollagenablagerung (Abbildung 3D, E). Scanne die Abschnitte mit einem kompletten Diascanner und analysiere sie mit der ImageJ Version 1.54 Software.
  3. Verwenden Sie CD31-Immunfluoreszenzfärbung zur Bewertung der Gefäßbildung. Primäre Antikörper auftragen und über Nacht bei 4 °C inkubieren, FITC-konjugierte Sekundärantikörper verwenden und anschließend unter einem Fluoreszenzmikroskop untersuchen (Abbildung 3F, G).
  4. Quantitative Daten mit der GraphPad Prism Version 10.0 Software analysieren und die Ergebnisse als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) präsentieren. Führen Sie statistische Vergleiche mit dem Schüler-t-Test durch und definieren Sie die statistische Signifikanz als *p < 0,05.

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Ergebnisse

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In dieser Studie etablierten wir ein Standardprotokoll für ein Modell der kontinuierlichen Gewebeexpansion. Nach Bestätigung der Sicherheit des Expanders (Abbildung 1A) wurde er operativ subkutan in den dorsalen Bereich der SD-Ratten implantiert. Seine aufblasbare Oberfläche war zur Haut hin ausgerichtet. Um eine Verschiebung des Expanders zu verhindern, wurde der Verbindungspunkt zwischen Katheter und Injektionsöffnung an der Muskelfaszie befestigt (Abbildung 1B

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Diskussion

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Gewebeerweiterung hat sich als weit verbreitete Technik etabliert, um zusätzliche Haut zu erzeugen, die der benachbarten gesunden Haut in Bezug auf Textur und Farbe19 sehr ähnlich ist. Es wurde bei verschiedenen klinischen Erkrankungen angewendet, darunter Narbenreparatur, Brustrekonstruktion und Rekonstruktion nach der Resektion von Körperoberflächentumoren20. Die langfristige Gewebeexpansion bleibt jedoch eine kritische Herausforderung, h...

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Offenlegungen

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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

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Diese Studie wird gesponsert vom National Natural Science Foundation of China (Fördermittel Nr. 82372536, 82572898, 82472543), dem Shanghai Plastic Surgery Research Center des Shanghai Priority Research Center (2023ZZ02023), dem Shanghai "Rising Stars of Medical Talents" Jugendentwicklungsprogramm (Youth Medical Talents-Specialist Program), dem Sonderprogramm Health Industry Health Industry Health Commission (Fördernummer 20244Y0031).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
CD31-AntikörperAbcam Shanghai Trading Co., Ltdab182981IHC-Färbung
Elektronenstrahl-BestrahlungsinstrumentTongwei Xinda Technology (Jiangsu) Co. LtdHochenergie-Elektronenbeschleuniger (10 MeV, 24 kW)Sterilisation
FITC-konjugierter sekundärer AntikörperProteintech Group, IncSA0003-2IHC-Färbung
Graghpad Prism Software GraphPad-SoftwareVersion 10.0Statistische Analyse
Hämatoxylin- und Eosin-FärbungssetBeyotime Biotech Inc.C0105SHistologische Färbung
Hochpräziser 3D-ScannerSHINING 3DEinScan Pro 2X V2Flächenmessung 
Image J SoftwareNationale GesundheitsinstituteVersion 1.54Statistische Analyse
Massons Trichrom-FärbungssetBeyotime Biotech Inc.C0189SHistologische Färbung
GewebeexpanderShanghai-Gewinner Plastic Surgery Products Co., Ltd.N/ASpezielle Anpassung

Referenzen

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