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Übersichtsartikel
* These authors contributed equally
Osteoporose beinhaltet ein Osteoblasten-/Klast-Ungleichgewicht und eine beeinträchtigte Autophagie. Die Übersicht verknüpft dysregulierte Autophagie mit Knochenverlust und hebt die Vorteile der TCM-Multiziele über PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin hervor.
Osteoporose, eine häufige und häufig auftretende Knochenerkrankung, ist durch eine geringe Knochendichte und den Abbau der Knochenmikrostruktur gekennzeichnet. Seine Pathogenese ist komplex, wobei das Ungleichgewicht der Funktionen von Osteoblasten und Osteoklasten ein zentrales Element ist und abnormale Autophagie ebenfalls ein zentraler pathogener Faktor ist. Diese Arbeit beleuchtet den intrinsischen Zusammenhang zwischen den pathologischen Mechanismen der Osteoporose und Autophagie. Es skizziert umfassend die Manifestationen eines Knochenstoffwechselungleichgewichts, interpretiert die normale physiologische Rolle der Autophagie im Knochenstoffwechsel und untersucht die abnormen Veränderungen und Mechanismen der Autophagie bei Osteoporose. Darüber hinaus konzentriert sich das Papier auf die bahnbrechenden Forschungsfortschritte bei der Behandlung von Osteoporose mit der traditionellen chinesischen Medizin (TCM), indem autophagie-bezogene Signalwege gezielt werden, darunter die PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR- und PINK1/Parkin-Signalwege. Es hebt die einzigartigen Vorteile der TCM bei Multi-Target- und Multipathway-Interventionen hervor, klärt zukünftige Forschungsrichtungen und zielt darauf ab, eine umfassendere und systematischere Strategie zur Prävention und Behandlung von Osteoporose mit TCM zu etablieren.
Osteoporose (OP) hat sich als allgegenwärtige globale Gesundheitskrise etabliert, die derzeit über 200 Millionen Menschen weltweit betrifft. Diese "stille Epidemie" ist durch systemische Beeinträchtigung der Knochenmasse und mikro-architektonischen Verfall gekennzeichnet, erhöht die skelettale Zerbrechlichkeit dramatisch und führt zu einer Anfälligkeit für Brüche, die eine enorme Belastung für Gesundheitssysteme darstellen und die Lebensqualität der Patienten erheblich verringern 1,2. Mit dem Alter der Weltbevölkerung wird erwartet, dass die Häufigkeit von OP-bedingten Frakturen exponentiell steigen wird, was ein tieferes Verständnis ihrer molekularen Grundlagen und die Entwicklung ausgefeilterer therapeutischer Interventionen erfordert.
Physiologisch beruht die skelettale Integrität auf der rigorosen Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase, einem dynamischen Gleichgewicht zwischen Knochenbildung durch Osteoblasten und Knochenresorption durch Osteoklasten. Im Gegensatz zu monogenen Erkrankungen entsteht OP aus einer konvergenten Störung dieser Osteoblast-Osteoklast-Kopplung. Innerhalb dieses komplexen regulatorischen Netzwerks wirkt die Autophagie als zentraler "Rheostat" oder zellulärer Qualitätskontrollmechanismus. Dieser evolutionär konservierte katabolische Schaltkreis ist unerlässlich, um beschädigte Organellen und Proteine zu recyceln, um die Lebensfähigkeit und Funktion der Osteozyten aufrechtzuerhalten. Dieses empfindliche Gleichgewicht ist jedoch leicht zu stören; Ein altersabhängiger Rückgang des autophagischen Flusses kann oxidativen Stress verstärken und entzündliche Kaskaden auslösen, wodurch die Stoffwechselskala zugunsten des Nettoknochenverlusts 3,4,5,6 kippt. Folglich ist dysregulierte Autophagie nicht nur ein Zuschauer, sondern ein entscheidender Treiber der Pathogenese von Knochenstoffwechselstörungen.
Die aktuellen pharmakologischen Landschaften für OP werden von der westlichen Medizin dominiert, die Wirkstoffe wie Bisphosphonaten und biologische Inhibitoren verwendet. Obwohl diese Interventionen gezielt spezifische Knoten bei der Knochenremodellierung ansprechen, sind sie oft mit Einschränkungen verbunden, darunter eine stagnierende Wirksamkeit und ein "Single-Target"-Ansatz, der die systemische Komplexitätder Krankheit möglicherweise nicht adressiert. Diese therapeutische Lücke unterstreicht einen dringenden Bedarf an Strategien, die die komplexen Signalnetzwerke, die den Knochenstoffwechsel steuern, ganzheitlich modulieren können. In diesem Zusammenhang bietet die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) ein überzeugendes alternatives Paradigma. Im Gegensatz zum reduktionistischen Ansatz synthetischer Medikamente besitzen TCM-Formulierungen eine Multikomponenten-, Multi-Ziel-Pleiotropie, die sie als rationale, systemebene Interventionen für OP-Therapien der nächsten Generation positioniert. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass TCM-Formulierungen mehrere autophagische Hubs modulieren – insbesondere die PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR und PINK1/Parkin-Signalwege –, wodurch gleichzeitig die Osteoblastendifferenzierung wiederhergestellt und gleichzeitig die Osteoklast-Hyperaktivität7 eingeschränkt wird.
Diese Übersichtsarbeit zielt darauf ab, die Spitzenforschung zusammenzufassen, die die pathologischen Mechanismen von OP mit Autophagiedysfunktion verbindet. Wir untersuchen umfassend die Manifestationen eines Knochenstoffwechselungleichgewichts und untersuchen, wie spezifische TCM-Interventionen autophagiebezogene Signalwege anvisieren. Durch die Aufklärung dieser molekularen Mechanismen wollen wir zukünftige Forschungsrichtungen klären und eine theoretische Grundlage für eine umfassendere, systematischere Strategie zur Prävention und Behandlung von Osteoporose mit TCM schaffen.
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Die Beziehung zwischen der Pathogenese der Osteoporose und der Autophagie
Die Manifestation eines Knochenstoffwechsel-Ungleichgewichts bei Osteoporose: Osteoporose (OP) lässt sich basierend auf ihren ätiologischen Merkmalen in zwei Haupttypen einteilen: primär und sekundär. Der primäre OP ist mit verschiedenen Faktoren assoziiert, darunter Alterung, genetischer Hintergrund und Umwelteinflüsse, während der sekundäre OP eindeutigere Ursachen hat, hauptsächlich durch bestimmte Krankheiten oder die Verwendung bestimmter Medikamente7. Derzeit ist in der modernen Medizin weithin anerkannt, dass der Regulation des Knochenstoffwechselungleichgewichts der Schlüsselfaktor für die Auslösung von OP ist, was im Wesentlichen die Störung des dynamischen Gleichgewichts des Knochenstoffwechsels beinhaltet, was zu einer Reihe pathologischerVeränderungen führt. Aus Sicht des Knochenstoffwechsels ist das Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption entscheidend für die Aufrechterhaltung der Skelettgesundheit. Bei Patienten mit OP wird dieses Gleichgewicht gestört, wobei die Knochenresorption die Knochenbildung übersteigt, was zu einer allmählichen Abnahme der Knochenmasse und der Zerstörung der Knochenmikrostruktur9 führt. Unter normalen physiologischen Bedingungen sind die Werte der Knochenbildungsmarker und Knochenresorptionsmarker relativ stabil, was ein dynamisches Gleichgewicht aufrechterhält. Beim OP nehmen jedoch die Werte von Knochenbildungsmarkern wie knochenalkalischer Phosphatase (BALP) und Typ-I-Prokollagen-N-terminalem Propeptid (PINP) ab, während die Werte von Knochenresorptionsmarkern wie tarratresistenter Säurephosphatase 5b (Tracp-5b) und Typ-I-Kollagen-C-terminalem Peptid (CTX-1) zunehmen. Diese Veränderungen führen direkt zu Knochenverlust und strukturellenSchäden 10. Auf zellulärer Ebene spielen regulatorische T-Zellen (Treg) und T-17-Helferzellen (Th17) eine zentrale Rolle bei der Regulation des Knochenstoffwechsels. Im Vergleich zu gesunden Personen haben Patienten mit OP einen geringeren Anteil an Treg-Zellen und einen höheren Anteil an Th17-Zellen, was das Treg/Th17-Gleichgewicht stört. Konkret sinken die Konzentrationen der von Treg Zellen ausgeschiedenen Zytokine, wie Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-10 (IL-10) und Transforming Growth Factor-β (TGF-β), während die von Th17-Zellen ausgeschiedenen Zytokine, wie Interleukin-17 (IL-17) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), zunehmen. Diese Veränderungen der Zytokinspiegel beeinflussen die OPG/RANKL/RANK-Signalachse, fördern die Osteoklastendifferenzierung und hemmen die Osteoblastensekretion von OPG, wodurch die Schwere der Osteoporose11,12 verschärft wird.
Die normale physiologische Rolle der Autophagie im Knochenstoffwechsel
Aufrechterhaltung der Homöostase und Funktion der Knochenzellen
Autophagie spielt eine grundlegende Rolle in den physiologischen Prozessen der Knochenzellen und ist entscheidend für die Aufrechterhaltung ihrer Homöostase. Während der Knochenbildung erleben die Vorläufer von Osteoblasten eine Abnahme der autophagischen Aktivität für etwa 12 Stunden, was auf die bedeutende Rolle der Autophagie in den frühen Stadien der Osteoblasten hinweist. Die in undifferenzierten mesenchymalen Stammzellen angesammelten Autophagosomen können schnell abgebaut werden, um Energie und metabolische Vorläufer für die Zelldifferenzierung bereitzustellen. Darüber hinaus kann Autophagie Osteoblasten vor den toxischen Wirkungen von Bleichlorid und anderen schädlichen Reizen schützen und so ihrenormale Funktion erhalten.
Regulation des Gleichgewichts zwischen Knochenbildung und -resorption
Autophagie spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Knochenstoffwechsels. Ein angemessenes Maß an Autophagie kann das Überleben und die Funktion der Knochenzellen erhalten und so das dynamische Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption sicherstellen. Beispielsweise kann Autophagie unter östrogenarmen Bedingungen die Osteoblasten schützen, ihre Proliferation und Differenzierung fördern, während die Hemmung der Autophagie Apoptose der Osteoblasten induziert, was die Knochenbildung beeinträchtigt. Gleichzeitig ist Autophagie auch an der Regulation der Bildung und Funktion von Osteoklasten beteiligt und beeinflusst dadurch die Knochenresorption. Bei Osteoklasten führt der Mangel des autophagiebedingten Gens BECN1 zu einer Abnahme der Osteoklastendifferenzierung und Knochenresorptionskapazität, was auf den signifikanten Einfluss der Autophagie auf die Funktion der Osteoklasten und den Prozess der Knochenresorption14 hinweist.
Beteiligung an der Differenzierung und Reifung von Knochenzellen
Autophagie steht in engem Zusammenhang mit der Differenzierung und Reifung von Knochenzellen. Im frühen Stadium der Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark zu Osteoblasten ändert sich das Niveau der Autophagie, und die Expression autophagiebezogener Gene wird mit dem Prozess der Zelldifferenzierung koordiniert. Autophagie liefert eine energie- und materielle Grundlage für die Zelldifferenzierung, indem sie beschädigte Proteine und Organellen innerhalb der Zelle abbaut und so die Differenzierung und Reifung der Osteoblasten fördert. Gleichzeitig ist Autophagie auch an der Regulation der Differenzierung und Reifung von Osteoklasten-Vorläufern beteiligt, was die Funktion und Anzahl der Osteoklasten beeinflusst. Als zellulärer Stressreaktionsmechanismus kann Autophagie Knochenzellen helfen, mit verschiedenen Stressbedingungen wie oxidativem Stress, Hypoxie und Nährstoffmangel umzugehen. Unter oxidativen Stressbedingungen kann Autophagie die angesammelten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle beseitigen, oxidative Schäden reduzieren und die Integrität sowie Funktion der Knochenzellen schützen. Beispielsweise hilft die Aktivierung der Autophagie bei Osteoblasten, die durch H₂O₂ stimuliert werden, ROS zu beseitigen, oxidative Schäden zu lindern und das Überleben und die Aktivität der Zellen aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus ist Autophagie auch an der adaptiven Reaktion von Zellen unter hypoxischen Bedingungen beteiligt und hilft Knochenzellen, in einer hypoxischen Umgebung zu überleben, indem sie den Energiestoffwechsel und die Stabilität der intrazellulärenUmgebung reguliert.
Förderung der Knochenregeneration und -reparatur
Autophagie spielt eine Schlüsselrolle im Prozess der Knochenregeneration und -regeneration. Während der Bruchheilung ist die Autophagie an der Regulation der Schwielenbildung und -reifung beteiligt und fördert so die Regeneration und Reparatur des Knochengewebes. Studien haben gezeigt, dass einige Hormone und Wachstumsfaktoren die Knochenregeneration und -regeneration beeinflussen, indem sie die Autophagie regulieren. Zum Beispiel kann das Nebenschilddrüsenhormon (PTH) die Autophagie in Osteoblasten und Chondrozyten fördern, was für die Linderung von Arthrose und die Reparatur von Knochengewebe17,18 vorteilhaft ist.
Aufrechterhaltung des Energiestoffwechsels von Knochenzellen
Autophagie liefert Energie- und Stoffwechselprodukte für die Knochenzellen, indem sie Substanzen innerhalb der Zelle abbaut und recycelt und so das Energiestoffwechselgleichgewicht der Zelle aufrechterhält. Unter Bedingungen von Nährstoffmangel oder erhöhtem Energiebedarf kann Autophagie große Moleküle innerhalb der Zelle, wie Proteine, Lipide und Glykogen, abbauen und sie in Energie- und Stoffwechselintermediate umwandeln, um den Energiebedarf der Zelle zu decken und die normale physiologische Funktion der Knochenzellensicherzustellen.
Abnormale Veränderungen und Schlüsselmechanismen der Autophagie in der Pathogenese der Osteoporose, Rückgang der Autophagiefunktion und ein Ungleichgewicht des Knochenstoffwechsels
Bei Osteoporose ist die zelluläre Autophagiefunktion abnorm und ist hauptsächlich durch verringerte Autophagiewerte oder aberante Expression autophagiebezogener Proteine gekennzeichnet. Dieser Rückgang der Autophagiefunktion stört das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels, was zu einem Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption führt. So haben Studien beispielsweise gezeigt, dass die Expressionsniveaus autophagiebezogener Proteine in den mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks bei Osteoporosepatienten reduziert sind, was ihre Fähigkeit zur Differenzierung in Osteoblasten beeinträchtigt und folglich die Knochenbildungreduziert 21,22,23.
Mechanismen, die Osteoblasten beeinflussen
Der Östrogenmangel ist einer der wesentlichen Faktoren, die zur Osteoporose beitragen. Sie reduziert die Expressionsniveaus autophagiebezogener Proteine in Osteoblasten wie ATG5 und ATG7 deutlich, hemmt dadurch die Osteoblastendifferenzierung und -mineralisierung und erhöht die Osteoblastenapoptose. Darüber hinaus ist der Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) ein entscheidender Faktor, der die Osteoblastenautophagie bei der Osteoporose beeinflusst. In einer Umgebung mit oxidativem Stress kann übermäßiges ROS intrazelluläre Proteine und Organellen schädigen. Der Rückgang der Autophagiefunktion schafft es nicht, diese beschädigten Substanzen rechtzeitig zu beseitigen, was die oxidative Schädigung der Osteoblasten weiter verschärft. Dies führt letztlich zu Osteoblastenapoptose und funktionellen Beeinträchtigungen, wasdie Knochenbildung 24 beeinträchtigt.
Mechanismen, die Osteoklasten beeinflussen
Bei Osteoporose beeinflussen Autophagie-Anomalien auch die Funktion des Osteoklasten. Einerseits können Veränderungen in der Expression autophagiebedingter Proteine die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten fördern. So fand Zhan19 beispielsweise, dass die Herunterregulation bestimmter autophagiebezogener Proteine die Sekretion des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-κB-Ligands (RANKL) erhöht, einem Schlüsselfaktor für die Förderung der Osteoklastendifferenzierung und -aktivierung, was die Knochenresorption beschleunigt. Andererseits kann Autophagiedysfunktion zu mitochondrialer Dysfunktion und ROS-Ansammlung in Osteoklasten führen, was deren Knochenresorptionskapazität weiter erhöht und den Knochenabbau verschärft.
Beziehung zur zellulären Seneszenz
Die zelluläre Seneszenz ist einer der wichtigen Mechanismen in der Pathogenese der Osteoporose und steht in engem Zusammenhang mit dem Rückgang der Autophagiefunktion. In seneszenten Knochenmark-mesenchymalen Stammzellen führen verringerte Autophagiespiegel zur Ansammlung geschädigter Mitochondrien und Proteine, was den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) auslöst. Dies führt zur Sekretion großer Mengen entzündlicher Faktoren und Matrix-Metalloproteinasen, die nicht nur die Osteoblastendifferenzierung und -funktion hemmen, sondern auch die Osteoklastenaktivierung und Knochenresorption fördern und so das Fortschreiten der Osteoporosebeschleunigen.
Assoziation mit entzündlicher Reaktion Osteoporose geht oft mit einem chronischen, niedriggradigen Entzündungszustand einher, und es gibt ein komplexes Zusammenspiel zwischen entzündlichen Reaktionen und Autophagie. Entzündliche Zytokine wie TNF-α und IL-1β können die Initiierung und Regulation der Autophagie über verschiedene Signalwege beeinflussen. Umgekehrt kann Autophagiedysfunktion auch die Produktion und Freisetzung entzündlicher Zytokine regulieren. Bei Osteoporose hemmt eine erhöhte Freisetzung entzündlicher Zytokine die Autophagie und Funktion der Osteoblasten weiter, fördert die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten, was das Knochenstoffwechselungleichgewicht verschärft27,28.
Interventionen der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) in autophagie-bezogenen Signalwegen zur Behandlung von Osteoporose
Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg
PI3K kann Lipide auf der Zellmembran phosphorylieren, um Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphat (PIP3) zu produzieren. AKT durchläuft als nachgeschaltetes Effektormolekül Konformationsänderungen und wird aktiviert, wenn PIP3-Signale erkannt werden. Aktiviertes AKT phosphoryliert weiter nachgelagert mTOR, das als wichtiger Regulator des Zellwachstums und -stoffwechsels die Synthese von zellzyklusbezogenen Proteinen wie Cyclin D1 fördert, den Zellzyklusübergang von der G1- in die S-Phase vorantreibt und die Osteoblastenproliferation29,30 beschleunigt. Darüber hinaus fördert mTOR die Phosphorylierung wichtiger Faktoren für die Proteinsynthese wie 4E-BP1 und S6K1, verbessert die Proteinsynthese und bildet eine materielle Grundlage für die Osteoblastendifferenzierung, was letztlich die Funktion der Osteoblasten verbessert und die Knochenbildung fördert. So fanden Mi et al. beispielsweise heraus, dass eine nierenstärkende und blutaktivierende Formel diesen Weg aktiviert, wodurch die Proteinexpression von PI3K, p-AKT und mTOR hochreguliert wird, was die Expression von knochenbildungsbezogenen Genen und Proteinen signifikant fördert und die Reparatur von Knochendefektenbeschleunigt 31,32.
Die Aktivierung von AKT kann die Expression apoptosebezogener Proteine wie Bax hemmen. Bax, ein pro-apoptotisches Protein auf der äußeren Membran der mitochondrialen Membran, kann Veränderungen der mitochondrialen Permeabilität verursachen, wenn ihre Expression steigt, wodurch Cytochrom C freigesetzt und die Caspase-Enzymfamilie aktiviert wird, wodurch Zellapoptose33,34 induziert wird. Die Aktivierung von AKT reduziert die Bax-Expression und verhindert diesen Prozess. Unterdessen erhöht AKT die Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2, das mit Bax um die Bindung an Poren der mitochondrialen Außenmembran konkurrieren kann, wodurch die Freisetzung von Cytochrom C verhindert und so die Osteoblastenapoptose reduziert und die Knochenmasse34 erhalten bleibt. mTOR ist ein zentraler negativer Regulator der Autophagie. Unter nährstoffreichen Bedingungen ist mTOR hochaktiv und kann an das autophagiebedingte Protein ULK1 binden und dessen Aktivität hemmen, wodurch Autophagie35,36 verhindert wird. Wenn Zellen jedoch unter Stressbedingungen wie Nährstoffmangel oder Hypoxie stoßen, wird die mTOR-Aktivität gehemmt, ULK1 aktiviert und die Autophagie eingeleitet. Autophagie kann beschädigte Mitochondrien und Proteine innerhalb der Zelle beseitigen und so die intrazelluläre Homöostase erhalten. Moderate Autophagie hilft Osteoblasten, mit ungünstigen Bedingungen wie Nährstoffmangel oder oxidativem Stress umzugehen und schützt so das Knochengewebe 37,38,39. Niu40 fand heraus, dass eine nierenwärmende und schmerzlindernde Formel den AMPK/mTOR-Signalweg modulieren, die Autophagiespiegel erhöhen, die Knochenmikrostruktur verbessern und die Reparatur und Regeneration von Knochengewebe fördern kann.
AMPK/mTOR-Signalwege
AMPK, eine hochkonservierte Ser/Thr-Proteinkinase, ist extrem empfindlich gegenüber Veränderungen des zellulären Energiestatus. Wenn Zellen mit einem Energiemangel konfrontiert sind, steigt das AMP/ATP-Verhältnis, was zur Aktivierung von AMPK führt. Aktiviertes AMPK initiiert direkt die Autophagie durch die Phosphorylierung autophagiebezogener Proteine wie ULK1 und bietet so entscheidende Unterstützung für die Entfernung beschädigter Komponenten und die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase41,42. Darüber hinaus verbessert AMPK indirekt die Autophagie, indem es die Aktivität von mTOR hemmt. Während der Autophagie werden überschüssiges Glykogen, Fett und Proteine in der Zelle geordnet abgebaut, um Energie und Nährstoffe für die zelluläre Funktion bereitzustellen, sodass Zellen unter widrigen Bedingungen grundlegende physiologische Funktionen aufrechterhalten können43,44.
Im Bereich der Osteoporosebehandlung zeigt die Aktivierung des AMPK/mTOR-Signalwegs großes Potenzial. Einerseits kann AMPK den Energiestoffwechsel präzise regulieren, was einen starken Impuls für die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten liefert und die Bildung neuer Knochen fördert. Andererseits kann es die Expression von Osteopontin, einem Schlüsselprotein im Knochenstoffwechsel, geschickt regulieren, die Bildung von Mineralisationsknoten beschleunigen und zu einer erhöhten Knochendichte sowie einem optimierten Knochenstoffwechsel beitragen. So zeigte beispielsweise eine Studie von Wei47, dass Zanggu-Zhitong-Kapseln die Knochendichte und den Knochenstoffwechsel verbessern, indem sie den AMPK/mTOR-Signalweg modulieren, was möglicherweise mit der Aktivierung von AMPK und der anschließenden Regulation nachgelagerter Signalwege zusammenhängt.
Darüber hinaus ist die Aktivierung von AMPK ebenfalls äußerst wirksam bei der Bekämpfung oxidativen Stress. Es kann den zellulären Redoxzustand fein regulieren und die Expression von antioxidativen Enzymen wie SOD und CAT erheblich fördern, wodurch die Erzeugung von ROS an der Quelle reduziert wird. ROS, als "zerstörerische Moleküle" in Zellen, kann bei unkontrollierter Kontrolle schwere Schäden an biologischen Makromolekülen wie DNA, Proteinen und Lipiden verursachen und so normale zelluläre physiologische Funktionen stören. Durch die präzise Hemmung der ROS-Bildung baut die Aktivierung von AMPK eine robuste antioxidative Abwehr gegen Osteozyten auf, lindert oxidativen Stressschaden effektiv und erhält die Gesundheit und Vitalität des Knochengewebes. Im Vergleich zu anderen traditionellen Behandlungen reguliert die Aktivierung des AMPK/mTOR-Signalwegs nicht nur den Energiestoffwechsel und fördert die Knochenbildung, sondern erhöht auch die antioxidative Stressresistenz. Dieser multizielreiche und umfassende Wirkmechanismus macht ihn einzigartig in der Behandlung von Osteoporose und bietet eine vielversprechendere neue Strategie für die klinische Behandlung.
Der PINK1/Parkin-Signalweg
Unter physiologischen Bedingungen wird PINK1, ein äußeres Membranprotein der mitochondrialen Membran, typischerweise in die Mitochondrien translokiert und durch den Translokas der inneren mitochondrialen Membran abgebaut. Wenn jedoch die mitochondriale Funktion beeinträchtigt ist und das Membranpotenzial abnimmt, kann PINK1 nicht in die innere Membran eindringen und sammelt sich stattdessen auf der äußeren Membran an. An diesem Punkt phosphoryliert PINK1 Parkin und fördert dessen Translokation vom Zytosol zur mitochondrialen Oberfläche. Als E3-Ubiquitin-Ligase ist Parkin an der Ubiquitination der Mitochondrien beteiligt, was es ermöglicht, sie von Autophagosomen zu erkennen und abzubauen, wodurch beschädigte Mitochondrien beseitigt und die normale Funktion der Mitochondrien in der Zelle 48,49,50 erhalten bleibt.
Durch die Förderung der Mitophagie kann der PINK1/Parkin-Signalweg die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus beschädigten Mitochondrien innerhalb der Zelle reduzieren. ROS schädigt nicht nur intrazelluläre Biomakromoleküle, sondern induziert auch Apoptose. Daher kann die Aktivierung des PINK1/Parkin-Signalwegs das oxidative Stressniveau senken, Osteozyten vor oxidativen Schäden schützen und die Lebensfähigkeit und Funktion der Zellenerhalten.
Bei der Behandlung der Osteoporose hilft die Modulation des PINK1/Parkin-Signalwegs, das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels wiederherzustellen. Einerseits erhält die Reinigung beschädigter Mitochondrien die Gesundheit der Osteoblasten und verbessert deren Knochenbildungsfähigkeit. Andererseits kann die Reduzierung der ROS-Produktion die Aktivität der Osteoklasten hemmen und die Knochenresorption verringern. Xian et al. 53berichteten, dass Zuo Gui Wan und You Gui Wan den PINK1/Parkin-Signalweg regulieren, das Niveau der Mitophagie beeinflussen und dadurch den Knochenstoffwechsel modulieren, die Knochendichte erhöhen, den Serum-Osteocalcinspiegel senken und die Symptome der postmenopausalen Osteoporose effektiv verbessern. Im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungsmethoden konzentriert sich diese auf der Regulation der Signalwege basierende Behandlungsstrategie stärker auf die Wiederherstellung des Gleichgewichts des Knochenstoffwechsels auf zellulärer Ebene und zeigt einzigartige Vorteile.
Zusammenfassend verbessert der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg hauptsächlich die Knochenbildung und reduziert die Knochenresorption bei der Behandlung der Osteoporose, indem er die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten fördert, die Apoptose der Osteoblasten hemmt und die Autophagiefunktion reguliert. Die Aktivierung dieses Weges kann die Funktion der Osteoblasten effektiv verbessern und die Knochenmasse erhalten. Der AMPK/mTOR-Signalweg reguliert Autophagie, indem er Veränderungen im zellulären Energiezustand erkennt, wodurch der Knochenstoffwechsel verbessert und antioxidative Stresseffekte erzeugt werden, um Osteozyten vor Schäden zu schützen. Im Gegensatz dazu konzentriert sich der PINK1/Parkin-Signalweg stärker darauf, beschädigte Mitochondrien durch Mitophagie zu beseitigen, oxidativen Stress zu reduzieren und die Gesundheit sowie die normale Funktion der Osteozyten aufrechtzuerhalten, um das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels zu regulieren und so neue Ziele und Mechanismen für die Behandlung der Osteoporose bereitzustellen.
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Zusammenfassend spielt Autophagie eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Osteoporose. Eine Dysregulation der Autophagie stört zwangsläufig das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels, wirkt sich negativ auf die Funktion und Anzahl der Osteoblasten und Osteoklasten aus (Abbildung 1), was letztlich zu schwerwiegenden Folgen wie Knochenverlust und strukturellen Schäden führt.
Im krassen ...
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Die Autoren geben an, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen haben, die die in diesem Artikel berichtete Arbeit hätten beeinflussen können.
Wissenschaftliches Forschungsprojekt der Provinzverwaltung für traditionelle chinesische Medizin in Sichuan (Zuschussnummern 2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);
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