Eine retrospektive, alters- und geschlechtsabgestimmte Fall-Kontrollstudie zeigte, dass Bluthochdruck und aktuelles Rauchen unabhängig voneinander mit dem ersten ischämischen Schlaganfall in Verbindung standen und gemeinsam zu einer supraadditiven Risikosteigerung führten.
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Forschungsartikel
Synergistische Wirkung von Bluthochdruck und Rauchen auf das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls: Eine Fall-Kontroll-Studie mit additiver und multiplikativer Interaktionsanalyse
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Ischämischer Schlaganfall bleibt weltweit eine der führenden Todes- und Behinderungsursachen. Diese retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit nur einem Zentrum bewertete die unabhängigen und interaktiven Effekte von Rauchen, Alkoholkonsum und traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren auf den ersten ischämischen Schlaganfall überhaupt. Fälle mit radiologisch bestätigtem ersten ischämischen Schlaganfall und Kontrollpersonen wurden zwischen Januar 2018 und Juni 2025 in einem Verhältnis von 1:2 nach Alter (±3 Jahre) und Geschlecht abgeglichen. Rauchstatus, Packjahre, Alkoholkonsum, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Lipidwerte wurden bewertet. Bedingte logistische Regression mit vordefinierten Kovariaten wurde angewandt, wobei die Interaktion sowohl auf multiplikativer als auch auf additiver Skala bewertet wurde. Firths Strafe wurde verwendet, um spärliche Daten zu adressieren, und multiple Imputation mittels kettengebundener Gleichungen wurde eingesetzt, um fehlende Daten zu verarbeiten. Insgesamt wurden 312 Fälle und 624 Kontrollen eingeschlossen. Aktuelles Rauchen (Odds Ratio [OR] 2,34, 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,82–3,01), starker Alkoholkonsum (>100 g/Woche; OR 1,89, 95%-KI 1,34–2,67), Hypertonie (OR 3,21, 95%-KI 2,54–4,06) und Diabetes mellitus (OR 2,12, 95%-KI 1,56–2,88) waren unabhängig voneinander mit ischämischem Schlaganfall assoziiert. Bluthochdruck und aktuelles Rauchen zeigten signifikante Wechselwirkungen auf beiden multiplikativen (Interaktion OR 1,58, 95%-KI 1,12–2,24; P = 0,009) und additive Skalen (relatives Überrisiko aufgrund der Wechselwirkung 2,87, 95%-KI 1,21–4,53; zuordnbarer Anteil 0,32, 95%-KI 0,15–0,49; Synergieindex 2,18, 95%-KI 1,35–3,52). Die Modelldiskriminierung war gut (Fläche unter der Kurve 0,82, 95%-KI 0,79–0,85). Diese Ergebnisse unterstützen integrierte Präventionsstrategien für Personen mit gleichzeitiger Bluthochdruck und Rauchexposition.
Einleitung
Ischämischer Schlaganfall stellt eine große globale Gesundheitsbelastung dar und verursachte weltweit im Jahr 2020 über 6,55 Millionen Todesfälle und 12,2 Millionen Fälle. Trotz Fortschritten in der Akutbehandlung und Sekundärprävention steigt die Inzidenz des ischämischen Schlaganfalls weiterhin an, verursacht durch die Alterung der Bevölkerung und die zunehmende Prävalenz modifizierbarer Risikofaktoren 2,3. Das Verständnis der unabhängigen und synergistischen Effekte dieser Risikofaktoren ist entscheidend, um wirksame Primärpräventionsstrategien zu entwickeln und Hochrisikogruppen für gezielte Interventionen zu identifizieren. Bemerkenswert ist, dass der akute ischämische Schlaganfall eine heterogene Erkrankung ist, und die Verteilung der Risikofaktoren, der Schwere des Schlaganfalls und der Ergebnisse kann je nach Subtypen erheblich variieren, darunter kardioembolischer Schlaganfall, lacunärer Infarkt, atherothrombotischer Infarkt und Infarkt ungewöhnlicher Ätiologie4. Eine angemessene Differenzierung ischämischer Schlaganfallsubtypen ist daher ein wichtiger Aspekt in klinischen Studien zur Untersuchung von Risikofaktorprofilen.
Traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren, insbesondere Bluthochdruck, wurden konsequent als Hauptverursacher des ischämischen Schlaganfallrisikosidentifiziert 5,6. Bluthochdruck bringt das höchste populationszuschreibbare Risiko unter allen modifizierbaren Risikofaktoren dar, wobei Studien zeigen, dass die Kontrolle des Blutdrucks (BP) mehr als die Hälfte aller Schlaganfälle verhindern kann6. Ebenso wurden Diabetes mellitus (DM) und Dyslipidämie als unabhängige Risikofaktoren etabliert, mit Mechanismen, die endotheliale Dysfunktion, Atherosklerose und prothrombotische Zustände7 betreffen. Die Beziehung zwischen diesen metabolischen und vaskulären Risikofaktoren und dem Schlaganfall wurde in groß angelegten prospektiven Studien und Metaanalysen umfassend dokumentiert.
Lebensstilfaktoren, insbesondere das Rauchen von Zigaretten, stellen eine weitere wichtige Dimension des Schlaganfallrisikos dar. Das aktuelle Rauchen verdoppelt das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls nahezu vollständig, mit einer klaren Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Packjahren und Schlaganfallrisiko 8,9. Die Stroke Prevention in Young Men Study zeigte Odds Ratios (ORs) von 1,46 für leichte Raucher (<11 Zigaretten/Tag) bis 5,66 für Starkraucher (≥40 Zigaretten/Tag)8. Die INTERSTROKE-Studie (Study of the Importance of Conventional and Emerging Risk Factors of Stroke in Different Regions and Ethnic Groups of the World), die 32 Länder umfasste, berichtete über ein globales Risiko von 12,4 % für aktuellesRauchen 10 %, was ihren erheblichen Beitrag zur Schlaganfallbelastung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen unterstreicht. Rauchen hat seine schädlichen Effekte über mehrere Wege, darunter die Förderung von Arteriosklerose, Endothelfunktionsstörungen, erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhte Fibrinogenspiegel und eine verringerte Gehirnblutzufuhr infolge Vasokonstriktion9.
Die Beziehung zwischen Alkoholkonsum und ischämischem Schlaganfall ist komplexer und zeigt in den meisten Populationen eine J-förmige Kurve11,12. Leichter bis moderater Alkoholkonsum (1–2 Getränke pro Tag) wurde in mehreren Studien mit einem reduzierten Risiko für ischämischen Schlaganfallin Verbindung gebracht, möglicherweise durch positive Effekte auf hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDL-C), die Thrombozytenfunktion und die Entzündung. Allerdings erhöht starker Alkoholkonsum (≥3 Getränke/Tag) das Schlaganfallrisiko durch Mechanismen wie Bluthochdruck, Vorhofflimmern (AF), Gerinnungsauffälligkeiten und direkte Neurotoxizität14,15. Aktuelle Daten der Alcohol Intake & Health Study deuten darauf hin, dass selbst moderater Alkoholkonsum das Risiko für ischämischen Schlaganfall bei zwei Standardgetränken pro Tag erhöhen kann (relatives Risiko 1,08, 95%-Konfidenzintervall 1,01–1,15)16, was frühere Annahmen über schützende Effekte infrage stellt.
Obwohl die unabhängigen Effekte dieser Risikofaktoren gut dokumentiert sind, bleiben ihre interaktiven oder synergistischen Effekte in bestimmten Studienkontexten weniger umfassend charakterisiert. Die Interaktion auf der additiven Skala, quantifiziert durch Messungen wie das relative Überrisiko durch Interaktion (RERI), ist besonders aus Sicht der öffentlichen Gesundheit relevant, da sie darüber informiert, ob Interventionen, die gleichzeitig mehrere Risikofaktoren ansprechen, Vorteile bringen, die die Summe der einzelnen Interventionen übersteigen17,18. Frühere Studien, darunter große prospektive Kohorten wie UK Biobank, die Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis und die Healthy Life in an Urban Setting Study, haben die Wechselwirkung zwischen Rauchen und Hypertonie im Zusammenhang mit den Endpunkten kardiovaskulärer Erkrankungenuntersucht 9,19,20. Viele frühere Fall-Kontroll-Studien waren jedoch durch kleine Stichprobengrößen und in einigen Fällen durch weniger standardisierte Expositionsdefinitionen oder durch das Fehlen formaler additiver Interaktionsbewertungbegrenzt 21,22. Es wird anerkannt, dass umfangreiche groß angelegte Kohortenbelege zu diesem Thema existieren, und die vorliegende Studie zielt darauf ab, diese Ergebnisse zu ergänzen statt zu ersetzen.
In früheren Fall-Kontroll-Untersuchungen wurden mehrere methodische Herausforderungen festgestellt. Frühere Fall-Kontroll-Studien verwendeten manchmal inkonsistente Expositionsdefinitionen, die die direkte Vergleichbarkeit behindert habenkönnten 10. Die Definitionen des Rauchstatuses reichten von einfachen binären Kategorisierungen bis hin zu nuancierteren Klassifikationen, die Dauer und Intensität einbezogen. Auch die Quantifizierung des Alkoholkonsums war in einigen älteren Studien nicht standardisiert, mit unterschiedlichen Definitionen von moderatem und starkem Alkoholkonsum. Einige Fall-Kontroll-Studien haben unter unzureichenden Stichprobengrößen gelitten, was zu Ereignis-per-Variablen-(EPV)-Verhältnissen unter dem empfohlenen Schwellenwert von 10–1523 führte, was zu instabilen Koeffizientenschätzungen und verzerrten Standardfehlern führte. Sparsame Daten in bestimmten Expositionskombinationen können zu einer Trennung in der logistischen Regression führen, was zu einem unglaublich hohen Odds Ratio (OR)24 führt. Außerdem wurden fehlende Daten oft suboptimal durch vollständige Fallanalysen behandelt, was Selektionsfehler einführt und die statistische Stärke reduziert.
Um diese Einschränkungen zu beheben, wurde eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit einem einzigen Zentrum durchgeführt. Die Haupthypothese war, dass Rauchen und Alkoholkonsum synergetische Wechselwirkungen mit traditionellen Risikofaktoren, insbesondere Bluthochdruck, sowohl auf multiplikativer als auch auf additiver Skala zeigen würden, was darauf hindeutet, dass kombinierte Expositionen ein Risiko mit sich bringen, das die Summe der individuellen Effekte übersteigt. Ziel war es, diese unabhängigen und interaktiven Effekte zu quantifizieren, um Risikostratifizierungs- und Präventionsstrategien zu informieren, mit besonderem Schwerpunkt auf der Identifizierung von Hochrisiko-Untergruppen, die am meisten von intensiven multifaktoriellen Interventionen profitieren könnten.
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Protokoll
Diese Studie wurde gemäß der Helsinkier Erklärung durchgeführt und vom Forschungsethikkomitee des Hebei Generalkrankenhauses (IRB-Genehmigungsnummer: LW-104) genehmigt. Aufgrund des rückblickenden Charakters der Studie und der Verwendung anonymisierter Patientendaten verzichtete der Ethikausschuss des Hebei General Hospital auf die Voraussetzung der informierten Einwilligung. Die in diesem Protokoll verwendeten Forschungswerkzeuge sind in der Materialtabelle aufgeführt.
1. Studiendesign
Diese Untersuchung stellte eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit nur einem Zentrum dar, die am Hebei General Hospital durchgeführt wurde. Die Fälle umfassten Personen mit dem ersten ischämischen Schlaganfall, und die Kontrollgruppe wurde aus gleichzeitigen Gesundheitsuntersuchungsteilnehmern oder nicht-zerebrovaskulären ambulanten Patienten derselben Einrichtung rekrutiert. Die individuelle Zuordnung erfolgte nach Alter (±3 Jahre) und Geschlecht, mit einem Fall-zu-Kontroll-Verhältnis von 1:2. Wenn das individuelle Matching nicht möglich war, wurde Häufigkeitsabgleich als ergänzende Strategie verwendet, wobei Matching-Faktoren in nachfolgende statistische Modelle integriert wurden.
Zu den Datenquellen gehörten elektronische Gesundheitsakten, Bildarchivierungs- und Kommunikationssysteme für Neuroimaging, Laborinformationsmanagementsysteme sowie Gesundheitsuntersuchungsdatenbanken. Um eine angemessene Stichprobengröße und ausreichende Ereignisse pro Variable (EPV) für statistische Inferenz sicherzustellen, wurde ein Datenerhebungszeitraum vom 1. Januar 2018 bis zum 30. Juni 2025 definiert. Dieser Zeitrahmen wurde so kalibriert, dass mindestens 300 Fälle und 600 Kontrollen erreicht wurden, um vorab festgelegte statistische Leistungsanforderungen und EPV-Schwellenwerte für das primäre analytische Modell zu erfüllen.
2. Studienteilnehmer
Die Fälle wurden definiert als Personen, die erstmals einen ischämischen Schlaganfall erlebten, mit klinischen Manifestationen, die mit einem akuten fokalen neurologischen Defizit der vaskulären Ätiologie übereinstimmen, bestätigenden neuroimaginären Nachweisen mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit diffusionsgewichteter Bildaufnahme (DWI), die einen akuten Zerebralinfarkt zeigten, und ohne Vorgeschichte eines ischämischen Schlaganfalls basierend auf Krankenaktenprüfung sowie Patienten- oder Stellvertreterinterviews. Ischämische Schlaganfallsubtypen wurden gemäß den Kriterien der Studie von Org 10172 in der akuten Schlaganfallbehandlung (TOAST) von beratenden Neurologen klassifiziert.
Ausschlusskriterien umfassten hämorrhagischer Schlaganfall (intrazerebrale Blutung oder Subarachnoidalblutung) oder vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA) ohne Bildgebung, zerebrale venöse Sinusthrombose und umfangreiche fehlende Daten zu kritischen Variablen (>30 % Fehlwirkung bei wichtigen Expositions- oder Kovariatenmessungen, die nicht zuverlässig zugeschrieben werden konnten).
Zwei zertifizierte Neurologen beurteilten jeden möglichen Fall unabhängig voneinander, wobei die Unstimmigkeiten durch Rücksprache mit einem dritten leitenden Neurologen behoben wurden. Dieser standardisierte Entscheidungsprozess gewährleistete diagnostische Konsistenz und minimierte Fehlklassifikationsfehler. Das Indexdatum für die Fälle wurde als Datum des Auftretens der Schlaganfallsymptome oder, wenn kein genauer Zeitpunkt des Auftretens vorliegt, als Datum der ersten medizinischen Präsentation mit Schlaganfallsymptomen definiert.
Die Kontrollgruppen wurden von Personen entnommen, die das Gesundheitsuntersuchungszentrum des Krankenhauses besuchten oder sich während desselben Studienzeitraums in nicht-zerebrovaskulären ambulanten Kliniken präsentierten. Die Zulassungskriterien verlangten das Fehlen jeglicher Vorgeschichte einer zerebrovaskulären Erkrankung, einschließlich Schlaganfall oder TIA, wie in den medizinischen Unterlagen dokumentiert und durch ein strukturiertes Interview bestätigt wurde. Die Kontrollpersonen wurden einzeln nach Alter (±3 Jahre) und Geschlecht im Verhältnis 1:2 abgeglichen. Wenn das individuelle Matching nicht möglich war, wurde das Häufigkeitsmatching verwendet, um eine vergleichbare Gesamtverteilung von Alter und Geschlecht zwischen den Gruppen sicherzustellen. In solchen Fällen wurden Matching-Faktoren explizit als Kovariaten in konditionalen oder unbedingten logistischen Regressionsmodellen einbezogen, um Restverwirrungen zu kontrollieren.
Frühere Forschungen haben weitverbreitete Probleme mit unzureichender Stichprobengröße und unzureichendem EPV in epidemiologischen Studien mit logistischer Regression dokumentiert25. Um diese Einschränkungen zu beheben, wurde die Peduzzi-Faustregel angewandt, die einen Mindest-EPV von 10 empfiehlt, wobei zeitgenössische Leitlinien für Modelle mit Interaktionstermen eine EPV ≥ 15 vorschlugen. Das primäre analytische Modell wurde a priori so festgelegt, dass es etwa 12 Parameter umfasst, darunter kategorische Expositionsvariablen wie Rauchstatus und Alkoholkonsum, vorgegebene Störfaktoren wie Alter mit Splines, Body-Mass-Index (BMI), systolischer Blutdruck (SBP) mit Splines, Diabetes, Dyslipidämie, Medikamentenkonsum, Nierenfunktion und Homocystein sowie einen primären Wechselwirkungsterm zwischen Bluthochdruck und aktuellem Rauchen.
Packjahreskategorien und Raucherstatus-Kategorien wurden nicht gleichzeitig im Primärmodell enthalten, um Kollinearität zu vermeiden; stattdessen wurden diese in separaten Modellen untersucht. Die gleichzeitige Einbeziehung der Hypertonie-Diagnose und des SBP-Splines war gerechtfertigt, da die binäre Hypertonie-Variable den Behandlungsstatus erfasst, während der SBP-Spline die kontinuierliche, potenziell nichtlineare Beziehung zwischen gemessenem Blutdruck und Schlaganfallrisiko modelliert. Die Bewertung des Varianzinflationsfaktors (VIF) bestätigte akzeptable Kollinearität (VIF < 3,5 für beide Variablen). Unter Anwendung der konservativen Schwelle von EPV ≥ 15 wurde die erforderliche Mindestzahl von 180 Fällen berechnet.
Die Zielstichprobengröße wurde auf ≥300 Fälle mit ≥600 abgestimmten Kontrollen festgelegt. Diese Stichprobengröße bot zudem eine ausreichende statistische Stärke, um Haupteffekte und Schlüsselwechselwirkungen zu erkennen. Mit der Hsieh-Methode26 für abgestimmte Fall-Kontroll-Designs wurden formelle Power-Berechnungen für die primäre Rauchexposition durchgeführt, wobei eine Kontrollexpositionsprävalenz von 30 % für aktuelles Rauchen, ein erwartetes Odds Ratio (OR) von 1,6, α = 0,05 (beidseitig), ein 1:2-Matching-Verhältnis und eine Zielstärke von 90 % angenommen wurde.
3. Variablen und Messungen
Das Hauptergebnis war das erste ischämische Schlaganfall überhaupt (ja/nein). Die Fallbeurteilung erforderte eine doppelte neurologische Beurteilung basierend auf klinischer Präsentation und bestätigender Neurobildgebung. Der Schlaganfallzeitpunkt wurde definiert als das Datum des Symptomeinbruchs oder, wenn nicht verfügbar, als Datum der ersten medizinischen Untersuchung zur Dokumentation akuter neurologischer Defizite.
Zu den Expositionsvariablen gehörten Rauchen und Alkoholkonsum. Raucherverhalten wurde als Nie-Raucher, ehemaliger Raucher oder aktueller Raucher klassifiziert. Nie-Rauchen wurde definiert als lebenslanger Konsum von weniger als 100 Zigaretten, als früheres Rauchen als Aufhören mindestens 6 Monate vor dem Index oder Referenzdatum und als aktuelles Rauchen als aktives Rauchen innerhalb von 6 Monaten nach dem Index oder Referenzdatum. Die Rauchintensität wurde als Packjahre quantifiziert, berechnet als (durchschnittliche Zigaretten pro Tag ÷ 20) × Jahre Rauchen. Ordinalkategorien (<10, 10–20, >20 Packjahre) wurden für Dosis-Wirkungs-Analysen verwendet.
Der Alkoholkonsum wurde auf Gramm reines Ethanol pro Woche (g/wk) standardisiert, basierend auf den Standardannahmen des Ethanolgehalts für Bier (5 %), Wein (12 %) und Spirituosen (40 %). Ein Standardgetränk wurde mit etwa 10 g Ethanol definiert. Die Konsumstufen wurden als keine (0 g/Woche), leicht bis mäßig (1–100 g/Woche) und schwer (>100 g/Woche) eingestuft.
Alle Expositionsdaten wurden durch strukturierte Interviews gesammelt, die durch die Extraktion von Krankenakten ergänzt wurden. In den Fällen spiegelten die Expositionen gewohnheitsmäßige Muster im Jahr vor dem Schlaganfall wider; Bei den Kontrollpersonen entsprachen die Expositionen dem Zeitraum vor der Gesundheitsuntersuchung oder dem Klinikbesuch. Bei Bedarf wurden Telefoninterviews mit Patienten oder Stellvertretern geführt.
Abbildung 1 zeigt ein gerichtetes, azyklisches Diagramm, das die hypothetischen Beziehungen zwischen Expositionen, Störfaktoren und Ergebnissen darstellt, welche die Kovariatenauswahl beeinflussten. Das vordefinierte Kovariatenset umfasste Alter, Geschlecht, BMI, SBP, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Medikamenteneinnahme, Lipidprofil (LDL-C, HDL-C), Nierenfunktion (eGFR), Homocystein, Vorhofflimmern und familiäre Vorgeschichte. Die Variablen wurden konsistent kodiert: 1 zeigte Anwesenheit oder Erhöhung an, 0 zeigte Abwesenheit oder normale Werte an. Tabelle 1 bietet detaillierte Definitionen und Messspezifikationen für die Variablen.
Abbildung 1: Gerichteter azyklischer Graph (DAG). Dieses Diagramm zeigt die vorgegebenen Zusammenhänge zwischen Rauchen, Alkoholkonsum, traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren, gemessenen Störfaktoren und ischämischem Schlaganfall. Gerichtete Pfeile bezeichnen die angenommene analytische Struktur, die zur Identifikation der minimal ausreichenden Anpassungsmenge mit dem Dagitty-Algorithmus verwendet wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
| Variable | Definition & Messung | Kodierung | Anmerkungen |
| Ischämischer Schlaganfall | Erstmal, bildgebend bestätigt | 1/0 | Primäres Ergebnis |
| Rauchstatus | Nie/Ehemalig/Aktuell | 0/1/2 | Auch Rekordjahre der Packs |
| Rudeljahre | (Zigaretten/Tag ÷ 20) × Jahre | Kontinuierlich | RCS-Modellierung |
| Alkohol (g/wk) | Reine Ethanolgramm/Woche | Kontinuierlich | Kategorien: 0, 1-100, >100 |
| Systolischer Blutdruck | mmHg | Kontinuierlich | RCS-Modellierung |
| Bluthochdruck | Blutdruck ≥140/90 oder Medikamente | 1/0 | Binäre |
| Diabetes | Diagnose oder Medikamente | 1/0 | Binäre |
| Dyslipidämie | Diagnose oder Medikamente | 1/0 | Binäre |
| LDL-C | mmol/L | Kontinuierlich | Höher=schlechter |
| HDL-C | mmol/L | Kontinuierlich | Niedriger=schlechter |
| eGFR | CKD-EPI, mL/min/1,73 m² | Kontinuierlich | Niedriger=schlechter |
| Homocystein | μmol/L | Kontinuierlich | Höher=schlechter |
| Verwendung von Statinen | Medikamentengeschichte | 1/0 | Binäre |
| Antihypertensiva Anwendung | Medikamentengeschichte | 1/0 | Binäre |
| HTN × Rauchen | Produktterm | -- | Primäre Interaktion |
| Blutdruck, Blutdruck; CKD-EPI, Kollaboration zur epidemiologischen Chronik der Nierenerkrankung; HDL-C, hochdichtes Lipoproteincholesterin; HTN, Bluthochdruck; LDL-C, Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte; RCS, eingeschränkte kubische Splines | |||
| (Uniform 1=Anwesend/Hoch, 0=Abwesend/Niedrig) | |||
Tabelle 1: Variablenkodierungswörterbuch (Uniform 1=Gegenwärts/Hoch, 0=Abwesend/Niedrig). Diese Tabelle definiert das Kodierungsrahmen, das für alle binären, kategorialen und stetigen Variablen verwendet wird, und dokumentiert die harmonisierten Messregeln, die während der Datenabstraktion angewendet werden.
4. Datenquellen, Bereinigung und Umgang mit fehlenden Daten
Um Transkriptionsfehler zu minimieren, führten zwei unabhängige Forscher eine parallele Datenabstraktion für alle Fälle und eine zufällige 10%-Stichprobe der Kontrollgruppen durch, wobei die Diskrepanzen durch Drittbeurteilung behoben wurden. Die Datenqualitätssicherung umfasste Bereichsprüfungen für unwahrscheinliche Werte, logische Konsistenzprüfungen und die Auflösung doppelter Datensätze. Die Inter-Rater-Zuverlässigkeit wurde anhand intraklassischer Korrelationskoeffizienten für kontinuierliche Variablen und Cohens Kappa-Statistik für kategoriale Variablen bewertet, wobei alle Werte über 0,85 lagen.
Fehlende Daten wurden mittels multipler Imputation mittels Kettengleichungen (MICE) bearbeitet. Prädiktive Mittelwertanpassung wurde für stetige Variablen, logistische Regression für binäre Variablen und multinomielle oder ordinale logistische Regression für kategorische Variablen verwendet, je nach Anwendung. Zwanzig imputierte Datensätze wurden generiert, um die Schätzungsgenauigkeit zu verbessern. Das Imputationsmodell umfasste alle Analysevariablen, Hilfsvariablen im Zusammenhang mit der Vermissung und das Ergebnis. Abgeleitete Variablen, einschließlich Wechselwirkungsterm, wurden passiv imputiert, um die Konsistenz zu gewährleisten.
5. Statistische Analyse
Die Goodness-of-Fit des Modells und die prädiktive Leistung wurden anhand mehrerer Kennzahlen bewertet. Die Multikollinearität wurde anhand von Varianzinflationsfaktoren (VIFs) bewertet, wobei VIF >10 auf problematische Multikollinearität hinweist, die eine Sanierung durch Variablenreduktion oder Ridge-Penalisation erfordert. Die Diskriminierung wurde anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) quantifiziert. Es sei angemerkt, dass aufgrund einer abgestimmten Fall-Kontroll-Studie absolute Risiken nicht direkt geschätzt werden konnten und der AUC aus einem unbedingten logistischen Regressionsmodell abgeleitet wurde, das Alter, Geschlecht und alle vordefinierten Kovariaten als sekundäre Bewertung diskriminierender Fähigkeit und nicht als Behauptung einer populationsbezogenen Kalibrierung einbezog. Der berichtete Brier-Wert spiegelt die mittlere quadratische Differenz zwischen den vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und dem beobachteten Fall-Kontroll-Status innerhalb der analytischen Stichprobe wider und wird als relatives Modellleistungsmaß und nicht als kalibrierte Bevölkerungsmetrik präsentiert, da das 1:2-Fall-zu-Kontroll-Verhältnis die tatsächliche Krankheitsprävalenz nicht widerspiegelt. Die Entscheidungskurvenanalyse wurde als sekundäre Bewertung durchgeführt; Numerische Metriken und Schwellenwerte werden im Text angegeben.
Bezüglich additiver Interaktionsmaße (RERI, AP, S) wird anerkannt, dass diese Kennzahlen formal in Bezug auf Risiken oder relative Risiken (RRs) definiert sind. Im vorliegenden abgestimmten Fall-Kontroll-Design dienen Odds Ratios (ORs), die aus der bedingten logistischen Regression geschätzt werden, als Annäherungen an RRs unter der Annahme der seltenen Krankheit. Basierend auf den Quelldaten der Bevölkerung (3.847 potenzielle zerebrovaskuläre Fälle, die aus einer breiteren klinischen Population zusammen mit 18.456 geeigneten Kontrollpersonen gescreent wurden) lag die rohe Schlaganfallprävalenz in diesem institutionellen Umfeld bei etwa 17 % bis 18 %. Obwohl dies die konventionelle Schwelle für die Annahme der seltenen Krankheit überschreitet, haben neuere methodologische Arbeiten gezeigt, dass additive Interaktionsmaße, die aus ORs abgeleitet werden, auch bei moderater Krankheitsprävalenz informativ und richtungsbezogen mit den auf RRs basierenden Merkmalen konsistent bleiben, obwohl das Ausmaß von RERI möglicherweise etwas überschätzt wird17,18. Die konditionalen ORs aus der abgestimmten Analyse wurden verwendet, um RERI, AP und S zu berechnen, wobei bootstrapped Konfidenzintervalle (1.000 Replikate) eine gültige Schlussfolgerung liefern. Diese Ergebnisse sollten als ungefähre Maße für additive Interaktionsstärke interpretiert werden und nicht als exakte Risikoattributionen auf Populationsebene.
Die sechs frequenzgematchten Fälle (1,9 % der Gesamtzahl) wurden behandelt, indem passende Variablen (Alter und Geschlecht) als Kovariaten im bedingten logistischen Regressionsmodell berücksichtigt wurden. Eine Sensitivitätsanalyse, die diese sechs Fälle und ihre abgestimmten Kontrollen ausschloss, ergab nahezu identische Ergebnisse (Daten nicht gezeigt) und bestätigte, dass diese geringfügige Abweichung vom individuellen Matching die Schlussfolgerungen nicht beeinflusste.
Einflussreiche Beobachtungen und Ausreißer wurden mittels Delta-Beta-Statistiken und Cooks Distanz identifiziert, und Sensitivitätsanalysen ohne extreme Werte wurden durchgeführt, um die Ergebnisse zu bewerten. Folgende vorgegebene Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt: Neuanalyse mit nur aktuellem Raucher (im Gegensatz zu nie/ehemaliger kombiniert) als binärer Exposition; Bewertung von Assoziationen mit ischämischen Schlaganfall-Subtypen, die nach TOAST-Kriterien klassifiziert sind, sofern die Daten es zuließen; Vergleich von Modellen mit unterschiedlichen Zahlen und Positionen von eingeschränkten kubischen Splineknoten (RCS) für kontinuierliche Kovariaten; vollständige Fallanalyse, die auf Personen mit vollständigen Daten zu allen Modellvariablen beschränkt ist; sequentielle Entfernung von Beobachtungen mit extremen Kovariatenwerten (jenseits des 1. und 99. Perzentils); Schichtung nach Geschlecht und Alterskategorien (<60 und ≥60 Jahre), einschließlich einer separaten Analyse junger Schlaganfallpatienten (≤55 Jahre); und, falls das residuelle Kovariatenungleichgewicht nach dem Matching (standardisierte Mittelwertdifferenz ≥0,10) bestand, inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) unter Verwendung von Propensitätsscores für Schlüsselexpositionen als Hilfsanalysen.
Bezüglich der Schätzung des Propensitätsscores in diesem Fall-Kontroll-Design wurde das Propensitätsmodell so angepasst, dass es die Wahrscheinlichkeit des aktuellen Rauchens (Exposition) vorhersagt, abhängig von Präexpositionskovariaten, anstatt den Fall-Kontroll-Status vorherzusagen; Daher beeinflusst das 1:2-Stichprobenverhältnis nicht die Gültigkeit des Propensitätsscores. Alle Analysen wurden mit R-Version 4.3.x oder später durchgeführt (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich). Wichtige Pakete umfassten Survival (bedingte logistische Regression), logistf (Firths bestrafte logistische Regression), rms (RCS und Modelldiagnostik), epiR (additive Interaktionsmaße), mäuse (multiple Imputation), Boot (Bootstrap-Konfidenzintervalle) und ggplot2 (Datenvisualisierung).
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Ergebnisse
Stichprobenherleitung und Matching-Erfolg
Abbildung 2 zeigt das Teilnehmerflussdiagramm nach den Richtlinien zur Stärkung der Berichterstattung von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie. Aus einem anfänglichen Pool von 3.847 Patienten mit vermuteten zerebrovaskulären Ereignissen zwischen Januar 2018 und Juni 2025 wurden 892 mit hämorrhagischem Schlaganfall, 456 mit TIA ohne Infarkt, 127 mit zerebraler venöser Thrombose, 1.238 mit wiederkehrenden S...
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Diskussion
Diese Fall-Kontroll-Studie mit EPV = 26,0, Vorregistrierung, Firth-Strafe, multipler Imputation und dualskaliger Interaktionsbewertung ergab mehrere Ergebnisse. Zunächst wurden unabhängige Zusammenhänge zwischen veränderbaren Risikofaktoren – aktuellem Rauchen, starkem Alkoholkonsum, Bluthochdruck und Diabetes mellitus – und dem ersten ischämischen Schlaganfall bestätigt, mit Effektgrößen, die mit der internationalen Literatur übereinstimmen. Zweitens wurde eine signifikante synergetisch...
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Offenlegungen
Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen. Keine finanziellen oder nicht-finanziellen Interessenkonflikte beeinflussten das Studiendesign, die Datenerhebung, Analyse, Interpretation oder Manuskripterstellung.
Danksagungen
Die Autoren danken den Studienteilnehmern für ihre Beiträge. Das medizinische Personal und die Forschungsassistenten des Hebei General Hospital werden für ihre Unterstützung bei der Datenerhebung und Patientenversorgung gewürdigt. Diese Studie wurde vom Sonderprojekt Gesundheit und Wohlbefinden (Projektnummer: 242W7703Z) und dem Central Funds Project zur Steuerung lokaler technologischer Entwicklung (frei explorative Grundlagenforschung) (Projektnummer: 236Z7745G) unterstützt.
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Computertomographie (CT) Bildgebungssystem | Hebei General Hospital Abteilung für Radiologie | N/A | Klinische CT-Plattform, die als Teil der routinemäßigen neuroradiologischen Beurteilung bei Verdacht auf zerebrovaskuläre Ereignisse verwendet wird. |
| Elektronisches Gesundheitsaktensystem (EHR) | Hebei General Hospital | N/A | Institutionelles klinisches Aufzeichnungssystem, das zur Abfrage von demografischen Informationen, Diagnosen, Krankengeschichte, Medikamentenverwendung und klinischen Begegnungsdaten für anonymisierte Teilnehmer verwendet wird. |
| Gesundheitsuntersuchungsdatenbank | Hebei General Hospital | N/A | Institutionelle Gesundheitsuntersuchungsdatenbank, die als eine Quelle für die Identifizierung und Übereinstimmung von Kontrollen verwendet wird. |
| Laborinformationsmanagementsystem (LIMS) | Hebei General Hospital | N/A | Institutionelle Labordatenbank, die zur Extraktion von LDL-C, HDL-C, eGFR, Homocystein und anderen Laborparametern verwendet wird. |
| Magnetresonanztomographie (MRT) System mit diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) | Hebei General Hospital Abteilung für Radiologie | N/A | Klinische MRT/DWI-Plattform, die zur Bestätigung eines akuten zerebralen Infarkts verwendet wird, falls verfügbar. |
| Medizinischer Aktenerfassungsbogen | Studienentwickeltes Formular, Hebei General Hospital | N/A | Standardisiertes Erfassungsblatt, das von unabhängigen Forschern verwendet wird, um Expositions-, Kovariaten-, Medikamenten- und Ergebnisdaten zu extrahieren. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365/Excel-kompatibles Arbeitsmappe | Verwendet zur Organisation von tabellarischen Quelldaten und zur Erstellung des ergänzenden Datenarbeitsblatts. |
| Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem (PACS) | Hebei General Hospital | N/A | Institutionelles Neuroimaging-Archiv, das zur Überprüfung von CT- und MRT/DWI-Studien zur Bestätigung und Beurteilung von ischämischen Schlaganfällen verwendet wird. |
| R Paket: boot | CRAN/R Paketautoren | boot | Verwendet zur Berechnung von Bootstrap-Konfidenzintervallen. |
| R Paket: dagitty | CRAN/dagitty Projekt | dagitty | Verwendet für die Spezifikation von gerichteten azyklischen Graphen und die Überprüfung von Anpassungssets. |
| R Paket: epiR | CRAN/R Paketautoren | epiR | Verwendet zur Schätzung additiver Interaktionsmaße einschließlich RERI, AP und Synergieindex. |
| R Paket: ggplot2 | CRAN/R Paketautoren | ggplot2 | Verwendet zur Erstellung statistischer Grafiken und Visualisierungen. |
| R Paket: logistf | CRAN/R Paketautoren | logistf | Verwendet für Firths regulierte logistische Regression zur Behandlung von Sparse-Data-Bias. |
| R Paket: mice | CRAN/R Paketautoren | mice | Verwendet für mehrfache Imputation durch verkettete Gleichungen. |
| R Paket: rms | CRAN/R Paketautoren | rms | Verwendet für eingeschränkte kubische Splines und Modelldiagnostik. |
| R Paket: survival | CRAN/R Paketautoren | survival | Verwendet für bedingte logistische Regression in der gematchten Fall-Kontroll-Analyse. |
| R Statistiksoftware | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.x oder höher | Primäres statistisches Umfeld, das für Regressionsmodellierung, Imputation, Interaktionsanalyse, Bootstrapping, Diagnostik und Visualisierung verwendet wird. |
| STROBE Berichtscheckliste | STROBE Initiative | N/A | Berichterstattungsrahmen, der zur Strukturierung des Beobachtungsstudienablaufs und der Manuskriptberichterstattung verwendet wird. |
| Strukturiertes Interviewformular | Studienentwickeltes Formular, Hebei General Hospital | N/A | Standardisiertes Formular zur Erfassung oder Überprüfung des Rauchstatus, der Packjahre, des Alkoholkonsums und relevanter historischer Expositionsinformationen. |
| TOAST ischämischer Schlaganfall Subtypklassifikation | Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment Klassifikationssystem | N/A | Klinisches Klassifikationssystem, das von Neurologen zur Kategorisierung ischämischer Schlaganfallsubtypen verwendet wird. |
Referenzen
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