Forschungsartikel
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Diese Studie integriert FAERS-Pharmakovigilanz mit Mendelscher Randomisierung, um Zusammenhänge zwischen den Biomarkern des TNF-Weges und dem Risiko für Hüftfrakturen zu bewerten. Durch die Kombination von realer Überwachung von negativen Ereignissen mit genetischer kausaler Inferenz bietet der Workflow einen reproduzierbaren Ansatz zur Bewertung von Biomarker-Ergebnis-Beziehungen, wenn randomisierte Studien nicht verfügbar, unpraktisch oder ethisch schwer durchzuführen sind.
Ein Hüftbruch ist eine häufige und ernste Erkrankung bei älteren Menschen, die oft mit veränderter TNF-α-Signalübertragung einhergeht. Allerdings haben nur wenige Studien untersucht, ob Veränderungen der TNF-Biomarker zum Risiko eines Hüftbruchs beitragen. In dieser Studie wurden die unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hüftfrakturen, die bei fünf TNF-Inhibitoren gemeldet wurden, anhand von Daten aus dem ersten Quartal 2014 bis zum vierten Quartal 2023 analysiert. Nach der Datenstandardisierung und -reinigung wurden vier Disproportionalitätsmethoden angewandt, darunter das Reporting Odds Ratio, das proportionale Reporting Ratio, der Multi-Item-Gamma-Poisson-Schrumpfer und das Bayessche Konfidenzpropagations-Neuralnetzwerk, um den Zusammenhang zwischen TNF-Inhibitor-Exposition und Hüftfrakturergebnissen zu bewerten. Komplementäre mendelsche Randomisierungsanalysen wurden weiter durchgeführt, wobei TNF-α, sTNFR1 und sTNFR2 Expositionen und Hüftfraktur als Ergebnis verwendet wurden. Pharmakovigilanzanalysen zeigten keinen signifikanten Zusammenhang zwischen TNF-Inhibitorexposition und hüftfrakturbedingten Nebenwirkungen über die vier Algorithmen hinweg. Mendelsche Randomisierungsanalysen stellten keine signifikante direkte kausale Verbindung zwischen genetisch vorhergesagtem TNF-α und Hüftfrakturrisiko fest, und weitere Analysen von sTNFR1 und sTNFR2 lieferten konsistente Ergebnisse. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TNF-Signalwegbiomarker wahrscheinlich nicht als eigenständige direkte Determinanten für das Hüftfrakturrisiko wirken und eine nützliche Grundlage für zukünftige mechanistische Studien und Präventionsstrategien bieten könnten.
Ein Hüftbruch ist eine häufige und ernste klinische Erkrankung bei älteren Menschen, und ihre klinischen Erscheinungsformen sind meist durch Hüftschmerzen und Funktionsstörungen gekennzeichnet. Ein Hüftbruch hat nicht nur ernsthafte Auswirkungen auf die Patienten, sondern stellt auch eine schwere Belastung für Familien und die Gesellschaft dar. Bei Patienten geht ein Hüftbruch oft mit einer langen Krankenhausaufenthalts- und Rehabilitationsphase einher, was große Auswirkungen auf die körperliche und geistige Gesundheit älterer Patienten hat 2,3,4. Auf Familienebene benötigen Patienten in der Regel eine langfristige Pflege durch Familienmitglieder, was die finanzielle und emotionale Belastung der Familie erhöhen kann, insbesondere bei einkommensschwachen Familien, was größereAuswirkungen haben kann. Auf gesellschaftlicher Ebene erhöht die hohe Häufigkeit von Hüftfrakturen nicht nur den Verbrauch von Gesundheitsressourcen, sondern stellt auch eine Herausforderung für das Gesundheitssicherheitssystem in einer alterndenGesellschaft dar. Aus epidemiologischer Sicht zeigt die Inzidenz von Hüftfrakturen weltweit jährlich einen zunehmenden Trend, was eng miteiner Bevölkerung im Alter von 8 Jahren zusammenhängt. Ältere Menschen, insbesondere ältere Frauen, haben ein hohes Risiko für Hüftfrakturen, und etwa 75 % der Hüftfrakturfälle treten bei älteren Frauen über 65 Jahren im Alter von9, 10 oder 11 Jahren auf. Daher ist es notwendig, relevante Forschung zu Hüftbrüchen durchzuführen, um den Mechanismus ihres Auftretens und ihrer Entwicklung zu untersuchen, was zur besseren Prävention und Behandlung von Hüftbrüchen beiträgt. Frühere Studien haben nahegelegt, dass eine Hüftfraktur von veränderter TNF-α-Expression und entzündlicher Aktivierung12,13 einhergehen kann. Ob genetisch vorhergesagte Veränderungen der TNF-Signalweg-Biomarker kausal mit dem Hüftbruchrisiko assoziiert sind, bleibt jedoch unklar14. Daher untersuchte die vorliegende Studie, ob die Biomarker des TNF-Signalwegs kausal mit dem Hüftfrakturrisiko assoziiert sind. Fünf TNF-Inhibitoren, darunter Etanercept15, Adalimumab16, Infliximab17, CertolizumabPegol 18 und Golimumab19, wurden für die Pharmakovigilanzanalyse ausgewählt. Die FAERS-Datenbank wurde verwendet, um Berichte über Hüftfraktur-Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Wirkstoffen zu identifizieren, und komplementäre Mendelsche Randomisierungsanalysen (MR) wurden durchgeführt, um die Kausalität weiter zu bewerten.
Mehrere methodische Ansätze können zur Untersuchung dieser Frage verwendet werden, doch jeder hat wichtige Einschränkungen. Traditionelle Beobachtungsstudien, wie Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, sind nützlich, um Assoziationen in klinischen Populationen zu identifizieren, werden jedoch häufig von Reststörungen, Indikationbias, Reversekausalität und unvollständiger Anpassung an Krankheitsschwere, Komorbiditäten oder begleitenden Medikamentenbeeinflusst 20. Randomisierte kontrollierte Studien können stärkere kausale Evidenz liefern, sind jedoch oft teuer, zeitaufwendig und schwer durchzuführen, um langfristige Ergebnisse wie Hüftfrakturen durchzuführen, insbesondere wenn die interessierende Exposition entzündliche Biomarker oder Arzneimittelsicherheitsereignisse nach der Markteinführungbeinhaltet 21. Eigenständige Pharmakovigilanzanalysen können potenzielle Sicherheitssignale in großen realen Bevölkerungsgruppen erkennen, aber spontane Meldedaten können aufgrund von Unterberichterstattung, doppelten Berichten, fehlenden Daten, Berichtsverzerrung und fehlenden Nennerinformationenkeine Kausalität feststellen. Umgekehrt kann die eigenständige mendelsche Randomisierung die kausale Inferenz durch die Verwendung genetischer Varianten als instrumentelle Variablen stärken, erfasst jedoch nicht direkt reale Sicherheitsmuster nach der Markteinführung und kann eingeschränkt sein, wenn gültige Instrumente nicht verfügbar sind oder horizontale Pleiotropie vorhanden ist23.
Das FDA-System zur Meldung von unerwünschten Ereignissen (FAERS) ist eine Datenbank, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingerichtet wurde, um Sicherheitsinformationenfür Arzneimittel zu sammeln und zu überwachen. Es erfasst Berichte über unerwünschte Arzneimittelereignisse aus mehreren Quellen, darunter Patienten, medizinisches Fachpersonal und Arzneimittelhersteller, und ist ein wichtiges Instrument zur Überwachung und Bewertung von unerwünschten Arzneimittelreaktionen25. Die Informationen in der FAERS-Datenbank werden in der Arzneimittelsicherheitsanalyse und -forschung weit verbreitet verwendet, und viele akademische Studien und klinische Richtlinien basieren ihre Entscheidungen auf Daten dieser Plattform26. Ein Beispiel ist die Überwachung des Risikos von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Immunsuppressiva und anderen verwandten unerwünschten Ereignissen27,28. Im Vergleich zu herkömmlichen klinischen Studien können spontane Meldesysteme seltene oder verzögerte unerwünschte Ereignisse in großen realen Populationen zu relativ niedrigen Kosten erfassen29. Sie sind jedoch anfällig für Unterberichterstattung, doppelte Berichte, fehlende Daten und Berichtsverzerrung und können daher die Kausalität30,31 nicht unabhängig nachweisen.
Mendelsche Randomisierung ist eine statistische Methode, die verwendet wird, um den kausalen Zusammenhang zwischen Exposition und Krankheit zu untersuchen, indem genetische Variation als instrumentelle Variable32 verwendet wird. Bei der Untersuchung von Nebenwirkungen kann die mendelsche Randomisierung verwendet werden, um potenzielle kausale Zusammenhänge zu identifizieren und verlässliche Belege zur Unterstützung dieser zu liefern. Die Validität der Mendelschen Randomisierung beruht auf drei Annahmen, wie in Abbildung 1 33,34,35 gezeigt: Die ausgewählten Varianten sind stark mit der Exposition verbunden; Die Varianten beeinflussen das Ergebnis nur über den Expositionspfad; und die Varianten sind unabhängig von wesentlichen Störfaktoren. Im Vergleich zu traditionellen Beobachtungsstudien ist die Mendelsche Randomisierung weniger anfällig für Restverwirrungen und umgekehrte Kausalitäten, da genetische Varianten bei der Empfängnis zufällig zugeteilt werden und das ganze Leben lang weitgehend stabil bleiben36,37. Dieser Ansatz kann jedoch weniger geeignet sein, wenn gültige instrumentelle Variablen nicht verfügbar sind, wenn die horizontale Pleiotropie erheblich ist oder wenn die Expositionseffekte stark zeitabhängig38 sind.
Durch die Integration der FAERS-Pharmakovigilanzanalyse mit Mendelscher Randomisierung verbindet der aktuelle Arbeitsablauf reale Sicherheitsüberwachung mit genetischer kausaler Inferenz. Dieser kombinierte Ansatz ist besonders geeignet, wenn randomisierte kontrollierte Studien nicht verfügbar, unpraktisch oder unethisch sind und wenn ergänzende Evidenz zur Bewertung von Biomarker-Outcome-Beziehungen erforderlich ist39. Praktisch ist dieser FAERS-Mendelsche Randomisierungs-Workflow am geeignetsten, wenn die Forschungsfrage folgende Bedingungen erfüllt: Erstens ist die Beziehung zwischen Medikament, Ereignis oder Biomarker und Ergebnis klinisch wichtig, kann aber in randomisierten Studien40 nicht ausreichend getestet werden; Zweitens sind nach der Markteinführung reale Sicherheitsdaten verfügbar, die zur Überprüfung oder Charakterisierung von Signalen von unerwünschten Ereignissen verwendet werden können; Drittens sind geeignete genomweite Assoziationsstudien-Zusammenfassungsstatistiken sowohl für die Exposition als auch für das Ergebnis verfügbar; und viertens will der Forscher die Signalerkennung mit genetischer kausaler Inferenz kombinieren, anstatt sich nur auf eine der beiden Methoden zu verlassen. Unter diesen Bedingungen kann FAERS reale Belege liefern, ob ein potenzielles Sicherheitssignal existiert, während die mendelsche Randomisierung weiter bewerten kann, ob der zugehörige Biomarker oder Signalweg wahrscheinlich eine direkte kausale Beziehung zum Ergebnis hat. Dieser kombinierte Arbeitsablauf ist besonders nützlich, um seltene, verzögerte oder ethisch schwer zu untersuchende Ergebnisse zu bewerten und um robustere Evidenz zu erzeugen, wenn konventionelle epidemiologische Designs begrenzt sind41.
Aufbauend auf dieser Begründung zielte die Studie darauf ab, einen integrierten FAERS-Mendelschen Randomisierungsworkflow zur Bewertung von Sicherheitssignalen für Arzneimittelereignisse und Biomarker-Outcome-Kausalzusammenhänge zu etablieren und zu demonstrieren, wenn konventionelle kausale Inferenzansätze begrenzt sind. Die FAERS-Pharmakovigilanzanalyse wurde zunächst verwendet, um Berichte über hüftfrakturbezogene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit TNF-Inhibitoren zu screenen und zu charakterisieren. Anschließend wurde eine Mendelsche Randomisierung angewandt, um zu bewerten, ob genetisch vorhergesagte TNF-Signalweg-Biomarker, darunter TNF-α, sTNFR1 und sTNFR2, kausal mit dem Hüftbruchrisiko assoziiert sind. Durch die Kombination von Sicherheitsüberwachung nach der Markteinführung mit genetischer kausaler Inferenz bietet dieser Workflow eine reproduzierbare methodische Referenz für zukünftige Studien zur klinisch wichtigen Arzneimittel-Ereignis- oder Biomarker-Ergebnis-Beziehungen.
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FAERS-Datenquellen
Die realen Daten für diese Studie stammen aus der FAERS-Datenbank (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Dies ist eine öffentlich zugängliche und anonymisierte Datenbank, daher war für diese Studie keine ethische Genehmigung erforderlich. Informationen zu den fünf enthaltenen Medikamenten sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Suche wurde durchgeführt, indem zunächst die unerwünschten Ereignisse auf einen Hüftbruch beschränkt wurden, und die Suchzeit reichte vom ersten bis zum vierten Quartal 2023. Um verlässliche und stabile Daten sicherzustellen, standardisierte die Studie die Terminologie der gemeldeten unerwünschten Ereignisse im MedDRA-Wörterbuch Version 26.142. Die vierteljährlichen ASCII-Dateien von FAERS vom ersten Quartal 2014 bis zum vierten Quartal 2023 wurden heruntergeladen und zur Analyse importiert. Die extrahierten FAERS-Tabellen umfassten DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR und OUTC. Diese Tische wurden vor der Sichtung in allen Bereichen zusammengelegt. Die Berichte wurden mittels CASEID und PRIMARYID verknüpft, um Konsistenz zwischen demografischen, Medikamenten-, Reaktions-, Therapie-, Berichts- und Ergebnisinformationen sicherzustellen. Zu den Zielmedikamenten gehörten Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab, Pegol und Golimumab. Die Arzneimittelnamen in der DRUG Tabelle wurden standardisiert, indem Text in Großbuchstaben umgewandelt, zusätzliche Leerzeichen entfernt und bei Bedarf Rechtschreibvarianten überprüft wurden. Zielmedikamente wurden mit standardisierten Generikanamen in der ARZNEIMITTEL-Tabelle identifiziert, und die Arzneimittelrolle-Einschränkung wurde mit ROLE_COD = "PS" durchgeführt, was das primäre verdächtigeMedikament 43 anzeigt. Die konkrete Roadmap für die Screening-Technik der Studien ist in Abbildung 2 dargestellt. Nach der Datenbereinigung und Screening wurde ein einzigartiger und analysierbarer Datensatz mit geeigneten Hüftfrakturberichten für spätere Analysen gewonnen.
Duplikate FAERS-Berichte wurden vor der Signalerkennung entfernt. Duplikate wurden gemäß CASEID und PRIMARYID identifiziert. Als mehrere Berichte dasselbe CASEID teilten, wurde laut FDA_DT der jüngste Bericht beibehalten. Wenn mehrere Berichte dieselbe CASEID und FDA_DT hatten, wurde der Bericht mit der höchsten PRIMARYID behalten. Nach der Deduplizierung trug jede CASEID nur einen Datensatz zum finalen analytischen Datensatz bei. Die Berichte wurden aufgenommen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllten: Berichtsdatum zwischen dem ersten Quartal 2014 und dem vierten Quartal 2023; das unerwünschte Ereignis wurde als "Hüftfraktur" kodiert; mindestens einer der fünf TNF-Inhibitoren wurde in der Arzneimitteltabelle verzeichnet; und die Drogenrolle wurde als Hauptverdächtiger kodiert. Berichte wurden ausgeschlossen, wenn es sich um doppelte Einträge handelte, keine gültigen CASEID- oder PRIMARYID-Informationen enthielten, keine entsprechenden ARZNEIMITTEL- oder REAC-Einträge enthielten, das Ziel-Nebenereignis nicht enthielten oder der Ziel-TNF-Inhibitor nur als begleitendes oder sekundäres verdächtiges Medikament aufgeführt wurden.
GWAS-Datenquellen für Mendelsche Randomisierung
Die Expositionsdaten für TNF-α in der Mendelschen Randomisierung dieser Studie stammen aus der IEU OpenGWAS-Datenbank (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) mit GWAS ID prot-c-3722_49_2 aus der Studie von Suhre K et al. Die Studienpopulation war europäischer Abstammung, und die Zahl der SNPs betrug 501.42844.
Die Expositionsdaten für sTNFR1 in der mendelschen Randomisierung dieser Studie wurden aus der IEU OpenGWAS-Datenbank (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) mit GWAS ID prot-c-2654_19_1 aus der Studie von Suhre K et al. gewonnen. Die Studienpopulation war europäischer Abstammung, und die Zahl der SNPs betrug 501.42844.
Die Expositionsdaten für sTNFR2 in der Mendelschen Randomisierung dieser Studie stammen aus der IEU OpenGWAS-Datenbank (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) mit GWAS ID prot-c-3152_57_1 aus der Studie von Suhre K et al. Die Studienpopulation war europäischer Abstammung, und die Zahl der SNPs betrug 501.42844.
Die Ergebnisdaten für Hüftfraktur, GWAS ID GCST90161240, die im GWAS-Katalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240) abgelegt sind, stammen aus einer Metaanalyse eines groß angelegten GWAS, das 11.516 Hüftfrakturfälle und 723.838 Kontrollgruppenumfasste. Die Krankheitsklassifikation entspricht der Internationalen Krankheitsklassifikation (ICD; ICD-10-Codes S72.0–S72.2 und ICD-9-Code 820).
In den ursprünglichen GWAS-Studien wurden ethische Genehmigung und informierte Zustimmung eingeholt. Da die vorliegende Studie öffentlich zugängliche, anonymisierte FAERS-Daten und öffentlich verfügbare GWAS-Zusammenfassungsstatistiken verwendete, war keine zusätzliche ethische Genehmigung erforderlich.
Softwareumgebung und Workflow-Implementierung
Alle Analysen wurden mit R-Version 4.3.2 durchgeführt. Die Import, Reinigung, Zusammenführung und Tabellierung von FAERS-Daten wurden mithilfe von R-basierten Datenmanagement-Workflows durchgeführt. Datentabellen wurden mit Funktionen wie data.table::fread() oder readr::read_delim() importiert, mit CASEID und PRIMARYID zusammengeführt und mit dplyr-Funktionen verarbeitet. Beschreibende Statistiken und 2 × 2 Kontingenztabellen wurden mit benutzerdefinierten R-Skripten erstellt.
Mendelsche Randomisierungsanalysen wurden mit TwoSampleMR Version 0.5.6 durchgeführt. Expositionsinstrumente wurden mit einer Signifikanzschwelle von P < 1 × 10⁻5 extrahiert oder aus GWAS-Zusammenfassungsstatistiken mit TwoSampleMR-kompatiblen Eingabestrukturen formatiert. Das Klumpen der Instrumente erfolgte mit clump_data() mit clump_r2 = 0,001 und clump_kb = 10.000. Die Ergebnisdaten wurden je nach Quellformat mit extract_outcome_data() oder read_outcome_data() extrahiert oder formatiert. Expositions- und Ergebnisdatensätze wurden mittels harmonise_data() harmonisiert. Kausale Schätzungen wurden mit mr() mit den folgenden mendelschen Randomisierungsmethoden erstellt: MR-Egger, gewichteter Median, inverse Varian-gewichtet, einfacher Modus und gewichteter Modus. Die Heterogenität wurde mit mr_heterogeneity() bewertet, die horizontale Pleiotropie mit mr_pleiotropy_test(). Alle Datensätze wurden innerhalb dieser Softwareumgebung importiert, bereinigt, harmonisiert und analysiert, um einen konsistenten und reproduzierbaren analytischen Workflow sicherzustellen.
Pharmakovigilanzanalyse
Deskriptive Analysen wurden verwendet, um hüftfrakturbedingte Nebenwirkungen der fünf Medikamente zusammenzufassen. Signalerkennungsanalysen wurden anschließend mit vier Disproportionalitätsalgorithmen durchgeführt, darunter das Reporting Odds Ratio (ROR), das proportionale Reporting Ratio (PRR), den Multi-Item-Gamma-Poisson-Schrumpfer (MGPS) und das Bayessche Confidence Propagation Neural Network (BCPNN). Die Kriterien für die vier Hauptalgorithmen sind in Tabelle 246 dargestellt.
Mendelsche Randomisierungsanalyse
Zusammenfassungsstatistiken für TNF-α, sTNFR1 und sTNFR2 wurden als Expositionsdatensätze extrahiert, und Hüftfraktur-Zusammenfassungsstatistiken wurden als Ergebnisdatensatz extrahiert. Die Analysen beschränkten sich auf europäische Abstammungsdatensätze, sofern verfügbar, um den Populationsstratifizierungs-Bias zu verringern.
Um den durch Verknüpfungsungleichgewicht und schwache Instrumente verursachte Verzerrung zu minimieren, wurden folgende Kriterien angewandt: genomweite Signifikanzschwelle P < 1 × 10⁻5, Kopplungsungleichgewichtsschwelle r2 < 0,001, Klumpenfenster von 10.000 kb und F-Statistik > 20. Die F-Statistik wurde für jede erhaltene instrumentelle Variable als Beta2/se2 berechnet, um die Instrumentenstärke zu bewerten. SNPs mit F-Statistik ≤ 20 wurden von nachgelagerten Analysen ausgeschlossen.
Nach der Auswahl des SNP wurden die Expositions- und Ergebnisdatensätze harmonisiert, um Effektallele auszurichten. Während der Harmonisierung wurden Effektallele und andere Allele zwischen Expositions- und Ergebnisdatensätzen ausgerichtet. SNPs mit inkompatiblen Allelen wurden entfernt, und palindromische SNPs mit mehrdeutigen Allelfrequenzen wurden ausgeschlossen, wenn die Strangorientierung nicht bestimmt werden konnte. Nach der Harmonisierung wurden die erhaltenen SNPs überprüft, um zu bestätigen, dass die Beta-Koeffizienten demselben Effektallel in beiden Datensätzen entsprechen. Die Anzahl der nach der Klumpung und Harmonisierung erhaltenen SNPs wurde für jede Exposition als zwischenliegender Reproduzierbarkeitskontrollpunkt erfasst.
Fünf Mendelsche Randomisierungsmethoden wurden angewandt, darunter MR-Egger, gewichteter Median, inverse Varianzgewichtet, einfacher Modus und gewichteter Modus. Die potenzielle Heterogenität instrumenteller Variablen wurde mit dem Cochranschen Q-Test bewertet, und P < 0,05 wurde als Hinweis auf signifikante Heterogenität angesehen. Die potenzielle horizontale Pleiotropie wurde mit dem MR-Egger-Interzept bewertet, und P < 0,05 deutete auf Pleiotropie hin, was auf eine verminderte Zuverlässigkeit der kausalen Schätzung47 hindeutet. Diese Analysen erzeugten kausale Effektschätzungen sowie Heterogenitäts- und Pleiotropiestatistiken für jede Exposition.
Zwischenkontrollpunkte für die Reproduzierbarkeit
Zwischenkontrollpunkte wurden nach jedem wichtigen Verarbeitungsschritt aufgezeichnet, um die Reproduzierbarkeit des Arbeitsablaufs sicherzustellen. Für den FAERS-Workflow umfassten die Checkpoints die Anzahl der importierten DEMO-Datensätze, die Anzahl der eindeutigen Datensätze nach Deduplizierung, die Anzahl der Berichte mit Hüftfraktur als Ziel-Nebenwirkung, die Anzahl der Meldungen mit den fünf TNF-Inhibitoren und die endgültige Anzahl der zulässigen Berichte, in denen TNF-Inhibitoren als primäre Verdächtige verzeichnet wurden. Für den Mendelschen Randomisierungs-Workflow umfassten die Checkpoints die Anzahl der für jede Exposition extrahierten SNPs, die Anzahl der nach der Klumpung der Linkage Disequilibrium erhaltenen SNPs, die Anzahl der im Ergebnisdatensatz verfügbaren SNPs, die Anzahl der nach der Harmonisierung beibehaltenen SNPs und die endgültige Anzahl der in jeder Mendelschen Randomisierungsanalyse verwendeten Instrumentvariablen.
Statistische Berichterstattung
Kontinuierliche Ergebnisse wurden mit entsprechenden Effektschätzungen, 95%-Konfidenzintervallen (95%-KI) und P-Werten berichtet. Sofern nicht anders angegeben, wurde die statistische Signifikanz als zweiseitiges P < 0,05 definiert. Für die Pharmakovigilanzanalyse wurden deskriptive Zählungen und Disproportionalitätsschätzungen für jeden einzelnen TNF-Inhibitor und für die gepoolte TNF-Inhibitor-Gruppe berichtet. Für die Mendelsche Randomisierungsanalyse wurden kausale Schätzungen, Standardfehler, 95%-Konfidenzintervalle, P-Werte , Heterogenitätsstatistiken, Pleiotropietestergebnisse und die Anzahl der erhaltenen SNPs für jede Exposition berichtet.
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Ergebnisse der deskriptiven Analyse
Der detaillierte Datenbereinigungs- und Screening-Workflow ist in Abbildung 2 zusammengefasst. Insgesamt wurden zunächst 15.428.448 Datensätze aus der DEMO-Tabelle abgerufen. Nach der doppelten Entfernung blieben 13.447.292 eindeutige DEMO-Datensätze erhalten. Nach Datenstandardisierung, Deduplizierung und Kreuztischverknüpfung betrugen die endgültigen Datensätze in jeder FAERS-...
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In dieser Studie wurden fünf TNF-Inhibitoren, die aus realen Pharmakovigilanzdaten identifiziert wurden, mit Mendelschen Randomisierungsanalysen integriert, um zu untersuchen, ob TNF-Signalweg-Biomarker kausal mit dem Hüftbruchrisiko assoziiert sind. Die Ergebnisse zeigten konsequent, dass keine signifikante direkte kausale Zusammenhängung zwischen TNF-α und Hüftfrakturrisiko festgestellt wurde, und weitere Analysen von sTNFR1 und sTNFR2 ergaben konkordante Ergebnisse. Diese Ergebnisse s...
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Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.
Nicht anwendbar.
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Generische Laborcomputer-Arbeitsstation | Ausrüstung | Generischer Laborcomputer | N/A |
| FDA Datenbank zum Berichterstattungssystem für unerwünschte Ereignisse | Datenbank für öffentliche Pharmakovigilanz | US-amerikanische Food and Drug Administration | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| FAERS vierteljährliche ASCII-Akten | Datendateien für öffentliche Pharmakovigilanz | US-amerikanische Food and Drug Administration | Q1 2014 bis Q4 2023; DEMO-, DRUG-, REAC-, THER-, RPSR- und OUTC-Tabellen |
| MedDRA-Wörterbuch Version 26.1 | Medizinische Terminologie-Ressource | MedDRA Organisation für Wartungs- und Unterstützungsdienste | https://www.meddra.org/ |
| IEU OpenGWAS-Datenbank | Öffentliche GWAS-Datenbank | MRC Einheit für Integrative Epidemiologie, Universität Bristol | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF-α GWAS-Zusammenfassungsstatistiken | Exposure-GWAS-Datensatz | IEU OpenGWAS-Datenbank | GWAS-ID: prot-c-3722_49_2 |
| sTNFR1 GWAS Zusammenfassungsstatistiken | Exposure-GWAS-Datensatz | IEU OpenGWAS-Datenbank | GWAS-ID: prot-c-2654_19_1 |
| sTNFR2 GWAS Zusammenfassungsstatistiken | Exposure-GWAS-Datensatz | IEU OpenGWAS-Datenbank | GWAS-ID: prot-c-3152_57_1 |
| GWAS-Katalog | Öffentliche GWAS-Datenbank | Europäisches Institut für Bioinformatik | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| Zusammenfassende Statistiken zum GWAS-Hüftbruch | Outcome GWAS-Datensatz | GWAS-Katalog | Zugangs-ID: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| R Version 4.3.2 | Statistische Rechenumgebung | R-Stiftung für statistische Berechnung | https://www.r-project.org/ |
| data.table-Paket | R-Paket | R-Paket-Repository / R-Community | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| DPLYR-Paket | R-Paket | R-Paket-Repository / R-Community | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| READR-Paket | R-Paket | R-Paket-Repository / R-Community | https://cran.r-project.org/package=readr |
| Stringr-Paket | R-Paket | R-Paket-Repository / R-Community | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| Vroom-Paket | R-Paket | R-Paket-Repository / R-Community | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| TwoSampleMR Version 0.5.6 | R-Paket für Mendelsche Randomisierung | MRC Einheit für Integrative Epidemiologie | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| Benutzerdefinierte R-Skripte für die FAERS-Verarbeitung | Analyseskript | Erstellt von den Studienautoren | Als ergänzende Dateien bereitgestellt |
| Benutzerdefinierte R-Skripte für Mendelsche Randomisierung | Analyseskript | Erstellt von den Studienautoren | Als ergänzende Dateien bereitgestellt |
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