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Übersichtsartikel

Die Augenlinse der Säugetiere im Fokus: Entwicklung, Anatomie, Physiologie, Transparenz, Biomechanik und altersbedingte Herausforderungen

147 Ansichten

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DOI:

10.3791/70442

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29. Mai 2026

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Die Funktion der Augenlinse, das Licht auf die Netzhaut zu fokussieren, hängt von der Gewebetransparenz, der Biomechanik und dem Brechungsindex ab. Diese Übersicht hebt die dreidimensionale Architektur der Linse hervor und behandelt die komplexen Mechanismen, die die Gewebehomöostase aufrechterhalten.

Zusammenfassung

Die Linse ist ein transparentes, ellipsoides Organ in der vorderen Kammer des Auges, das das Licht auf die Netzhaut fokussiert. Dieses dreidimensionale Gewebe, bestehend aus Epithelzellen und Faserzellen, ist hochgradig organisiert, um einen klaren Lichtweg zu gewährleisten, und verwendet verschiedene Strategien, um einen hohen Brechungsindex und Transparenz zu etablieren und aufrechtzuerhalten. Beim Menschen durchläuft die Linse Formänderungen, um Licht aus verschiedenen Entfernungen in einem Prozess namens Akkommodation zu fokussieren, und diese elastischen und biomechanischen Eigenschaften der Linse basieren auf Gewebe-, zellulären und molekularen Mechanismen. Katarakte, definiert als jede Opazität in der normalerweise durchsichtigen Linse, bleibt die weltweit führende Ursache für Blindheit. Presbyopie wurde aufgrund altersbedingter Veränderungen der Linsensteifigkeit mit einem Rückgang der Akkommodativität und dem Bedarf an Lesebrillen in Verbindung gebracht. Diese Übersicht wird die Entwicklung und lebenslanges Wachstum von Säugetierlinsen, Kristalline und zytoskelettale Proteine, Zell-zu-Zell-Kommunikation und Mikrozirkulation, die Linsenbiomechanik sowie die Herausforderungen und neuartigen Methoden zur Untersuchung dieses einzigartigen Gewebes untersuchen.

Einleitung

Die Augenlinse ist auf den ersten Blick ein relativ einfaches Gewebe, das aus zwei Zelltypen besteht: Epithelzellen und Faserzellen. Die Gesamtmasse der Linse besteht aus Faserzellen, und es gibt eine Monoschicht von Epithelzellen, die die vordere Hemisphäre1 bedeckt (Abbildung 1A). Das gesamte Gewebe ist in einer dünnen Basalmembran, der sogenannten Linsenkapsel, eingeschlossen, die hauptsächlich aus Kollagen IV und Laminin besteht, wie in einer früheren Übersicht2 beschrieben. Da keine Blutversorgung und keine Nerven vorhanden sind, ist die Linse in der vorderen Kammer des Auges durch elastische zonuläre Fasern (auch Zonulen genannt) aufgehängt, die die Linsenkapsel mit dem Ziliarkörper1 verbinden. Vordere oder zentrale Linsenepithelzellen sind kubförmig und in einem Kopfsteinpflastermusterangeordnet 3,4,5 (Abbildung 1A, hellblaue Zellen, oben). Diese Zellen sind ruhig und vermehren sichnicht 6. Direkt vor dem Linsenäquator teilen sich die Epithelzellen in der Keimzone (Abbildung 1A, orange Zellen, oben rechts), und diese Äquatorialzellen wandern zum Äquator, wo sie hoch geordnet in meridionale Reihen mit hexagonaler Zellform 7,8,9,10 werden (Abbildung 1A, grüne Zellen, oben rechts). Meridionale Reihenzellen verankern ihre apikalen Spitzen am Linsen-Drehpunkt oder Modiolus und beginnen, sich zu verlängern und zu neuen sekundären Faserzellen zu differenzieren (Abbildung 1A, unten links). Die apikalen Spitzen der sekundären Fasern wandern zum vorderen Pol, indem sie mit der apikalen Seite der Epithelzellen interagieren und eine ungewöhnliche apikal-apikale Verbindung3 bilden (Abbildung 1A, rote Linie). Die hinteren Basalspitzen neu gebildeter Fasern erstrecken sich entlang der Linsenkapsel zum hinteren Pol hin (Abbildung 1A, unten links). Sobald die Spitzen der verlängernden Faserzellen den vorderen oder hinteren Pol erreichen, lösen sich die Zellen von den vorderen Epithelzellen oder der hinteren Kapsel und treffen auf die Spitzen der Zellen, die von der gegenüberliegenden Seite des Gewebes ausgehen, um die Naht 11,12,13 zu bilden (Abbildung 1A, oben links). Linsenfaserzellen haben eine verlängerte sechseckige Form im Querschnitt mit 2 langen/breiten Seiten, 4 kurzen Seiten und 6 trizellulären Verbindungen (Abbildung 1A, unten rechts)14. Minimaler interzellulärer Raum zwischen benachbarten Faserzellen reduziert die Lichtstreuungum 14. Die kontinuierliche Zugabe von kortikalen Faserzellen an der Peripherie, die auf frühere Fasergenerationen gelegt wird, ermöglicht das lebenslange Wachstum der Linse14,15. Das Zentrum der Linse wird als Kern bezeichnet, und dieser Bereich der Linse ist im Vergleich zur peripheren oder kortex stärker steif, wie in einer früheren Übersicht16 beschrieben.

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Abbildung 1: Linsenanatomie und -struktur. (A) Die Linse besteht aus einer Monoschicht von Epithelzellen (hellblau, orange und hellgrün), die die vordere Hemisphäre bedecken, sowie einer großen Masse von Linsenfasern (weiß und pink). Eine dünne kollagene Membran, bekannt als Linsenkapsel (Tan), umschließt das Gewebe. Die Linse ist in der vorderen Kammer des Auges durch zonuläre Fasern (Zonulen) aufgehängt, die in der Kapsel um den Äquator der Linse eingesetzt werden. Vordere/zentrale Epithelzellen (hellblau, oben) sind kubisch geformt und Kopfsteinpflaster im Querschnitt. Äquatoriale Epithelzellen (orange) in der Keimzone verwandeln sich von zufällig gepackten Zellen (orange) in organisierte meridionale Reihen hexagonaler Zellen (grün). Meridionale Reihenzellen verlängern sich, um an der Linsenperipherie neue Schichten kortikaler sekundärer Faserzellen (weiß) zu werden. Die apikalen Spitzen neu gebildeter sekundärer Fasern verankern sich am Drehpunkt/Modiolus (periwinkle Box, unten links). Die apikalen Spitzen verlängernder sekundärer Fasern wandern entlang der apikalen Seite der Linsepithellezellen zum vorderen Pol und bilden eine ungewöhnliche apikal-apikale Verbindung (rote Linie). Die Basalspitzen der verlängerten Fasern wandern entlang der hinteren Kapsel zum hinteren Pol. Wenn die sekundären Fasern vollständig verlängert sind, lösen sich die Spitzen vom vorderen Epithel oder der hinteren Kapsel und bilden die Linsennaht (dunkelblaue Linien und Bild oben links). Linsenfaserzellen sind längliche Sechsecke im Querschnitt (unten rechts) mit 2 langen/breiten Seiten, 4 kurzen Seiten und 6 trizellulären Übergängen. Während der Reifung der Faserzellen werden alle zellulären Organellen entfernt, um die organellenfreie Zone (dunkelgrüner doppelspitziger Pfeil) zu bilden und die Lichtstreuung zu minimieren. Die ältesten Linsenfaserzellen werden in das Gewebezentrum verdichtet, um den Linsenkern (rosa) zu bilden. Cartoons sind nicht maßstabsgetreu gezeichnet. (B) Rasterelektronenmikroskopaufnahmen von Faserzellen in unterschiedlichen Tiefen der Linse zeigen die sich verändernde Zellmorphologie während der Differenzierung und Reifung. Einzelzellen sind zur Betonung grün hervorgehoben. Kortikale periphere Fasern haben Kugel-und-Loch-Interdigitationen entlang der langen Seiten und kleine Vorsprünge entlang der kurzen Seiten. Während der Reifung der Faserzellen schmücken große Paddel, die mit kleinen Aussprüngen und großen Vorsprüngen verziert sind, die kurzen Seiten der ausgewachsenen Zellen. Perinukleare Fasern haben Nut- und Nut-Interdigitationen entlang der gesamten Membran und große Vorsprünge an den kurzen Seiten. Kernfasern haben große Vorsprünge entlang der kurzen Seiten und eine kugelförmige Membranmorphologie. Skalenbar, 5 μm. Modifiziert von 16.328. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Die Komplexität der Linse liegt in der hochgeordneten dreidimensionalen (3D) Zellanordnung, der spezialisierten Faserzellreifung, die alle zellulären Organellen abbaut und entfernt, sowie in molekularen und zellulären Mechanismen zur Schaffung und Aufrechterhaltung von Transparenz und hohem Brechungsindex des Gewebes. Das Fehlen zellulärer Organellen in den meisten Linsenfaserzellen erhöht die Schwierigkeiten, die Gesundheit und Langlebigkeit jeder jemals hergestellten Linsenzelle während des Lebens eines Organismus aufrechtzuerhalten. Die Linse ist ein ausgezeichnetes Gewebe zur Untersuchung von Alterungs- und altersbedingten Veränderungen, da die zentralsten Zellen während der frühen embryonalen Entwicklung entstanden sind und die Linse weiterhin neue Zellen am Rand des Gewebes während des gesamten Lebens erzeugt, was die Untersuchung von chronologisch alten Zellen im Vergleich zu Zellen im Alter ermöglicht. Die Feinfokussierungsfunktion der Linse ermöglicht es, ein klares Bild auf der Netzhaut von Objekten in unterschiedlichen Entfernungen zu bilden, und hängt von der Fähigkeit der Linse ab, ihre Form zu verändern oder sich anzupassen. Die Linse ist ein nicht-bindendes und nicht-muskuläres Gewebe, bei dem biomechanische Eigenschaften für die normale Funktion erforderlich sind.

Die häufigste Ursache für Sehbehinderung istdas Alter von 17 Jahren. Altersbedingte Veränderungen führen zu zwei Hauptlinsenpathologien: Katarakten und Presbyopie18. Katarakte oder jegliche Linsenopazität bleiben weltweit die Hauptursache für Blindheit19 und werden durch genetische und Umweltfaktoren verursacht, darunter UV-Strahlung, Rauchen, Diabetes und oxidativen Stress, die zu Proteinaggregation und/oder Zelldefekten führen, wie in früheren Übersichtsarbeiten beschrieben 18,20,21,22,23,24,25. Presbyopie, eine altersbedingte Abnahme der Akkommodation, wird durch eine verminderte Fähigkeit der Linse verursacht, sich beim Fokussieren auf nahe Objekte zu verändern, und dadurch durch den Bedarf an Lesebrillen 26,27,28. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass es weltweit mindestens 1 Milliarde Menschen mit unbehandelter Sehbehinderung gibt, darunter 65,2 Millionen Menschen mit Katarakt und 826 Millionen Menschen mit Presbyopie17. Bei einer alternden Bevölkerung besteht ein dringender Bedarf, die Physiologie und Biologie der Linse besser zu verstehen.

Diese Übersicht behandelt Gewebearchitektur, Zellanordnung und molekulare Mechanismen, die für die Funktion und Homöostase der Säugetierlinsen wichtig sind, mit einigen Informationen zu Linsen anderer Wirbeltiere. Das Ziel ist es, einen allgemeinen Überblick über Linsenbiologie und -physiologie mit Verweisen auf weitere detaillierte Übersichtsartikel zu geben. Zu den Themen gehören die Entwicklung embryonaler Linsen, postnatales Linsenwachstum, 3D-Zell- und Gewebeanordnung, die biomechanischen Eigenschaften des Gewebes sowie Mikrozirkulation. Wichtige Linsenproteine, nämlich die Kristalline, Zytoskelettnetzwerke und Zell-zu-Zell-Kommunikation, werden im Folgenden behandelt. Die Übersicht wird mit aktuellen Herausforderungen und neuartigen Methoden zur Untersuchung dieses einzigartigen Gewebes abschließen.

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Überprüfung und Perspektive

Entwicklung der embryonalen Linse und postnatales Linsenwachstum

Bei Wirbeltieren entwickelt sich die Linse aus Oberflächenektodermzellen, und die zukünftige Linse beginnt mit der Verdickung des Oberflächenektoderms oberhalb des optischen Vesikels 6,29,30 (Abbildung 2A). In Verbindung mit der Bildung der optischen Tasse versinkt das verdickte Ektoderm oder Linsenplacode in die Linsengrube 6,29,30 (Abbildung 2B). Aktinfilamente (F-Aktin) befestigen die hintere Linsengrube an der vorderen Oberfläche der sich entwickelnden Optikusbecher, um die Bewegung und Formänderungen dieser sich entwickelnden Gewebe zu koordinieren, und eine apikale Verengung der Linsepithelfellen ist für die Invagination der Linsengrubeerforderlich.(Abbildung 2C). Die Öffnung der Linsengrube verengt sich weiter, bis das Loch geschlossen wird, während die Linsenstängelzellen Apoptose 41,42,43 durchlaufen. Das Linsenvesikel wird vom zukünftigen Hornhautektoderm getrennt und bildet die Linsevesikel, eine hohle Kugel aus Epithelzellen 6,29,30 (Abbildung 2D). Die hinteren Epithelzellen im Linsenvesikel verlängern sich zum vorderen Epithel und differenzieren sich zu primären Faserzellen, um die Höhlung zu füllen und die embryonale Linse zu bilden (Abbildung 2E). Die Monoschicht der Epithelzellen, die die vordere Hemisphäre bedeckt, bleibt erhalten, solange sich keine hinteren Epithelzellen in der vollständig gebildeten embryonalen Linse befinden (Abbildung 2F). Primärfaserzellen bilden den mittleren Teil des Linsenkerns und sind von neuen Generationen sekundärer Linsenfasern umgeben, die im Laufedes Lebens von der Linsenperipherie oder dem Kortex hinzugefügt werden. Während die meisten Wirbeltierlinsen durch Invagination entstehen, verdickt sich bei Zebrafischen der Placode und delaminiert dann zur Linse44.

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Abbildung 2: Entwicklung der embryonalen Linse in Augen von Säugetieren. Oberflächenektodermzellen sind weiß, Linsenzellen hellblau und optische Becher-/Vesikelzellen sind sandfarben. (A) Die embryonale Linse Placode (hellblau) entwickelt sich aus dem Oberflächenektoderm. Hinter dem Oberflächenektoderm und der Linsen-Placode befindet sich die Sehbläse. (B) Die Invagination der Linsenplacode bildet die Linsengrube, und die Invagination der optischen Bläse bildet die Optikusbecher. Die vordere Optikusbecher entwickelt sich zur Iris und zum Ziliarkörper, während die hintere Optikusbecher die Netzhaut und das retinale pigmentierte Epithel bildet. (C) Die Öffnung der Linsen-Placode-Öffnung verengt sich, bis die Öffnung geschlossen ist. (D) Das Linsenvesikel trennt sich vom Oberflächenektoderm und ist eine hohle Kugel, die mit Linsepithelzellen ausgekleidet ist. (E) Die hinteren Linsenepithelzellen im Linsenvesikel beginnen sich zu verlängern und zu primären Linsenfasern zu differenzieren. (F) Primärlinsenfasern füllen die Höhlung des Linsenvesikels und bilden die embryonale Linse. Cartoons sind nicht maßstabsgetreu gezeichnet. Nach dem Vorbild von 411. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Während der embryonalen Entwicklung ist die Linse von einem korbförmigen Netz von Blutgefäßen 6,45,46 umgeben. Diese Gefäße stammen aus der Hyaloidarterie der Netzhaut und beginnen, ein Netzwerk am hinteren Teil der Linsengrube zu bilden, um schließlich ein geordnetes Netz der Tunica vasculosa lentis zu bilden, um die embryonale Linse zu nähren, bis die vordere Kammer und die Produktion des Wasserhumors vollständig entwickeltsind 6,45. Diese Gefäße gehen zurück und verschwinden, um einen klaren Lichtweg vor der Geburt oder vor der Augenöffnung zu gewährleisten, je nach Art 6,45,46,47.

Pax6 ist notwendig für die frühe Augenentwicklung 48,49,50,51,52 und ist essenziell und ausreichend für die Linsenentwicklung 53,54,55,56. Phosphorylierung und SUMOylierung von Pax6 regulieren die Funktion dieses Transkriptionsfaktors während der Gehirn-, Zentralnerven- und Augenentwicklung 57,58,59,60. Weitere wichtige Signalwege, die für die Entwicklung von embryonalen Augen und Linsen erforderlich sind, kreuzen sich mit der Pax6-Signalübertragung, darunter Enhancer [Meis, knochenmorphogene Proteine (Bmp) und Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF)] sowie nachgelagerte Proteine [Foxe3 und Retinsäure (RA)], wie in einer früheren Übersicht61 beschrieben. Meis1 und Meis2 binden an die Enhancer-Region des Pax6-Gens und sind für die Linseninduktion beiWirbeltieren 62 erforderlich. Genetische Studien zeigen, dass Bmp7 für die Entwicklung des Linsenplacodes erforderlich ist, indem Pax6-Expression63,64 reguliert wird. Foxe3 befindet sich stromabwärts der Pax6-Signalübertragung und wird für die Linsenentwicklung65,66 benötigt, insbesondere für die saubere Trennung des Linsenstiels vom Oberflächenektoderm beim Entstehung des Linsenvesikels. Der Verlust von Foxe3 führt zu angeborenen Augendefekten, die als Peters-Anomalie67 bekannt sind. Die FGF-Rezeptor-(FGFR)-Signalübertragung arbeitet mit Bmp7 zusammen, um die Pax6-Expression zu regulieren, was wiederum die Foxe3-Spiegel in der sich entwickelndenLinse 68 beeinflusst. Die Expression einer inhibitorischen Form von FGFR führt zu einer Verzögerung bei der Bildung des Linsenplacodes, einer unvollständigen Trennung des Linsenstängels und einer kleinen Linseblase68. Die Störung der RA-Signalübertragung führt zu Augenbildungsdefekten69, und wenn Pax6 gestört wird, verringert die RA-Expression, was auf ein Übersprechen zwischen den beiden Signalwegen70 hindeutet.

Nachdem die embryonale Linse vollständig gebildet ist, wird angenommen, dass kontinuierliches Linsenwachstum durch die Proliferation und Differenzierung äquatorialer Epithelzellen zu sekundären Linsenfasern durch Wachstumsfaktor-Signale angetrieben wird, hauptsächlich über FGF in Säugetierlinsen, wie in einer früheren Übersicht71 beschrieben. FGFs sind im Glaskörper häufiger als im Wasserhumor vorhanden, was einen Gradienten zunehmender Wachstums- und Differenzierungssignale nahe dem Linsenäquator72,73 erzeugt. Die Linse zeigt 3 von 4 FGFRs, FGFR1, FGFR2 und FGFR3, mit zunehmender Expression an und hinter demÄquator der Linse 74,75. Die Überexpression von FGFs führt zu abnormer Verlängerung und Differenzierung von normalerweise ruhenden vorderen Epithelzellen zu faserähnlichen Zellen 76,77,78. Zusätzlich zur FGF-Signalübertragung zeigten Inhibitor-Tests, dass der Bmp-Weg eine Rolle bei der Faserzellverlängerungspielt 79,80 und ein abnormaler Transformierender Wachstumsfaktor-Beta-Rezeptor (TGFβ) die normale Faserzellreifungstört 81.

Linsentransparenz und Brechungsindex

Linsenfaserzellen durchlaufen einen spezialisierten Prozess, um alle zellulären Organellen während der Reifung zu entfernen, um lichtstreuende Objekte im Lichtweg zu eliminieren und die organellenfreie Zone (OFZ)82 zu schaffen (Abbildung 1A). Der koordinierte Verlust aller zellulären Organellen tritt schnell auf, sobald die Faserzellen ein bestimmtes Stadium ihrer Reifung erreichen. Programmieren 83,84,85,86,87,88. Abnormale Organellenabbau führt zu Katarakten, und mehrere Knockout-(KO)-Zebrafisch- und Mausmodelle haben Gene für den Abbau von Chromatin und DNA identifiziert: 89,90,91,92,93, cyclinabhängige Kinasen94,95, Hitzschockfaktor 4 91,96,97,98 und PLATT-Phospholipase 99 die für die Gründung des OFZ wichtig sind. Abnormale Expression oder Mutationen in Zellmembran- und Zytoskelettproteinen100, 101, 102, 103, 104, Kristalline105, 106, 107 und Onkogene108, 109 können ebenfalls die Organellenentfernung und Linsentransparenz beeinflussen. Das genaue Signal, das den Abbau der Organellen in den Faserzellen auslöst, bleibt jedoch unklar. Jüngste Arbeiten haben die Bedeutung RNA-bindender Proteine bei der Linsenentwicklung und Kataraktogenese aufgezeigt, wie in einer früheren Übersicht110 beschrieben. Die Störung RNA-bindender Proteine, darunter Tdrd7111, Caprin2112, Rbm24113 und Celf1114, 115, 116, führt zu abnormaler Linsenentwicklung, gestörter Organellenabbau und Katarakten.

Im Vergleich zu den meisten Zelltypen im Körper haben Säugetierlinsenfaserzellen eine extrem hohe Proteinkonzentration (200–450 mg/ml)117.118.119.120. Proteine machen 30–35 % des Gesamtgewichts der Linse aus, und folglich hat die Linse einen relativ geringen Wassergehalt, etwa 65 %–70 %121.122. Neunzig Prozent der Linsenproteine nach Masse sind Kristalline123, und es gibt drei Familien von Kristallinproteinen in Säugetierlinsen: α, β und γ, wie in früheren Übersichtsarbeiten124.125 beschrieben. Ein hoher Proteingehalt würde normalerweise das Risiko von Aggregaten erhöhen, die größer als die Hälfte der Lichtwellenlänge sind, was zu einer Lichtstreuungvon 126 führt, aber Kristalllinproteine sind im Faserzellzytoplasma mit kurzreichweitiger Ordnung organisiert, um einen hohen Brechungsindex und Transparenzvon 117.127 zu fördern. Die Proteinaggregation wird durch die chaperonähnlichen Funktionen von α-Kristallinen abgeschwächt, die unten erläutert werden. Der Gradientenbrechungsindex (GRIN) über die Linse hinweg fördert die Lichtfokussierung, wie in früheren Übersichten128.129 beschrieben, und der maximale Brechungsindex im Zentrum der Linse korreliert mit der Verdichtung der Kernfaserzellen 130.131.132. Bei Fischlinsen deuten Daten darauf hin, dass ein hoher Brechungsindex im Zellkern auf den Proteintransport in das Zentrum desGewebes 133 zurückzuführen ist. Die gleichmäßige Verteilung von Kristallinproteinen über Zellen und zwischen Faserschalen wird vermutet, dass sie durch einen makromolekularen Transportweg durch Membranfusionen entlang von Faserzellmembranenermöglicht wird. Membranfusionen wurden jedoch nicht eindeutig in Mauslinsen 136,137,138 beobachtet, und Impedanzstudien an Linsen mehrerer Arten zeigen keine Membranfusionen 139,140,141,142. Daten aus Mausmodellen mit Unterbrechung der Gap Junction-Kommunikation deuten darauf hin, dass Zell-zu-Zell-Kommunikation und Faserzellverlängerung ebenfalls zum makromolekularen Transportweg143 beitragen.

Kristalline haben ~20–30 kDa ein Molekulargewicht und spielen eine strukturelle sowie brechungsbezogene Rolle in der Linse. Alpha-Kristalline bestehen aus αA- und αB-Untereinheiten, die sich 55–60 % Homologie 144.145.146 teilen, und während αB in den meisten Zellen allgegenwärtig exprimiert wird, ist αA-Crystallin überwiegend in der Linse exprimiert und wurde in niedrigen Konzentrationen in anderen Geweben, einschließlich Milz und Thymus147.148, nachgewiesen. Neuere Arbeiten haben außerdem gezeigt, dass retinal pigmentierte Epithelzellen und retinale Ganglienzellen αA-Kristallin während Stress oder Krankheit exprimieren können, vermutlich um eine neuroprotektiveWirkung zu erzielen. Alpha-Kristalline assoziieren typischerweise große Heteromultimere von 30–35 gemischten αA- und αB-Untereinheiten123. Im Maus-, Rinder- und menschlichen Linsenepithel wird in vorderen Zellen nur αB nachgewiesen, während αA und αB in äquatorialen Zellen im Verhältnis 1:3 existieren; Dieses Verhältnis kippt während der Differenzierung und Verlängerung der sekundären Faserzellen auf 3:1um. Alpha-Kristalline gehören zur Familie der kleinen Hitzeschockproteine und besitzen chaperonähnliche Funktionen154, die es diesen Proteinen ermöglichen, abnormale oder ungefaltete Proteine zu binden und zu binden, wodurch weitere Proteinaggregation verhindert wird. Kleine α-Crystallin-Peptide wurden untersucht, um durch Proteinaggregation verursachte Krankheiten, einschließlich Katarakt, zu verhindern, wie in einer früheren Übersicht155 beschrieben. Eine erhöhte oder verringerte chaperonähnliche Aktivität von α-Kristallinen in Mausmodellen zeigt jedoch, dass beide Szenarien zu einer erhöhten Kataraktschwere führen und nahelegen, dass eine angemessene chaperonähnliche Aktivität von α-Kristallinen für die Linsentransparenz156 entscheidend ist. Beta- und γ-Kristalline gehören zu einer eigenen Familie des β/γ-Kristallin-Proteins und sind faserzellspezifisch; Bei Säugetieren gibt es 7 Isoformen von β-Kristallinen, die als Dimere, Tetramere oder höherordnungige Oligomere existieren, und es gibt 7 Isoformen von γ-Kristallinen, die Monomere sind, wie in einer früheren Übersicht125 beschrieben. Neben strukturellen Funktionen binden β und γ-Kristalline Calciumionen und regulieren die Verfügbarkeit und Reserven der Calciumionen in Linsenfasern 157,158,159,160,161.

Linsen-Zytoskelett- und Membranproteine

Linsenepithel- und Faserzellen besitzen Netzwerke aus F-Aktin-, Keratin- oder Vimentin-Zwischenfilamenten, spezialisierten perlenartigen Zwischenfilamenten und Mikrotubuli, wie in früheren Übersichten beschrieben. 162.163.164.165.166. Neben Funktionen in der Augen- und Linsenentwicklungsind vielfältige F-Aktin-Netzwerke in Linsenepithelzellen und Faserzellen wichtig für dieLinsentransparenz 167.168.169.170.171.172. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass eine Veränderung des F-Aktin-Netzwerks die Linsenbiomechanik beeinflusst 173.174.175.176. Intermediäre Filamente, die aus Vimentin oder Keratin bestehen, sind nur in den frühen Stadien der Linsenfaserzelldifferenzierung oder während der embryonalen Entwicklung vorhanden, jeweils 177,178,179,180,181; im Gegensatz dazu besitzen alle Linsenfasern perlenförmige Zwischenfilamente, die aus Heterodimeren von Filensin (auch CP95/CP115 genannt und von Bsfp1 codiert) und CP49 (auch Phakinin genannt und von Bsfp2 codiert) bestehen. Das perlenartige Aussehen dieser Heterodimere ist auf Oligomere zurückzuführen, die aus CP49 und Filensin bestehen, die den Filamentkern185,186 dekorieren, sowie der Bindung von α-Kristallinen entlang dieser spezialisierten Zwischenfäden 187,188,189,190,191. Der Verlust von entweder Filensin oder CP49 führt zum vollständigen Verlust dieses Netzes 192.193.194.195. Die Störung von Vimentin-Zwischenfilamenten oder perlenartigen Zwischenfilamenten verursacht Katarakte bei Menschen und Tiermodellen 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, was die Bedeutung dieser zytoskelettalen Netzwerke für die Linsentransparenz zeigt. Neuere Arbeiten legen nahe, dass Mikrotubuli wichtig für die Verlängerung der Linsenfaserzellen205.206 und die Bildung der organellenfreien Zone177 sind.

Adheren-Übergänge, die mit dem Aktin-Zytoskelett interagieren, sind wichtig für die Linsenbildung207 und die Differenzierung der Faserzellen. E-Cadherin und N-Cadherin werden beide in den Linsepithellizellen 208,209,210,211 exprimiert, und E-Cadherin wird zu Beginn der Faserzell-Differenzierung212 abgeschaltet. N-Cadherin ist in Linsenfaserzellen hoch exprimiert und an den Mittelpunkten des basalen hexagonalen Fußes der verlängerten Faserzellen 8.209 angereichert. Der Verlust von N-Cadherin nach der Bildung der primären Faserzellen verursacht eine Störung der Verlängerung der sekundären Faserzelle aufgrund abnormaler Migration der apikalen Spitzen differenzierender Fasern entlang der apikalen Oberfläche der vorderen Epithelfellen213. Die Störung der bidirektionalen Signalübertragung von Eph-Ephrin in der Linse verursacht Defekte in den Adhärens-Übergängen 4,7,214,215,216.

Weitere wichtige Linsenmembranproteine sind Aquaporine; Connexins; MP20, wie in einer früheren Rezension217 beschrieben; Galectin 3; Galektin-bezogenes Interfaserprotein (GRIFIN); Integrine, wie in einer früheren Übersicht218 beschrieben; und sezernierte Protein, sauer und reich an Cystein (SPARC). Aquaporine und Connexine werden im nächsten Abschnitt behandelt. MP20 (auch MP17 oder Lim2 genannt) ist ein linsenspezifisches Membranprotein mit Zell-Zell-Adhäsionsfunktionen85.219, das inFaserzellen 220.221 reichlich vorhanden ist; Mutationen in MP20 führen zu Katarakten 222,223,224,225,226,227,228,229,230. Neuere Arbeiten haben Wechselwirkungen zwischen MP20 und Galectin 3 gezeigt, einem weiteren wichtigen Zell-Zell-Adhäsionsmolekül 231.232.233. GRIFIN, eine linsenspezifische Isoform von Galektin, ist auf Faserzellmembranen lokalisiert und wechselwirkt mit Pax6, Kristallinen und Cadherinen 234.235.236.237. Integrine sind wichtige Linker zwischen der extrazellulären Matrix (ECM) und dem Zytoskelett, die für die normale Linsenentwicklung erforderlich sind. Integrin-Isoformen, die in der Linse exprimiert werden, dienen als Rezeptoren für Kapselkomponenten wie Laminin, Kollagen oder Fibronektin 8.238.239.240.241.242.243.244.245. Jede Matrixkomponente kann mit mehreren Integrinen interagieren, was während der Linsenentwicklung und -wachstumzu unterschiedlichen Signalübertragungen durch die raumzeitliche Expression von Integrinen führt. Besonderes Interesse besteht an der Verständnis von Veränderungen in TGFβ, Integrinen und ECM-Komponenten während des epithelialen zu mesenchymalen Übergangs in restlichen Linsenepithelzellen nach einer Kataraktoperation, was zur Opakifikation der hinteren Kapsel führt, wie in einer früheren Übersicht218 beschrieben. SPARC, ein Molekül für Zell-Zell-Adhäsion und -proliferation, ist auf das Linsepithel lokalisiert und fehlt in den differenzierenden Fasern246. Der Verlust von SPARC führt zu Katarakten 246.247.248, und aktuelle Studien haben gezeigt, dass SPARC chaperonähnliche Funktionenhaben könnte, Integrine und ECM-Proteinebeeinflusst und den Mikrozirkulationsweg253 beeinflusst.

Der Mikrokreislaufweg eines avaskulären Gewebes

Aufgrund fehlender Blutversorgung erzeugt die vollständig geformte Linse ihren eigenen Mikrokreislauf, um Nährstoffe zu liefern und Abfallstoffe zu entfernen, wie in früheren Übersichten 254.255.256.257 beschrieben. Ein ionischer Strom tritt an den vorderen und hinteren Polen in die Linse ein und verlässt die Linse am Äquator258. Der nach innen gerichtete Strom beruht auf der Bewegung von Natrium in die extrazellulären Räume zwischen den Linsenzellen an jedem Pol entlang eines durch aktiven Transport erzeugten Konzentrationsgradienten, und der nach außen gerichtete Strom wird durch Gap-Junction-Kanäle auf Faserzellmembranen erleichtert, die in der Nähe des Linsenäquators konzentriert sind, damit Natriumionen am Linsenäquator259 austreten können. Äquatoriale epitheliale und periphere Faserzellen weisen eine hohe Expression von Na+/K+ ATPase-Pumpen auf, die aktiv 3 Natriumionen aus den Zellen gegen 2 Kaliumionen aus der extralentikulärenUmgebung austauschen. Die Linse hält eine hohe Kaliumkonzentration (135 mM) und eine niedrige Natriumkonzentration (16 mM), um die Bedingungen zu schaffen, die es Natrium ermöglichen, an den Polen unterhalb desKonzentrationsgradienten 259.263 wieder in die Linse einzutreten. Zusätzlich zu Na+/K+ ATPase hilft der Ionenkotransporter Na-K-2Cl Cotransporter 1 (NKCC1) auch, die Ionenkonzentrationen der Linse durch Aktivierung durch mechanosensitive Kanäle zu regulieren, wie in einer früheren Übersicht264 beschrieben.

Die Gap Junctions in der Linse bestehen aus drei Connexins: Connexin 43 (Cx43 oder α1), Cx46 (oder α3) und Cx50 (oder α8)265.266. Cx43 wird hauptsächlich in den Linsenepithelzellen267 exprimiert, und während die Initiierung der Faserzellbildung in Cx43-KO-Linsen normal ist, hat die Grenzfläche zwischen Epithel- und Faserzellen den extrazellulären Raum und intrazelluläre Vakuolen vergrößert, was auf eine Funktion von Cx43 im osmotischen Gleichgewicht268 hindeutet. Cx46 ist in Linsenfaserzellen konzentriert, und Cx50 ist sowohl in Epithel- als auch in Faserzelle269 vorhanden. Cx23 wird auch in Faserzellen von Mauslinsen exprimiert, aber nicht in menschlichen Linsen 270.271.272.273. Eine dominante Mutation in Cx23 verursacht Faserzelldefekte bei Mäusen270, aber Cx23 KO-Linsen weisen keine nennenswerten Defekte274 auf. Sechs Connexin-Untereinheiten bilden ein Connexon oder Hemikanal, und ein Connexon auf einer Zelle dockt mit einem Connexon an der benachbarten Zelle an, um eine Lückenverbindung zu bilden, die eine ~10-Ångström-Pore zwischen den benachbarten Zellen erzeugt und den Austausch von kleinen Molekülen, Ionenund Wasser ermöglicht. Connexin-Hemikanäle ermöglichen den Passage von Materialien zwischen dem intrazellulären Zytoplasma und der extrazellulären Umgebung, wie in früheren Übersichtsarbeiten277.278 beschrieben, und Hemikanäle sind wichtig für die Mikrozirkulation, den mechanosensitiven Transport von Nährstoffen und Antioxidantien280.281.282.283 sowie die oxidative Stressantwort284.285,286.287.288. Gap Junctions sammeln sich zu großen Plaques auf der Faserzellmembran; In der Linse können die Plaques mikrongroß im Durchmesser sein und sind entlang der langen Seiten benachbarter Faserzellen289 ausgeriicht. Der Verlust von Cx46 in Mauslinsen führt zu dichten nuklearen Katarakten aufgrund einer Blockade des Ausflusswegs der Linsenmikrozirkulation290.291. Die Zusammensetzung und/oder Stabilität großer Cx46-Plaques auf der Faserzellmembran erfordert das F-Actin- und perlengebundene Zwischenfilamentnetzwerk289. Cx50 KO führt zu Mikrophthalmie, milden nuklearen Katarakten und kleinen Linsen aufgrund abnormer Proliferation von Epithelzellen292.293. Der Verlust von Cx50 betrifft das Gating der verbleibenden Cx46-Gap-Junction-Plaques in den Linsenfaserzellen139. Der Ersatz von Cx50 durch Knock-in Cx46, exprimiert unter dem endogenen Cx50-Locus (4 Kopien von Cx46), rettet Katarakte durch den Verlust von Cx50 und erhöht die Gap Junction-Kopplung zwischen den Fasern, aber diese transparenten Knock-in-Linsen bleiben mit142.294 klein. Daher kann Cx46 die Linsenwachstumsfunktion von Cx50 nicht ersetzen. Die Knock-in-Strategie wurde auch eingesetzt, um nukleare Katarakte zu retten, die durch γB-Kristalllin-mutierte Proteine verursacht werden, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Gap-Junctional-Kopplung eine Strategie für eine verbesserte Linsenhomöostase und Kataraktpräventionsein kann 295.

Der von Natriumionen erzeugte Ionenfluss wird von Wasserfluss in die Linsenzellen durch Aquaporinkanäle259 begleitet. Aquaporin-Kanäle bestehen aus Aqp1 in Epithelzellen, während in Faserzellen Aqp0 (auch MIP genannt) und Aqp5 Wasserkanäle bilden, abhängig von der Reife der Zellen, wie in früheren Übersichten 264.296.297 beschrieben. Die Bewegung von Wasser durch Gap Junction-Kanäle erzeugt einen hydrostatischen Druckgradienten über dieLinse 298.299, und dieser Gradient hält den osmotischen Druck der Linse durch transiente Rezeptorpotential-Vanilloid 1 (TRPV1) und TRPV4 mechanosensitive Kanäle aufrecht, die jeweils den hydrostatischen Druckder Linse 299.300.301.302 erhöhen bzw. verringern . Eine verringerte zonuläre Spannung auf der Linse verringert den hydrostatischen Druck, aktiviert TRPV1 und anschließend NKCC1, um die Ionenkonzentration in der Linse zu erhöhen und den Wasserstrom in die Linse zu treiben, um den normalen hydrostatischen Druck300.301 wiederherzustellen. Umgekehrt aktivieren erhöhte zonuläre Spannung und Linsenvolumen TRPV4 und anschließend Na+/K+-ATPase, um die Linsenionenkonzentration zu senken und somit den hydrostatischen Druckum 300.301.302 zu senken.

Essentielle Nährstoffe und Aminosäuren werden über den Mikrozirkulationsweg303 in die Linse transportiert, und dieser Transport ist besonders wichtig für OFZ-Fasern. Facilitative Glukosetransporter (GLUT) befinden sich in Linsenepithel- und Faserzellen; GLUT1 wird in beiden Zelltypen exprimiert, und GLUT3 wird in Epithelzellen 304,305,306,307 exprimiert. GLUT1-KO-Mäuse entwickeln Katarakte, was darauf hindeutet, dass eine Glukoseaufnahme fürLinsentransparenz 308 erforderlich ist. Glutathion (GSH), ein wichtiges Antioxidans für dieLinsentransparenz 309,310, wird in der Linse hergestellt und kann aus dem Wasserhumor311,312,313,314,315 in die Linse transportiert werden. Cystein, Glutamat und Glycin sind essentielle Aminosäuren für die GSH-Synthese, und die Ansammlung dieser Aminosäuren ist im Kortex und im Kernbereich der Linse314.315 vorhanden. Ein altersbedingter Rückgang der GSH-Synthese oder erhöhter GSH-Einsatz kann zu einer verminderten GSH-Verfügbarkeit in der Linse führen, insbesondere im Zellkern 316.317.318.319.320.321. Glutathionperoxidasen (GPX) verwenden GSH als Koenzym zur Neutralisierung von Hydroperoxid, und aktuelle Arbeiten zeigen, dass Ferroptose durch toxische Lipidperoxide zu Katarakten durch Störung von GPX4322,323 führen kann.

3D-Linsenarchitektur und Biomechanik

Die Musterung von Linsenfasern in organisierte Reihen hexagonförmiger Zellen entsteht durch die Musterung äquatorialer Epithelzellen in meridionale Reihen (Abbildung 1A). Die Mechanismen, die die Organisation von zufällig gepackten und kopfsteinförmigen äquatorialen Epithelzellen in sechseckige meridionale Reihenzellen antreiben, drehen sich um das Aktin-Zytoskelett. Die Signalgebung des Rezeptors Tyrosinkinase EphA2 ist notwendig, um die Ansammlung von F-Aktin an den Eckpunkten hexagonaler meridionaler Reihenzellen voranzutreiben und so die Zellorganisation 7.324 zu fördern. Myosin IIA, ein kontraktiles Protein, das an F-Aktin bindet, ist ebenfalls wichtig für die Förderung der Hexagon-Zellform 8,325,326. Lange Zeit wurde angenommen, dass diese hochgeordnete Packung von Faserzellen für die Linsentransparenz erforderlich ist, aber Fehlpackungen durch den Verlust von EphA2 7.324, Mutationen in Myosin IIA325.326 oder verformte Zellen, die im Altervon 130 Jahren entstehen, deuten darauf hin, dass eine hexagonale Zellpackung für die Transparenz nicht erforderlich ist.

Faserzellen, die sich vom vorderen bis zum hinteren Pol erstrecken, können je nach Tierart und Größe der Linse327 mehrere Millimeter lang sein. Typischerweise sind Faserzellen nur 4–7 μm im Querschnitt327, und diese langen und dünnen Zellen werden durch dynamische Zell-zu-Zell-Interdigitationen zusammengehalten, die einen 3D-Reißverschluss zwischen benachbarten Faserzellen bilden, wie in einer früheren Übersicht328 beschrieben. Interdigitationen von Linsenfaserzellen weisen komplexe Muster auf, die sich verändern, wenn die Zellen differenzieren und reifen – von 1) peripheren neu gebildeten Fasern mit kleinen Vorsprüngen an den kurzen Seiten und Kugelpförmigen Vorsprüngen entlang der langen Seiten, 2) ausgereiften Faserzellen, die Organellenverlust durchlaufen und große Paddel mit kleinen, ineinandergreifenden Auswüchsen entlang der kurzen Seiten haben, 3) perinukleare Fasern mit großen, ineinandergreifenden Auswölbungen entlang der kurzen Seiten und Nut-und-Nut-Interdigitationen entlang der gesamten Membran, und 4) Kernfasern mit großen Vorsprüngen entlang der kurzen Seiten und kugelförmiger Membranmorphologie entlang der gesamtenMembran 137.328.329.330.331.332.333.334.335, 336.337.338.339 (Abbildung 1B). Jüngste Arbeiten haben direkte Belege geliefert, dass Interdigitationen zwischen Linsenfaserzellen, die von F-Aktin-Netzwerken abhängen, für dieGewebesteifigkeit 174 wichtig sind und damit eine lang gehegte Hypothese stützen. Der Verlust von ARVCF, einem Bestandteil der Adhärens-Übergänge, führt zu abnormen Faser-Zellinterdigitationen, vergrößertem extrazellulärem Raum und frühem Beginn des kortikalen Katarakts340. Defekte in der Steifigkeit und Größe des Linsenkerns korrelieren mit Veränderungen der Nut- und Nut-Interdigitationen sowie mit verzögertem Übergang zur Kugelmembranmorphologie131.

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Abbildung 3: Nähtemuster der Linse. Jede farbige Linie repräsentiert eine einzelne Faserzelle. (A) Faserzellen in der embryonalen menschlichen Linse bilden eine Y-Naht. Die Y-Naht ist an den vorderen und hinteren Polen verspiegelt. (B) Während sich die menschliche Linse weiter entwickelt und wächst, wird die Naht stärker verzweigt. Eine vierägige Naht ist hier der Einfachheit halber dargestellt. Das Nahtmuster ist zwischen den beiden Polen versetzt. Cartoons sind nicht maßstabsgetreu gezeichnet. Nach dem Vorbild von 45. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Die Gesamtform der Linse variiert je nach Spezies, und es werden die Krümmung und Nahtart der Faserzellen theoretisch zur Bestimmung der Linsenform341.342 vermutet. Die Naht entsteht durch das Aufeinandertreffen der Spitzen verlängernder Faserzellen am vorderen und hinteren Pole, und die Naht spiegelt sich zwischen den beiden Polen11, 12, 13, 343 (Abbildung 3). Bei Mauslinsen ist die Naht Y-förmig, und bei Primaten- und Menschenlinsen beginnt die Naht in Y-Form und wird mit11, 12 und 45 Jahren verzweigter. Interessanterweise beschränkt die Y-Naht in Mauslinsen die Elastizität oder Widerstandsfähigkeit der Linse nach der Entfernung einer mechanischen Last, und verzweigte Nähte in KO-Linsen mit Störung der Eph-Ephrin-Signalübertragung korrelieren mit einer erhöhtenResilienz 344. Die normale Bildung der Linsennaht erfordert Gap JunctionCommunication 345, und altersbedingte vordere Katarakte in Mauslinsen sind das Ergebnis unvollständiger Nahtbildung130.

Die biomechanischen Eigenschaften der Linse können durch eine Vielzahl molekularer, zellulärer und Gewebefaktoren beeinflusst werden, wie in einer früheren Übersichtbeschrieben 16. Ein altersbedingter Anstieg der Linsensteifigkeit gilt als Hauptursache für Presbyopie346. Beim Menschen dehnt die Entspannung der Ziliarmuskeln beim Betrachten entfernter Objekte die an der Kapsel befestigten zonulären Fasern, was zur Abflachung der Linse1 führt. Beim Fokussieren auf etwas aus der Nähe zieht sich der Ziliarmuskel zusammen, sodass sich die Zonulen entspannen, und die Linse rundet sich auf, um das Licht vom nahen Objekt1 zu fokussieren. Dieser Akkommodationsprozess erfordert biomechanische Eigenschaften der Linse, die Kontraktion des Ziliarmuskels und die zonuläre Spannung. Mit zunehmendem Alter haben Studien kaum oder keine Veränderung der Ziliarmuskelkontraktilität sowie der zonulären Flexibilität und Spannung gezeigt 347.348.349.350. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass eine erhöhte Linsengröße sowie die Kerngröße und -steifigkeit zur Gesamtversteifung der gesamten Linse mitdem Alter von 26.351.352.353.354 Jahren beitragen. Studien zur Linsensteifigkeit mit zunehmendem Alter bei Mäusen deuten jedoch darauf hin, dass es kaum einen Zusammenhang zwischen der Größe von Linse und Kern mit der Gesamtlinsensteifigkeitvon 130.132 gibt, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren die altersbedingte Linseversteifung beeinflussen. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass Veränderungen in zytoskelettalen Netzwerken die Linsensteifigkeit beeinflussen; Verlust von Tropomyosin 3.5, einem F-Actin-stabilisierenden Protein, beeinflusst die Zusammensetzung und Anordnung der F-Actin-Netzwerke an der Membran der Faserzellen und verringert die Linsensteifigkeit173. Ähnlich führen spontane Mutationen in mehreren inzuchtigen Wildtyp-Mauslinien zu einem spontanen K.O. von CP49192.355 und weicheren Linsenvon 356.357. Linsenfaserzellmembranen haben einen ungewöhnlich hohen Cholesteringehalt 358.359.360.361.362.363, was die Membranelastizität regulieren kann. Veränderungen im Cholesteringehalt der Membran und die Bindung von α-Kristallinen an die Faserzellmembran im Laufe des Alters werden theoretisch als erhöhte Erhöhung der Linsensteifigkeit 365.366.367.368.369.370.371.372.

Herausforderungen und neuartige Methoden zur Untersuchung der Linse

Die 3D-Struktur der Linse stellt Herausforderungen für das Verständnis der Zell-Zell-Anordnung sowie für die Erstellung geeigneter In-vitro-Modelle dar, die die Gewebearchitektur nachbilden. Obwohl wertvolle Erkenntnisse zur Signalübertragung und zur Lokalisierung mutanter Proteine mit verunsterblichen oder primären Kulturzellen aufgeklärt wurden, besitzen die isolierten Linsepithellizellen weder die charakteristische kuboidale Morphologie noch die gleiche Genexpression oder zytoskelettale Strukturen wie native Linsenepithelzellen373. In vitro Lentoid, wie in einer früheren Übersicht beschrieben, bilden374 und Linsenmodelle375 faserartige Zellen bzw. Zellkugeln, die einer Mini-Linse ähneln. Diese Modelle erzeugen eine transparente, linsenartige Struktur, die für schnelle Drogentests nützlich sein kann, aber keines der Modelle reproduziert die normale Faserzellorganisation oder die 3D-Struktur der Linse. Viele Protokolle wurden entwickelt, um Proteine in Linsengewebeschnitten zu lokalisieren und Immunfärbung zu behandeln, und diese Methode bleibt die effizienteste Methode, um zu verstehen, ob Proteine in bestimmten Zellkompartimenten exprimiert werden. Allerdings kann die Gewebeschnitte für Histologie und Immunfärbung schwierig sein, insbesondere bei Proben älterer erwachsener Säugetiere, da die Linse137 nicht vollständig fixiert ist; und die Untersuchung der 3D-Struktur in 2D-Abschnitten entfernt Details, die für das Verständnis der Zellform, der Wechselwirkungen zwischen Zellen und der Lokalisierung von Proteinen wichtig sind. Während die Elektronenmikroskopie (EM) weiterhin der Goldstandard für die Untersuchung der Form von Faserzellen ist, bleibt die Lokalisierung von Proteinen in EM-Proben eine Herausforderung bei 376.377.378. Jüngste Arbeiten mit Flachfassungen der Epithelzellen-Monoschicht 4,7,324,373, Einzelfaserzellfärbung 85,173,174,379 und Ganzlinsenabbildung 4,7,324,344,380,381 wichtige Informationen über Zell-Zell-Adhäsionen, Linsenbiomechanik und sich verändernde Zytoskelettnetzwerke in Linsenfasern enthüllt haben.

Linsenepithel- und Faserzellen haben unterschiedliche Funktionen, Transkriptome und Proteome, und frühere Studien, die die verschiedenen Zellkompartimente vergleichen, waren schwierig, da nur eine Monoschicht von Epithelzellen die vordere Hemisphäre bedeckt, was die Menge an RNA oder Protein begrenzt, die ohne das Sammeln vieler Proben möglich ist. Fortschritte bei RNA-Extraktionstechniken, Echtzeit-PCR und automatisierter Kapillarelektrophorese Westerns haben es ermöglicht, Gen- und Proteinanalysen von Linsepithelfellenproben aus einem Paar Mausaugen zu ermöglichen, die aus einem Paar Mausaugenentnommen wurden (130.132.373.382) oder mikrodissektionierten Regionen des Linsenepithels, kortikalen Fasern und Kernfasern383. Einzelzell-Transkriptomik ermöglicht eine tiefgehende Profilierung von Linsenzellen von Zebrafisch-Embryonen sowie Larven- und Kükenembryonen384.385. Diese neuen Methoden öffnen die Tür zur Offenlegung der molekularen Mechanismen, die jedes Linsenzellkompartiment während normaler Alterung und Pathologie erhalten.

Mit dem Fortschritt des Fachgebiets ist es wichtig zu bedenken, dass der genetische Hintergrund der Maus eine wichtige Rolle in der Linsenpathologiespielen kann (Linsenpathologie 386.387) und Biomechanik(355.356.357), weshalb die Kontrollen von Wurfgeschwistern für Experimente für die Datenanalyse entscheidend sind. Mutanten- und KO-Mausmodelle bieten ein System zur Untersuchung altersbedingter Katarakte und einer Zunahme der Linsensteifigkeit 130.356.357.388.389.390.391.392.393.394.395.396.397, und aufgrund der relativ kurzen Lebensdauer von Mäusen sollten Alterungsstudien an alten Tieren durchgeführt werden, anstatt Daten von jungen Tieren zu extrapolieren.

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Schlussfolgerungen

Technologische Fortschritte in den Bereichen Transkriptomik, Proteomik, Bildgebung und biomechanische Tests haben unser Verständnis von Linsenbiologie, Physiologie und Pathologie verbessert. Unser wachsendes Wissen über die Unterschiede zwischen verschiedenen Populationen von Linsenepithel- und Faserzellen wird wichtig sein, um Veränderungen während des Alterns sowie die Mechanismen der Protein- und Zelllanglebigkeit zu verstehen. Das Interesse an der Entwicklung pharmazeutischer Interve...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss R01 EY032056 (an CC) des National Eye Institute finanziert. Die Autoren danken Isaiah J. Innis und Gryffin M. Flowers für ihre hilfreichen Kommentare.

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