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Forschungsartikel

Kausale Auswirkungen von Makronährstoffen und Mikronährstoffen auf Myopie und andere größere Augenerkrankungen: Eine Mendelsche Randomisierungsstudie

134 Ansichten

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DOI:

10.3791/70258

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26. Mai 2026

 , 
1School of Stomatology and Optometry, Hubei University of Science and Technology

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt eine Methode zur Untersuchung der kausalen Auswirkungen von Nahrungsnährstoffen auf Augenerkrankungen mittels Mendelscher Randomisierungsanalyse. Dieser Ansatz ermöglicht die Identifizierung potenzieller Ernährungsrisiken und Schutzfaktoren für schwerwiegende Augenerkrankungen.

Zusammenfassung

Myopie und andere schwerwiegende Augenerkrankungen wie Katarakte, Glaukom und altersbedingte Makuladegeneration (AMD) stellen weltweit zunehmende Gesundheitsprobleme dar. Obwohl angenommen wird, dass Ernährung die Entwicklung und Degeneration des Auges beeinflusst, bleiben kausale Hinweise begrenzt. Eine zweistichprobige Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) wurde unter Verwendung von zusammenfassenden Daten aus groß angelegten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt, um die kausalen Auswirkungen der Nahrungsaufnahme von Makronährstoffen und Mikronährstoffen auf das Risiko von Myopie und anderen Augenerkrankungen zu bewerten. Die inverse Varianz-gewichtete (IVW) Methode wurde als primäre Analyse verwendet, unterstützt durch gewichtete Median, MR-Egger und MR-PRESSO für die Sensitivitätstests. Um mehrere Vergleiche zu berücksichtigen, wurde die Korrektur der False Discovery Rate (FDR) angewendet. Nach der FDR-Anpassung blieben höhere genetisch vorhergesagte Vitamin-C-Spiegel signifikant mit einem erhöhten Risiko für AMD assoziiert (Odds Ratio [OR] = 1,324, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 1,133–1,546). Mehrere weitere Assoziationen wurden bei nominalen Signifikanzniveaus beobachtet (P < 0,05), darunter eine höhere relative Fettaufnahme in der Ernährung mit erhöhtem Myopierisiko (OR = 1,033, 95%-KI: 1,003–1,063), Zuckerkonsum mit reduziertem Kataraktrisiko (OR = 0,746, 95%-KI: 0,561–0,993), Eisen mit geringerem Myopierisiko (OR = 0,995, 95%-KI: 0,991–0,999), Vitamin D mit erhöhtem Kataraktrisiko (OR = 1,256, 95 % KI: 1,062–1,487), Folsäure mit reduziertem Kataraktrisiko (OR = 0,843, 95 % KI: 0,724–0,981) und Phosphor mit reduziertem Glaukomrisiko (OR = 0,727, 95 % KI: 0,554–0,953). Es wurden keine Hinweise auf horizontale Pleiotropie oder Heterogenität festgestellt. Diese Ergebnisse deuten auf eine mögliche kausale Rolle bestimmter Nährstoffe im Risiko für Augenerkrankungen hin, obwohl die meisten Assoziationen nach mehreren Testkorrekturen nicht signifikant blieben und daher mit Vorsicht interpretiert werden sollten. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Erkenntnisse zu bestätigen und zugrundeliegende biologische Mechanismen zu erforschen.

Einleitung

Sehbeeinträchtigungen durch Augenstörungen stellen eine wachsende globale Herausforderung der öffentlichen Gesundheit dar, mit erheblichen sozioökonomischen und lebensqualitätsbezogenen Auswirkungen 1,2,3. Unter diesen Erkrankungen hat sich der Brechungsfehler als führende Ursache für Sehverlust erwiesen, insbesondere in Ost- und Südostasien, wo seine Prävalenz bei jungen Erwachsenen 80–90 % erreicht und hohe Myopie bis zu 20 %der Bevölkerung betrifft. Neuere epidemiologische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Prävalenz von Myopie weltweit weiter zunimmt, und neuere Studien haben den Beitrag moderner Lebensstiländerungen, insbesondere erhöhter digitaler Bildschirmexposition und reduzierter Outdoor-Aktivitäten, zu diesem Trend hervorgehoben5. Prognosen schätzen, dass bis 2050 fast die Hälfte der Weltbevölkerung kurzsichtig sein könnte, wobei etwa 10 % eine hohe Myopie und damit verbundene, sehbedrohende Komplikationen erleben4. Neben der Myopie tragen auch andere schwerwiegende Augenerkrankungen wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD), Katarakte und Glaukom wesentlich zum globalen Sehverlust 6,7,8 bei. Angesichts des Fehlens universell wirksamer Interventionen zur Eindämmung des Fortschreitens des Sehverlusts ist die Identifizierung veränderlicher Umwelt- und Lebensstilfaktoren entscheidend, um wirksame Präventionsstrategien zu entwickeln.

Diese Zustände teilen komplexe Ätiologien, die sowohl genetische Veranlagungen als auch Umweltexpositionen betreffen. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Ernährung eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Augen, dem Netzhautstoffwechsel, der Modulation oxidativen Stresses und der Erhaltung der strukturellen Integrität verschiedener Augengewebespielen kann 9,10,11. Mehrere Mikronährstoffe, darunter Vitamin A, Vitamin D, Zink und Eisen, werden durch Unterstützung der Funktion der Photorezeptoren, der Gefäßregulation und der Antioxidativabwehr in Verbindung gebracht. Zum Beispiel wurde vorgeschlagen, dass Vitamin D das Augenwachstum und die Entzündungswege beeinflusst, Eisen spielt eine wesentliche Rolle im Netzhautstoffwechsel und bei der Regulation von oxidativem Stress, und Zink beteiligt sich an der Abwehr der Antioxidans und der Funktion des Netzhautpigmentepithels. Darüber hinaus können Makronährstoffe wie Fette und Kohlenhydrate die Augengesundheit über systemische Stoffwechselwege beeinflussen, darunter Lipidstoffwechsel, Insulinsignalgebung und entzündliche Reaktionen 16,17. Die meisten früheren Studien zu diesen Nährstoffen stützten sich jedoch auf Beobachtungsdesigns, die anfällig für Störungen und umgekehrte Kausalität sind, was es schwierig macht, festzustellen, ob diese Assoziationen kausal sind.

Die Ergebnisse beobachtender Studien, die die Beziehung zwischen Nahrungsaufnahme und Augenerkrankungen untersuchen, waren jedoch inkonsistent, wobei einige signifikante Zusammenhänge meldeten und andere Nullergebnissefanden 17,18,19. Diese Diskrepanzen spiegeln wahrscheinlich Einschränkungen wie kleine Stichprobengrößen, residuale Störungen, Recall Bias bei Ernährungsbewertungen und das Potenzial für umgekehrte Kausalität wider. Um diese Lücken zu schließen, bietet die Mendelsche Randomisierung (MR) ein mächtiges epidemiologisches Werkzeug, indem genetische Varianten als instrumentelle Variablen verwendet werden, um Kausalität zwischen Expositionen und Ergebnissenabzuleiten 20. Da genetische Varianten bei der Konzeption zufällig sortiert und weitgehend unbeeinflusst von Umwelt- oder Verhaltensstörungen bleiben, reduziert MR Verzerrungen und ermöglicht eine glaubwürdigere kausale Schlussfolgerung als traditionelle Beobachtungsdesigns21. Jüngste groß angelegte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben genetische Instrumente für eine Vielzahl von Makro- und Mikronährstoffender Ernährung identifiziert sowie für okulare Phänotypen wie Myopie, AMD, Katarakte und Glaukom, was eine umfassende MRT-basierte Bewertung der Beziehungen zwischen Diät und Augenstörung ermöglicht.

Daher war das Hauptziel dieser Studie, systematisch die potenziellen kausalen Effekte der Aufnahme von Makronährstoffen und Mikronährstoffen auf das Risiko schwerer Augenerkrankungen mittels eines zweistichprobigen Mendelschen Randomisierungsrahmens zu bewerten. Konkret untersuchte die Studie, ob genetisch vorhergesagte Spiegel von Ernährungsmakronährstoffen (wie Fetten und Kohlenhydraten) und Mikronährstoffen (einschließlich Vitaminen und Mineralstoffen) mit dem Risiko von Myopie, Katarakt, Glaukom und altersbedingter Makuladegeneration (AMD) in Verbindung stehen. Die Ergebnisse liefern neuartige Belege, die zukünftige Ernährungsempfehlungen und präventive Strategien zur Zielsetzung der Augengesundheit unterstützen.

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Protokoll

Die Mendelian Randomization (MR)-Analysen nutzten Daten aus einem öffentlich zugänglichen GWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), das bereits während der ersten Datenerhebung die erforderlichen ethischen und informierten Einwilligungsgenehmigungen eingeholt hatte. Folglich war für die Studie keine weitere ethische oder informierte Zustimmung erforderlich. Die Software und die verwendeten Datenbanken sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Expositionsdaten

GWAS-Zusammenfassungsinformationen zur relativen Makronährstoffaufnahme in der Ernährung mit Fett, Eiweiß, Kohlenhydraten und Zucker wurden von über 235.000 Personen europäischerAbstammung erhalten. Die Ernährungsaufnahme des Vortages (UKB) oder der Gewohnheitsaufnahme (alle anderen Kohorten) wurde mithilfe umfassender Fragebögen erfasst. Die relative Aufnahme jedes Makronährstoffs wurde durch die Gesamtenergieaufnahme korrigiert, was nichtlineare Effekte ermöglichte. Nach strengen Qualitätskontrollverfahren beträgt die endgültige aggregierte Stichprobe 235.391 für Zucker und 268.922 für Fett, Eiweiß undKohlenhydrate 23. Die grundlegenden Merkmale der im GWAS enthaltenen Teilnehmer der relativen Makronährstoffaufnahme in der Ernährung sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Genetische Assoziationsdaten für Mikronährstoffe wurden aus einer umfassenden Übersicht der vorhandenen Literatur und der Verfügbarkeit robuster GWASs in europäischen Populationen gewonnen. Kurz zusammengefasst wurden GWAS-Zusammenfassungsstatistiken für sieben essentielle Mineralien enthalten: Serumcalcium, Kupfer, Eisen, Magnesium, Phosphor, Selen (gemessen in Blut- oder Fußnagelproben) und Zink 24,25,26,27,28,29,30,31sowie sieben Vitamine, darunter 25-Hydroxyvitamin D, Vitamin A1 (Retinol), Vitamin B6, Vitamin B9 (Folsäure), Vitamin B12, Vitamin C und Vitamin E 32,33,34,35,36,37. Die grundlegenden Merkmale der im GWAS enthaltenen Teilnehmer der Mikronährstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

2. Ergebnisdaten

Die Ergebnisdaten stammen aus dem IEU GWAS Project (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), das an der MRC Integrative Epidemiology Unit der University of Bristol entwickelt wurde. Konkret wurde Myopie als Ergebnis mit Daten aus der Quelle: UKB-b-6353 (n = 460.536), Katarakten aus der Quelle: ebi-a-GCST90018814 (n = 491.877), Glaukom aus Quelle: ebi-a-GCST90013865 (n = 406.927) und frühaltersbedingter makuladegeneration von der Quelle: ebi-a-GCST010723 (n = 105.248) untersucht. Die grundlegenden Merkmale der im GWAS enthaltenen Teilnehmer von Myopie und anderen schwerwiegenden Augenerkrankungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Definitionen der Phänotypen von Augenerkrankungen basierten auf den ursprünglichen GWAS-Datensätzen. Myopie (ukb-b-6353) wurde aus der UK Biobank abgeleitet und basiert auf der selbst gemeldeten Verwendung von Brillen oder Kontaktlinsen, hauptsächlich für die Fernsicht (Kurzsichtigkeit). Katarakt- und Glaukom-Ergebnisse wurden aus großen GWAS-Metaanalysen auf klinisch diagnostizierten Fällen gewonnen, die durch medizinische Unterlagen oder Krankenhausepisodenstatistiken identifiziert wurden. Die frühzeitige altersbedingte Makuladegeneration (AMD) wurde gemäß standardisierten diagnostischen Kriterien definiert, die in den ursprünglichen GWAS-Konsortiumsstudien verwendet wurden. Unterschiede in Phänotypdefinitionen zwischen den Studien können eine gewisse Heterogenität verursachen und sollten bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden.

3. Auswahl instrumenteller Variablen

Einzelne Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die mit Expositionen bei genomweiter Bedeutung assoziiert sind (P < 5 × 10⁻8), wurden als instrumentelle Variablen ausgewählt. Unabhängige SNPs wurden als instrumentelle Variablen mit einem r2-Schwellenwert von < 0,001 ausgewählt, basierend auf ihrem Abstand innerhalb von 10.000 kb in den 1000G-europäischen Daten, unter Verwendung des "TwoSampleMR"-R-Pakets. Die Stärke der ausgewählten Instrumente wurde anhand der F-Statistik38 bewertet. Eine F-Statistik größer als 10 gilt im Allgemeinen als Hinweis auf starke instrumentelle Variablen39. Alle Analysen wurden harmonisiert, um die Ausrichtung der Effektallele zwischen Exposition und Ergebnisdatensätzen sicherzustellen.

4. Mendelsche Randomisierungsschätzungen

Um die kausale Beziehung zwischen Makronährstoffen und Mikronährstoffen sowie Myopie und anderen schweren Augenerkrankungen abzuschätzen, wurde das R-Paket "TwoSampleMR" für die MR-Analyse angewendet. Genetische Varianten, die mit jedem der Makronährstoffe und Mikronährstoffe in der Ernährung assoziiert sind, wurden als instrumentelle Variablen verwendet, um deren kausale Beziehung zu Myopie und anderen schweren Augenerkrankungen zu untersuchen. MR-Analyse basiert auf drei zentralen Annahmen: (1) der Relevanzannahme, bei der die genetischen Varianten stark mit der Exposition assoziiert sind; (2) die Annahme der Unabhängigkeit, bei der die Varianten unabhängig von Störfaktoren sind; und (3) die Annahme der Ausschlussbeschränkung, bei der die Varianten das Ergebnis nur durch die Offenlegung von Interesse beeinflussen. Es wurden mehrere MR-Methoden implementiert, darunter inverse Varian-gewichtete (IVW), gewichtete Median, gewichteter Modus und MR-Egger, wobei IVW der primäre Ansatz und die anderen Methoden zur Bewertung der Robustheit der Ergebnisse verwendet wurden. Die IVW-Methode liefert die präziseste kausale Schätzung, wenn alle instrumentellen Variablen gültig sind oder wenn die horizontale Pleiotropie zwischen verschiedenen Varianten ausgewogen ist. Der gewichtete Median-Schätzer kann konsistente Schätzungen liefern, selbst wenn bis zu 50 % der genetischen Instrumente ungültig sind. Die MR-Egger-Regressionsmethode ermöglicht den Nachweis der gerichteten Pleiotropie, indem ein Interzeptterm geschätzt wird, der den durchschnittlichen pleiotropen Effekt über genetische Varianten hinweg widerspiegelt. Anfangs wurden kausale Schätzungen mit IVW-Modellen mit festen Effekten berechnet, und zufällige IVW-Modelle wurden verwendet, wenn signifikante Heterogenität festgestellt wurde (S. < 0,05). Um mehrere Vergleiche über verschiedene Expositionen und Ergebnisse hinweg zu berücksichtigen, wurde die False Discovery Rate (FDR)-Korrektur mit der Benjamini–Hochberg-Methode angewendet. Die statistische Signifikanz wurde als FDR-bereinigtes P < 0,05 definiert, während P < 0,05 als nominell signifikant galt. Alle Analysen wurden in R (Version 4.1.2) durchgeführt. Um den analytischen Rahmen zu verdeutlichen, ist in Abbildung 1 eine schematische Darstellung des MR-Designs und der Annahmen dargestellt.

5. Heterogenitäts- und Sensibilitätsanalysen

Um die Robustheit der MR-Ergebnisse zu bewerten, wurden Heterogenitätstests durchgeführt, um mögliche Inkonsistenzen zwischen den instrumentellen Variablen zu erkennen. Die Heterogenität wurde anhand der Cochran-Q-Statistik bewertet, wobei ein P-Wert von < 0,05 signifikante Heterogenität40 anzeigte. Zusätzlich wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um potenzielle Pleiotropie zu bewerten, bei der genetische Varianten das Ergebnis über biologische Wege beeinflussen könnten, die nicht über die interessierende Exposition hinausgehen. Die gerichtete Pleiotropie wurde mit dem MR-Egger-Regressionsinterceptionstest41 untersucht. Zusätzlich wurde die Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO)-Methode angewandt, um potenzielle pleiotrope Ausreißer zu identifizieren und zu entfernen (S. < 0,05) sowie um bei Bedarf korrigierte kausale Schätzungen bereitzustellen41.

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Ergebnisse

Die signifikanten kausalen Auswirkungen der Aufnahme von Makronährstoffen und Mikronährstoffen in der Ernährung auf Myopie und andere größere Augenerkrankungen, wie sie durch die IVW-Methode identifiziert wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst und in Abbildung 2 dargestellt. Um mehrere Vergleiche über verschiedene Expositionen und Ergebnisse hinweg zu berücksichtigen, wurde die FDR-Korrektur angewendet. Nach der FDR-Anpassung blieb nur de...

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Diskussion

In dieser Studie wurden die potenziellen ursächlichen Auswirkungen der Aufnahme von Makronährstoffen und Mikronährstoffen in der Ernährung auf das Risiko von Myopie und anderen schwerwiegenden Augenerkrankungen, darunter Grauer Star, Glaukom und AMD, systematisch bewertet. Nach der Korrektur mehrerer Vergleiche mit der False Discovery Rate (FDR)-Methode blieb nur der Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagten Vitamin-C-Spiegeln und erhöhtem Risiko für AMD statistisch signifikant. Meh...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom Speziellen Wissenschaftlichen Forschungsfonds der Medizinischen Fakultät für Gesichtszüge der Universität für Wissenschaft und Technologie Hubei (Nr. 2020XZ43) sowie vom Lehrforschungsprojekt der Universität für Wissenschaft und Technologie Hubei (Nr. 2023XY052) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
IEU GWAS-DatenbankMRC Einheit für Integrative Epidemiologie, Universität Bristolwww.gwas.mrcieu.ac.ukQuelle der GWAS-Zusammenfassungsstatistiken
MR-PRESSO R-PaketGitHub (MR-PRESSO Entwickler)www.github.com/rondolab/MR-PRESSOVerwendet zur Erkennung von Pleiotropie und Ausreißern
R-Software (Version 4.1.2)Die R-Stiftungwww.r-project.orgVerwendet für alle statistischen Analysen und Mendelsche Randomisierung
TwoSampleMR R-PaketMRC Einheit für Integrative Epidemiologiewww.mrcieu.github.io/TwoSampleMRVerwendet für die Mendelsche Randomisierungsanalyse

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