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Forschungsartikel

Untersuchung der kausalen Auswirkungen chronischer Stoffwechselmerkmale auf Schlaganfall und die mediale Rolle der Depression: Belege aus der Mendelschen Randomisierung

47 Ansichten

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DOI:

10.3791/70295

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22. Juni 2026

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1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt einen Ansatz zur Untersuchung der kausalen Auswirkungen chronischer Stoffwechselmerkmale auf den Schlaganfall im kleinen Gefäß und zur Bewertung der vermittelnden Rolle der Depression mittels mendelscher Randomisierungsanalyse.

Zusammenfassung

Chronische Stoffwechselmerkmale wie Body-Mass-Index (BMI), Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (Typ-2D) sind bekannte Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Erkrankungen. Depression, die oft mit Stoffwechselstörungen einhergeht, kann diese Assoziationen vermitteln. Eine zweistichprobige Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) wurde durchgeführt, um die ursächlichen Effekte von genetisch vorhergesagtem BMI, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes auf Schlaganfall im kleinen Gefäß (SVS) und der schweren depressiven Störung (MDD) zu untersuchen. Die Beziehung zwischen Depression und SVS wurde weiter untersucht, und eine zweistufige MRT-Mediationsanalyse wurde angewandt, um zu untersuchen, ob Depression die Zusammenhänge zwischen chronischen metabolischen Merkmalen und SVS-Risiko vermittelt. Höherer BMI, Fettleibigkeit und T2D waren signifikant mit einem erhöhten SVS-RISIKO assoziiert (BMI: OR = 1,25, p = 1,27 × 10-3; Fettleibigkeit: OR = 1,09, p = 0,032; T2D: OR = 1,17, p = 1,14 × 10-7). Alle drei Merkmale erhöhten zudem das MDD-RISIKO (BMI: OR = 1,20, p = 3,31 × 10-10; Fettleibigkeit: OR = 1,06, p = 0,006; T2D: OR = 1,03, p = 0,035). MDD wiederum erhöhte das Risiko für SVS (OR = 1,11, p = 0,035). Mediationsanalysen zeigten, dass Depression einen potenziell partiellen vermittelnden Effekt auf die BMI–SVS-Assoziation zeigte (indirekter Effekt = 0,019, p = 0,046), während die Mediation über Fettleibigkeit oder Typ-2-Diabetes nicht signifikant war. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung, komorbide Depressionen bei Personen mit Stoffwechselstörungen anzugehen, um das zerebrovaskuläre Risiko zu senken.

Einleitung

Schlaganfall ist eine der häufigsten Ursachen für Sterblichkeit und Behinderung weltweit, mit schätzungsweise 12 Millionen neuen Fällen jährlich und mehr als 100 Millionen Menschen, die mit seinen langfristigen Folgenleben 1,2. Mit der alternden Weltbevölkerung und der zunehmenden Prävalenz von lebensstilbedingten Erkrankungen wird erwartet, dass die Belastung durch Schlaganfälle weiter steigt, was zu erheblichen gesundheitlichen und sozioökonomischenAuswirkungen führt. Neben gut belegten Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie, Rauchen und Fettleibigkeit deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass psychiatrische Erkrankungen, insbesondere die Major Depression (MDD), ebenfalls zum Schlaganfallrisiko beitragen können 3,4,5. Das komplexe Zusammenspiel zwischen Stoffwechselerkrankungen, Depression und Schlaganfall ist jedoch weiterhin wenig verstanden.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) verwendet genetische Varianten als instrumentelle Variablen (IVs), um Störungen und Umkehrkausalität zu reduzieren und so einen robusteren Rahmen für kausale Inferenz im Vergleich zu herkömmlichen Beobachtungsstudienzu bieten. Im Gegensatz zu Beobachtungsdesigns, die anfällig für Reststörungen, Messfehler und umgekehrte Kausalität sind, nutzt MR die zufällige Zuweisung genetischer Varianten bei der Konzeption, um ein natürliches Experiment zu approximieren. Darüber hinaus bietet MR im Vergleich zu anderen Ansätzen der kausalen Inferenz wie regressionsbasierten Mediationsmodellen eine größere Robustheit gegenüber ungemessenen Störungen, insbesondere bei der Untersuchung komplexer, miteinander verbundener Merkmale. Großflächige genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben die Anwendung der Zwei-Proben-MRT ermöglicht, um kausale Zusammenhänge zwischen komplexen Merkmalen und Krankheiten auf genetischer Ebene zu untersuchen. Frühere MRT-Studien haben kausale Effekte von Stoffwechselerkrankungen – wie dem Body-Mass-Index (BMI), Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (Typ-2-Diabetes) – auf Schlaganfall 7,8,9 gezeigt. Ebenso stützen genetische Belege eine bidirektionale Beziehung zwischen Depression und Schlaganfall10. Ob Depression die Wirkung von Stoffwechselerkrankungen auf den Schlaganfall vermittelt, wurde jedoch nicht systematisch untersucht.

Mehrere mögliche biologische Mechanismen unterstützen eine vermittelnde Rolle der Depression. Chronische Stoffwechselstörungen sind dafür bekannt, systemische Entzündungen, Endothelfunktionsstörungen und eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse zu fördern, was die Anfälligkeit für Depressionenerhöhen kann. Depression ist wiederum mit Verhaltensrisikofaktoren (z. B. Rauchen, körperliche Inaktivität, schlechte Ernährung), autonomem Ungleichgewicht, Thrombozytenhyperaktivität und erhöhter Cortisolsekretion verbunden, die alle das Schlaganfallrisikoum 12,13 erhöhen können. Beobachtungsstudien haben versucht, diese Signalwege zu untersuchen, doch die Ergebnisse bleiben aufgrund von Störungen, kurzer Nachbeobachtung und Messfehler14 inkonsistent. Folglich bleibt die kausale Natur des metabolischen Krankheits-Depression-Schlaganfall-Pfades unklar. Obwohl MR die kausale Inferenz stärken kann, kann sie keine detaillierten biologischen Mechanismen vollständig erläutern oder klinische Interventionen direkt informieren, und ihre Validität hängt von zentralen Annahmen wie dem Fehlen horizontaler Pleiotropie ab.

In dieser Studie wurden zwei Hypothesen mittels univariabler, multivariabler und zweistufiger MR-Analysen mit zwei Stichproben untersucht. Zunächst wurden die kausalen Zusammenhänge zwischen metabolischen Merkmalen (BMI, Fettleibigkeit und Typ-2D) und dem Risiko eines Schlaganfalls im kleinen Gefäß (SVS) untersucht. Zweitens wurde die potenzielle vermittelnde Rolle der Depression in diesen Assoziationen bewertet und der Anteil der Mediation quantifiziert. Dieser analytische Rahmen eignet sich besonders gut zur Entwirrung von Mediationseffekten zwischen korrelierten metabolischen und psychiatrischen Merkmalen, da er die Gesamteffekte in direkte und indirekte Komponenten zerlegt und gleichzeitig Störungen minimiert. Durch die Nutzung groß angelegter GWAS-Zusammenfassungsstatistiken liefert diese Studie neuartige genetische Belege, um das Zusammenspiel zwischen Stoffwechselstörungen, Depressionen und SVS zu klären. Diese Erkenntnisse könnten helfen, biologische Wege zu identifizieren, die dem Schlaganfallrisiko zugrunde liegen, und integrierte Präventionsstrategien für sowohl die metabolische als auch die psychische Gesundheit zu informieren.

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Protokoll

Univariable, multivariable und zweistufige MRT-Mediationsanalysen mit zwei Stichproben wurden durchgeführt, um zu untersuchen, ob genetisch vorhergesagte chronische Stoffwechselerkrankungen kausal mit dem SVS-Risiko assoziiert sind und um den Anteil der Mediation durch MDD zu bewerten. Das Flussdiagramm der MR-Analysen in dieser Studie ist in Abbildung 1 dargestellt. Detaillierte Eigenschaften aller in dieser Studie verwendeten GWAS-Datensätze sind in der ergänzenden Tabelle 1 zusammengefasst. GWAS-Zusammenfassungsstatistiken wurden aus einer öffentlich verfügbaren Datenbank (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) mit einer mendelschen Randomisierungsanalyse-Softwareplattform (siehe Materialtabelle) über die Funktionen extract_instruments() und extract_outcome_data() gewonnen. Zu den Expositionen gehörten BMI15 (ebi-a-GCST90013974), Fettleibigkeit16 (ieu-a-90) und Typ-2-Diabetes (Typ-2D; ebi-a-GCST006867). Der Mediator war eine schwere depressive Störung (MDD; ieu-a-1188)18, und das Ergebnis war SVS (ebi-a-GCST006909). Alle GWAS-Datensätze enthielten Individuen überwiegend europäischer Abstammung, um eine Populationsstratifizierungsverzerrung zu minimieren.

GWAS-Daten zu chronischen Stoffwechselmerkmalen

Chronische Stoffwechselerkrankungen wurden als Expositionen untersucht, darunter BMI, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. GWAS-Zusammenfassungsstatistiken für BMI15 (ebi-a-GCST90013974) und Fettleibigkeit16 (ieu-a-90) wurden vom MRC-IEU- und GIANT-Konsortium erhalten (europäische Abstammung, bis zu 407.609 Personen für BMI und 32.858 Fälle/65.839 Kontrollgruppen für Fettleibigkeit). Typ-2-Diabetes-17-Daten (EBI-a-GCST006867) stammen aus dem DIAGRAM-Konsortium (europäische Abstammung, 62.892 Fälle/596.424 Kontrollen). Diese GWAS-Datensätze sind öffentlich zugänglich und basieren hauptsächlich auf der UK Biobank und anderen groß angelegten Kohorten.

GWAS-Daten für Depressionen

Für das Ergebnis der Depression wurden die neuesten GWAS-Zusammenfassungsstatistiken des Psychiatric Genomics Consortium (PGC) (ieu-a-1188)18 verwendet, darunter 59.851 Fälle und 113.154 Kontrollen europäischer Abstammung. Die MDD-Diagnose in den eingeschlossenen Kohorten basierte auf strukturierten klinischen Interviews oder validierten Selbstberichten gemäß den Diagnosekriterien DSM-III/IV oder ICD-9/10. Personen mit einer Vorgeschichte von bipolarer Störung oder Schizophrenie wurden ausgeschlossen.

GWAS-Daten für SVS

Zusammenfassende Statistiken zum Schlaganfall wurden vom MRC-IEU-Konsortium (EBI-a-GCST006909)19 gewonnen, das bis zu 5.386 Fälle und 192.662 Kontrollen mit überwiegend europäischer Abstammung umfasste. SVS wurde auf Basis der ärztlichen Diagnose und/oder klinischen Unterlagen definiert. Dieser Datensatz wurde häufig in MRT-Studien zur Untersuchung vaskulärer Risikofaktoren verwendet und ist öffentlich verfügbar.

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden in R (Version 4.1.2) mit einer Mendelschen Randomisierungsanalyse-Software durchgeführt (siehe Materialtabelle). Die Zwei-Proben-MR wurde unter Verwendung von Single-Nucleotid-Polymorphismen (SNPs) als instrumentelle Variablen (IVs) durchgeführt, die drei Kernannahmen erfüllen müssen: Relevanz (im Zusammenhang mit der Exposition), Unabhängigkeit (nicht mit Störfaktoren verbunden) und Ausschlussbeschränkung (die das Ergebnis nur durch die Exposition beeinflusst)20,21,22. SNPs wurden basierend auf genomweiter Signifikanz (p < 5 × 10-5), Verknüpfungsungleichgewichts-Pruning (r2 < 0,001 innerhalb eines 10.000 kB-Fensters) und F-Statistiken >10 ausgewählt, um schwache Instrumentenverzerrung20,22 zu vermeiden. LD-Klumping wurde mit dem europäischen Referenzpanel des 1000 Genomes Project23 durchgeführt. Palindromische und mehrdeutige SNPs wurden sowohl bei der Datenentnahme als auch bei der Harmonisierung ausgeschlossen. Während der Ergebnisdatenextraktion über die extract_outcome_data()-Funktion wurden palindromische SNPs zunächst mit Standardextraktionsfunktionen erhalten, und Allelfrequenzinformationen wurden verwendet, um die Strangausrichtung abzuleiten, wenn möglich. SNPs mit geringer Allelfrequenz (MAF) unterhalb eines vordefinierten Schwellenwerts (z. B. MAF < 0,3) wurden beibehalten, da die Strangorientierung zuverlässig abgeleitet werden konnte, während solche mit intermediären Allelfrequenzen als mehrdeutig angesehen wurden. Während des Harmonisierungsschritts durch die harmonise_data()-Funktion wurden palindromische SNPs mit mehrdeutiger Strangorientierung – insbesondere solche mit intermediären Allelfrequenzen – ausgeschlossen, um eine konsistente Ausrichtung der Effektallele über Expositions-, Mediator- und Ergebnisdatensätze zu gewährleisten. Die SNP-Harmonisierung erfolgte über die harmonise_data()-Funktion, um Effektallele über Datensätze hinweg auszurichten. Während dieses Prozesses wurden Allelstränge ausgerichtet, um Konsistenz zu gewährleisten, und SNPs mit inkompatiblen Allelen oder Strängambiguität wurden ausgeschlossen. Nach der Filterung wurden etwa 600–800 SNPs für BMI, 70–90 SNPs für Fettleibigkeit und 326 SNPs für T2D für nachgelagerte Analysen erhalten (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).

Für univariable MR wurde die primäre Methode invers-varianzgewichtet (IVW) verwendet, bei der der kausale Effekt geschätzt wird, indem SNP-spezifische Verhältnis-Schätzungen mit inverser Varianzgewichtung unter der Annahme fehlender horizontaler Pleiotropie20 kombiniert werden. Die Pleiotropie wurde mit dem MR-Egger-Interzept-Test bewertet, der über die mr_pleiotropy()-Funktion durchgeführt wurde, wobei P < 0,05 eine potenzielle horizontale Pleiotropie anzeigt. Die Heterogenität wurde mit dem Q-Test von Cochran bewertet, der über die Funktion mr_heterogeneity() implementiert wurde. Wurde Heterogenität festgestellt (P < 0,05), wurde ein random-effects IVW-Modell angewendet; ansonsten wurde ein Fixed-Effects-IVW-Modell verwendet. Bei multivariablen MRT-Analysen wurden SNPs über Expositionen und Mediatoren hinweg kombiniert. Die Effektallele wurden mittels der harmonise_data()-Funktion über Expositions-, Mediator- und Outcome-Datensätze harmonisiert, und die multivariable IVW-Analyse wurde als primäre Methode durchgeführt.

Um mehrere Vergleiche zu berücksichtigen, wurde die Falschentdeckungsrate (FDR)-Korrektur mit der Benjamini–Hochberg-Methode über die p.adjust()-Funktion in R über die wichtigsten mendelschen Randomisierungsanalysen angewandt. Konkret wurde die Gesamtzahl der primären kausalen Tests angepasst, einschließlich der Auswirkungen von metabolischen Merkmalen auf SVS (n = 3), metabolische Merkmale auf Depression (n = 3) und Depression auf SVS (n = 1), was insgesamt sieben Tests ergab. Angepasste P-Werte (FDR q-Werte) wurden berechnet, und die statistische Signifikanz wurde unter Berücksichtigung sowohl nominaler P-Werte als auch FDR-korrigierte Werte interpretiert. Ergebnisse, die nach der FDR-Korrektur weiterhin signifikant blieben, wurden als robust angesehen, während nur nominale Signifikansergebnisse vorsichtig interpretiert wurden.

Mediationsanalyse

Für Mediationsanalysen wurde ein zweistufiges MRT-Framework angewandt, um die indirekten Auswirkungen chronischer Stoffwechselmerkmale auf SVS bei Depressionen zu schätzen. Dieses Rahmenwerk wurde durch die Durchführung von zwei sequentiellen MR-Analysen unter Verwendung von GWAS-Zusammenfassungsstatistiken implementiert. In diesem Rahmen bezeichnet E die Exposition (BMI, Fettleibigkeit oder T2D), M den Mediator (Depression) und Y das Ergebnis (SVS). Erstens wurde der kausale Effekt jedes chronischen Stoffwechselmerkmals (BMI, Fettleibigkeit und Typ-2D) auf den Mediator (β (Efigure-protocol-1M)) geschätzt. Zweitens wurde der kausale Effekt des Mediators auf das Ergebnis (β (Mfigure-protocol-2Y)) bewertet. Der indirekte Effekt (Mediationseffekt) wurde berechnet, indem diese beiden Schätzungen multipliziert wurden:

figure-protocol-3

und der vermittelte Anteil wurde ermittelt, indem der indirekte Effekt durch den Gesamteffekt geteilt wurde

(Vermittelter Anteil = figure-protocol-4).

Der Standardfehler (SE) des indirekten Effekts wurde mit der Delta-Methode geschätzt, wobei die Unabhängigkeit zwischen den beiden Effektschätzungen angenommen wurde:

SE indirekt = figure-protocol-5

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Ergebnisse

Kausale Auswirkungen chronischer Stoffwechselmerkmale auf SVS

In den univariablen MR-Analysen waren genetisch vorhergesagte höhere BMI-Tests, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes alle positiv mit einem erhöhten SVS-Risiko assoziiert. Die Assoziationen waren über Sensitivitätsanalysen hinweg konsistent, ohne Hinweise auf eine signifikante horizontale Pleiotropie durch den MR-Egger-Interzept-Test. Genetisch vorhergesagter höherer BMI war signifikan...

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Diskussion

In dieser MR-Studie wurden die kausalen Zusammenhänge zwischen wichtigen chronischen Stoffwechselmerkmalen (BMI, Fettleibigkeit und Typ-2D), Depression und SVS systematisch untersucht. Die Studie hebt drei zentrale Erkenntnisse hervor. Erstens waren genetisch vorhergesagte höhere BMI-Werte, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes kausal mit einem erhöhten Risiko für SVS assoziiert. Zweitens waren diese metabolischen Merkmale auch mit einem erhöhten Depressionsrisiko assoziiert, während die Dep...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch das Wissenschafts- und Technologieprogramm von Jiaxing (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) sowie das Medizin- und Gesundheitswissenschafts- und Technologieprogramm von Zhejiang (2024KY1689) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
R-Software (Version 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/Statistisches Computing-Umfeld
TwoSampleMR-Paket (Version 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlSoftware-Plattform für Mendelsche Randomisierungsanalyse

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