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Forschungsartikel

Metaanalyse der Sicherheit und Wirksamkeit von Levosimendan bei Herzinsuffizienz bei Säuglingen und Kindern

202 Ansichten

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DOI:

10.3791/70001

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24. April 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 2Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Metaanalyse von 16 Studien legt nahe, dass Levosimendan ein günstiges Sicherheitsprofil bei Säuglingen und Kindern mit Herzinsuffizienz aufweist und mit einer frühen, zeitabhängigen Reduktion des Laktatspiegels – ein Indikator für Gewebehypoxie und eine beeinträchtigte Perfusion – einhergeht, ohne das Risiko unerwünschter Ereignisse zu erhöhen.

Zusammenfassung

Diese Metaanalyse zielte darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Levosimendan bei Herzinsuffizienz bei Säuglingen und Kindern zu bewerten, durchgeführt gemäß den PRISMA-Richtlinien und einem PROSPERO-registrierten Protokoll. Datenbanken wie PubMed, Web of Science, Embase und die Cochrane Library wurden bis zum 6. Oktober 2024 durchsucht. Insgesamt wurden 276 Erstdatensätze geprüft, und 16 Studien (10 randomisierte kontrollierte Studien und 6 retrospektive Beobachtungsstudien) wurden letztlich einbezogen. Metaanalysen mit Stata und RevMan zeigten, dass Levisimendan 6 Stunden nach der Intervention die Herzfrequenz signifikant senkte (WMD=-7,60, 95%-KI [-15,16,-0,04]), den mittleren arteriellen Druck (WMD=-4,04, 95%-KI [-6,5,-1,58]) und die Laktatwerte (SMD=-0,29, 95%-KI [-0,58,-0,00]) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Allerdings wurden bei 12 oder 24 Stunden keine signifikanten Effekte auf diese drei Indizes beobachtet. Levosimendan zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf den zentralvenösen Druck, die Sauerstoffsättigung, das B-Typ-natriuretische Peptid, die Auswurffraktion oder die Aufenthaltsdauer. Es erhöhte auch nicht das Risiko für akute Nierenschädigungen, Arrhythmien, Sterblichkeit oder Pneumonie, und es wurde kein Publikationsbias festgestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Levosimendan in dieser pädiatrischen Population ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Positive Effekte wurden früh beobachtet, hauptsächlich durch Verbesserungen der hypoxiebedingten Indikatoren sowie Senkungen von Herzfrequenz und Blutdruck innerhalb von 6 Stunden, ohne das Risiko für unerwünschte Ereignisse zu erhöhen, und die Effekte beschränkten sich auf diesen frühen 6-Stunden-Zeitpunkt.

Einleitung

Kardiale Insuffizienz ist ein komplexes klinisches Syndrom, das durch strukturelle oder funktionelle Herzfehler definiert ist, die die Fähigkeit des Herzens, Blut zu füllen und auszustoßen,beeinträchtigen. Dies führt zu unzureichender Gewebeperfusion und einer beeinträchtigten Fähigkeit, den Stoffwechselbedarf des Körpers zu decken, was sie zu einer Hauptursache für klinische Sterblichkeit in pädiatrischen Populationen macht2. Bei Säuglingen und Kindern unterscheidet sich die Ätiologie der Herzinsuffizienz deutlich von der bei Erwachsenen, wobei angeborene Herzerkrankungen und schwere Myokarditis die primären pathogenen Faktorensind 3,4. Aufgrund ihrer einzigartigen physiologischen Eigenschaften erfordern die Sicherheit und Wirksamkeit kardiovaskulärer Medikamente in dieser Population weitere Untersuchungen5.

Digitalis ist ein konventionelles Erstlinienmittel für pädiatrische Herzinsuffizienz, da es die kardiale Kontraktilität erhöht undklinische Symptome lindert. Pädiatrische Patienten zeigen jedoch eine erhöhte Sensibilität gegenüber Digitalis, was die Dosistitration erschwert und das Risiko von Arzneimitteltoxizität und Nebenwirkungen erhöht7. Levosimendan verstärkt die Herzkontraktion, indem es die Empfindlichkeit der systolischen Myofibrillen gegenüber Calcium8 erhöht. Dieser einzigartige Mechanismus verhindert eine übermäßige Sauerstoffaufnahme im Herzen, und sein breiterer therapeutischer Konzentrationsbereich im Vergleich zu Digitalis unterstützt seinen potenziellen Nutzen für die Behandlung von Herzinsuffizienz bei Neugeborenen und Kindern9.

Die meisten aktuellen Forschungen zu Levosimendan konzentrieren sich auf erwachsene Populationen10,11. Silvetti et al.12 (2022) führten eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse (44 Studien bis 2020) mit Schwerpunkt auf pädiatrischer Herzchirurgie durch und berichteten über eine verbesserte zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2, p=0,03) und einen Trend zu niedrigeren Laktatwerten (p=0,08), jedoch ohne zeitlich stratifizierte Analysen und hochwertige Evidenz. Die systematische Übersichtsarbeit desselben Teams von 2024 behandelte nur die Sicherheit (Hypotonie: 28,9 %; Arrhythmie: 12,3 %), ohne Wirksamkeit oder altersspezifische Pharmakokinetik13 zu untersuchen. Lapere et al.14 schlossen 9 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ausschließlich in der pädiatrischen Herzchirurgie ein und bestätigten eine verringerte Inzidenz des kardialen Output-Syndroms, aber es fehlte an zeitstratifizierter Analyse und einer tiefgehenden Bewertung hypoxiebedingter Indikatoren. Emara et al.15 führten einen GRADE-bewerteten Vergleich von Levosimendan und Milrinon bei kardialchirurgischen Patienten (Erwachsene + Pädiatrie, 17 Studien bis 2024) durch, fanden jedoch keine signifikanten Wirksamkeits- oder Sicherheitsunterschiede, ohne zeitlich gestratifiseerde Analyse oder Fokus auf hypoxiespezifische Indikatoren (z. B. Laktat) bei pädiatrischer Herzinsuffizienz.

Diese Metaanalyse führt innovativ zeitstratifizierte Untergruppenanalysen um 6, 12 und 24 Stunden nach der Intervention durch, umfasst neu veröffentlichte klinische Studien bis zum 6. Oktober 2024 und bewertet mehrere hypoxiebezogene metabolische Indikatoren (Laktatwerte) sowie das günstige Sicherheitsprofil von Levosimendan. Soweit wir wissen, ist dies die erste Metaanalyse, die systematisch die zeitabhängige frühe Wirksamkeit von Levosimendan bei pädiatrischer Herzinsuffizienz charakterisiert und das positive Sicherheitsprofil des Medikaments in dieser Population umfassend bewertet. Die Haupthypothese ist, dass Levosimendan zeitabhängige frühe Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil bei der Behandlung von pädiatrischer Herzinsuffizienz aufweist, und diese Studie soll evidenzbasierte Unterstützung für seine klinische Anwendung bieten.

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Protokoll

Diese Metaanalyse basierte auf zuvor veröffentlichten klinischen Studien und betraf weder menschliche Proben, Probenentnahme noch experimentelle Interventionen, wobei eine ethische Genehmigung gemäß internationalen und nationalen ethischen Forschungsrichtlinien nicht erforderlich war. Dies ist ein vorschreibendes Metaanalyseprotokoll, das bei PROSPERO (CRD420261335583) registriert ist und vollständig den PRISMA-Berichterstattungsrichtlinien für systematische Übersichten und Metaanalysen entspricht, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Levosimendan bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Säuglingen und Kindern zu bewerten. Das Protokoll wurde am 1. September 2024 als prozeduraler Beginn eingeführt, wobei die Literaturrecherche am 6. Oktober 2024 als endgültiger Endpunkt abgeschlossen wurde und alle nachfolgenden Forschungsverfahren innerhalb des vom Protokoll festgelegten Zeitrahmens abgeschlossen wurden. Die Metaanalyse folgt vier aufeinanderfolgenden Kernschritten: Datenbanksuche, Literaturscreening und Datenextraktion, Bewertung der Studienqualität und statistische Analyse. Für statistische Analysen wurde ein standardisierter Arbeitsablauf eingeführt, wobei Rohdaten in Microsoft Excel gesammelt und Normalität getestet wurden, Heterogenitätstests und Metaanalysen in Stata durchgeführt wurden sowie Forest Plots und Publikationsbias in RevMan in dieser sequentiellen Reihenfolge bewertet wurden.

Suchkriterien
Das Studiendesign basierte auf dem Population, Intervention, Comparison, Outcome (PICO)-Rahmen, wobei die Population, die Intervention, der Vergleich, die Ergebnismaße und der Studientyp wie folgt detailliert definiert wurden. Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit Herzinsuffizienz, darunter Neugeborene, Säuglinge und Kinder. Die gewählte Intervention war eine Levosimendan-Behandlung, die in Standarddosen oder gemäß protokollspezifischen Regimen verabreicht wurde, je nach eingeschlossenen Studien. Die Kontrollgruppen erhielten weitere positive inotrope Wirkstoffe oder ein Placebo.

Die primären und sekundären Endpunktsmaße umfassten Herzfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung, Laktatwert, pH-Wert, Ejektionsfraktion, B-Typ-Natriuretikum-Peptid-(BNP)-Spiegel, Urinabscheidung, Krankenhausaufenthaltsdauer, Sterblichkeit und unerwünschte Ereignisse. Geeignete Studientypen waren RCTs und retrospektive Beobachtungsstudien.

Die vordefinierten Ausschlusskriterien umfassten Tierversuche und nicht-originelle Forschung, wie narrative Übersichtsarbeiten, systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen und Fallberichte. Daten aus nicht-peer-reviewten Quellen ohne Volltextverfügbarkeit (z. B. Konferenzabstracts, Dissertationen) wurden ebenfalls ausgeschlossen, ebenso doppelte Publikationen mit überlappenden Daten oder identische Studienpopulationen über mehrere Artikel hinweg. Zusätzlich wurden Studien ohne spezifische Effektgrößen (z. B. gewichteter Mittelwertunterschied, standardisierte Mittelwertdifferenz, relatives Risiko) und deren entsprechende 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) aus der Analyse ausgeschlossen.

Suchdatenbanken
Literaturrecherchen wurden in PubMed, Web of Science, Embase und der Cochrane Library durchgeführt und deckten den Zeitraum von der Einrichtung jeder Datenbank bis zum 6. Oktober 2024 ab. Die detaillierte Suchstrategie für jede Datenbank ist in der ergänzenden Tabelle S1 dargestellt.

Datenextraktion und Qualitätsbewertungen
Zwei unabhängige Forscher überprüften die Literatur, extrahierten relevante Daten und bewerteten die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien anhand vordefinierter Einschluss- und Ausschlusskriterien. Sollten Unstimmigkeiten auftreten, lösten die Forscher diese durch Diskussion oder durch die Konsultation eines dritten unabhängigen Forschers. Die Datenextraktion erfolgte nach einer Volltextprüfung, die folgende Informationen abdeckte: Stichprobengröße, Altersverteilung und Ergebnismaße sowohl der experimentellen (levosimendanen) als auch der Kontrollgruppe. Für kontinuierliche Variablen wurden der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) extrahiert. Für dichotome Variablen wurde die Anzahl der Teilnehmer mit und ohne das interessierende Ergebnis erfasst.

Die methodologische Qualität der eingeschlossenen Studien wurde mit dem Cochrane Risk of Bias Tool bewertet. Dieses Tool bewertete sechs zentrale Verzerrungsbereiche, darunter Verzerrung durch zufällige Sequenzgenerierung, Verzerrung durch Allokationsverschleierung, Verzerrung durch Blindierung von Teilnehmern, Forschern und Ergebnisbewertern, Verzerrung aufgrund unvollständiger Ergebnisdaten, Verzerrung durch selektive Ergebnisberichterstattung und weitere potenzielle Verzerrungsquellen. Basierend auf den Bewertungsergebnissen wurden die Studien in drei Stufen des Verzerrungsrisikos eingeteilt: niedriges Risiko (alle sechs Bereiche erfüllten die relevanten Niedrig-Bias-Kriterien), mittleres Risiko (partielle Domänen erfüllten die entsprechenden Low-Bias-Kriterien) und hohes Risiko (Schlüsseldomänen erfüllten die entsprechenden Low-Bias-Kriterien). Studien, die als hohes Risiko für Bias bewertet wurden, wurden aus der vorliegenden Analyse ausgeschlossen.

Statistische Analyse
Meta-Analysen wurden mit der Software Stata und RevMan durchgeführt. Für kontinuierliche Variablen wurden Mittelwert und SD jeder Gruppe direkt extrahiert. Wenn Daten als Median- und Interquartilbereich angegeben wurden, wurden sie vor der Analyse mit validierten rechnerischen Methoden in Mittelwert und SD umgewandelt. Für dichotome Variablen wurden die Anzahl der Teilnehmer mit und ohne das interessierende Ergebnis in jeder Gruppe extrahiert; war eine Zellfrequenz null, wurde vor der statistischen Analyse eine Arcsinus-(inverse Sehnen-)Transformation angewendet, um die Null-Zellfrequenzen zu korrigieren.

Die statistische Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien wurde mit dem Cochran-Q-Test und derI2-Statistik bewertet. Die statistische Heterogenität wurde als moderat (I2 < 50 %) oder hoch (I2 ≥ 50 %) kategorisiert, wobei der P-Wert des Cochran-Q-Tests für die komplementäre Bewertung verwendet wurde. Ein Fixed-Effects-Modell wurde verwendet, wenn keine signifikante statistische Heterogenität festgestellt wurde; ansonsten wurde ein Random-Effects-Modell verwendet. Der Publikationsbias wurde mittels Egger-Test und Begg-Test bewertet. Wenn signifikanter Publikations-Bias festgestellt wurde, wurde die Trim-and-Fill-Methode angewandt, um deren potenzielle Auswirkungen auf die Meta-Analyse-Ergebnisse zu quantifizieren.

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Ergebnisse

Literaturrecherche und Merkmale der eingeschlossenen Studien
Diese Studie identifizierte zunächst 276 Datensätze aus vier Datenbanken (PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library). Vierundachtzig doppelte Datensätze wurden entfernt, und die übrigen Artikel wurden anhand vordefinierter Ein- und Ausschlusskriterien geprüft, wobei 176 Artikel die ausgeschlossenen Kriterien nicht erfüllten. Schließlich wurden 16 Artikel in die qualitativen und quantitativen Synthesen...

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Diskussion

Die pädiatrische Herzinsuffizienz ist stark mit angeborener Herzerkrankung und fulminanter Myokarditis verbunden und ist eine Hauptursache für kardiogenen Schock und Mortalität bei Kindern3. Traditionelle positive inotrope Wirkstoffe (z. B. Katecholamine, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden, während Digitalis ein enges therapeutisches Zeitfenster hat. Die erhöhte Empfindlichkeit pädiatrischer Patienten gegenüber Digitalis...

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Offenlegungen

Alle Autoren müssen keine Interessenkonflikte angeben.

Danksagungen

Die Autoren möchten den Technikern, die zu dieser Forschung beigetragen haben, ihren aufrichtigen Dank aussprechen. Diese Forschung erhielt keinen spezifischen Zuschuss von einer Förderagentur im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Excel Office Software 2019Microsoft Corporationhttps://www.microsoft.com/microsoft-365/excelDatensammlung und Normalitätsverifikation
RevMan Analyse-Software 5.4Die Cochrane-Kollaborationhttps://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revmanBewertung von Waldplot-Generierung und Publikationsverzerrung
Stata Statistische Software 18StataCorp LLChttps://www.stata.comHeterogenitätstests und Metaanalyse-Implementierung

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