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Selektive und permanente Verschluss der mittleren Hirnarterie bei Ratten: Ein experimenteller Ansatz zur Untersuchung motorischer und räumlicher Gedächtnisdefizite

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DOI:

10.3791/70519

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20. März 2026

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1Endocrine Physiology and Metabolism Laboratory, State University of Western Paraná, 2Laboratory of Experimental Morphology, State University of Western Paraná

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Ziel dieser Studie war es, eine reproduzierbare Methode zur Durchführung einer Kraniektomie zu etablieren, gefolgt von permanenter, selektiver Okklusion der mittleren Hirnarterie bei Ratten zur Anwendung in experimentellen Studien zu motorischen und räumlichen Gedächtnisdefiziten.

Zusammenfassung

Mit großer klinischer Bedeutung erfordert der ischämische Schlaganfall (IS) experimentelle Ansätze, die die Entwicklung neuartiger adjuvanter Therapien ermöglichen. Aufgrund der Ähnlichkeit der zerebralen Gefäßanatomie mit der des Menschen werden Ratten häufig als experimentelle Modelle von IS verwendet. Es besteht jedoch weiterhin Bedarf an Methoden, die in der Lage sind, eine ischämische Umgebung zu erzeugen, die der beim Menschen beobachteten ähnlich kommt, wobei selektive arterielle Okklusion priorisiert wird. In diesem Zusammenhang war das Ziel der Studie, eine reproduzierbare Methode zur Durchführung einer Kraniektomie gefolgt von dauerhafter und selektiver Verschluss der mittleren Gehirnarterie (MCA) bei Ratten zu etablieren, um das Modell zu standardisieren und technische Herausforderungen bei der Anwendung in Studien zu motorischen und räumlichen Gedächtnisdefiziten zu verringern. Wistar-Ratten (N = 28) wurden gleichmäßig in zwei Gruppen eingeteilt, eine unterzog sich ausschließlich einer Kraniektomie (SHAM) und die andere einer Kraniektomie, gefolgt von selektiver MCA-Okklusion (MCAO). Am siebten und achten postoperativen Tag wurden der Haltungstest bzw. der Objektstandorterkennungs-Gedächtnistest durchgeführt. Nach der Euthanasie wurden Gehirnproben entnommen und histologische Schnitte mit Nissl gefärbt. Um die Machbarkeit und Wirksamkeit der Methode zu demonstrieren, wurde ein detailliertes chirurgisches Protokoll entwickelt, das präoperative Vorbereitung, Anästhesie, Positionierung, Kraniektomie, MCAO und Verschluss umfasst. Die angewandte Methode zeigte Defizite in der MCAO-Gruppe, wie der Haltungstest (p = 0,015) und der Objektstandorterkennungs-Speichertest (p < 0,001) zeigen. Histologische Analysen bestätigten die Selektivität des Ansatzes, wobei Verletzungen hippocampale Bereiche wie die perirhinalen, entorhinalen und piriformen Kortex zusätzlich zur äußeren Kapsel betrafen, während tiefere Gehirnstrukturen erhalten blieben. Dieses Protokoll erwies sich als reproduzierbare und effektive Methode zur Auslösung selektiver MCA-Ischämie bei Ratten und stellt ein gültiges und technisch zugängliches Werkzeug für experimentelle Studien zur Untersuchung pathophysiologischer und therapeutischer Mechanismen beim ischämischen Schlaganfall dar.

Einleitung

Die ischämische Penumbra, die den infarkten Bereich bei ischämischem Schlaganfall (IS) umgibt, kann sich erholen, wenn Behandlungen rechtzeitig durchgeführt werden, um motorische und Gedächtnisstörungen zu verhindern oder zu mildern. Therapien wie chemische Thrombolyse und mechanische Thrombektomie bleiben jedoch für einen großen Teil der Bevölkerung in der klinischen Praxis schlecht zugänglich2, was die Notwendigkeit experimenteller Modelle zur Untersuchung breiter verfügbarer Behandlungsstrategien unterstützt. Tierversuche sind aufgrund ihrer Reproduzierbarkeit und der Fähigkeit, Kollateralzirkulationzu analysieren, unverzichtbar 3, wobei Ratten in IS-Modellen4 weit verbreitet eingesetzt werden. Aufgrund ihrer engen Korrelation mit dem humanen IS5 und ihrem Gefäßdurchmesser ist die mittlere Hirnarterie (MCA) das primäre Zielgefäß in experimentellen Studien zur arteriellen Okklusion 6,7,8.

Eines der am weitesten verbreiteten Tiermodelle zur Induzierung einer zerebralen Ischämie ist die filamentbasierte intraluminale Okklusion, gefolgt von Reperfusion 9,10. Dennoch tragen die Variabilität, die mit der präzisen Position des Filaments innerhalb der MCA, der unbeabsichtigten Verschlussfolgerung benachbarter Gefäße des Willis-Kreises, Kollateraleffekten durch die für den Eingriff erforderliche externe Halsschlagader-Ligatur (ECA) und die Dauer der Okklusion zu widersprüchlichen Ergebnissen in Metaanalysen11,12 bei.

Im klinischen Kontext erreichen die meisten Patienten mit IS keine zerebrale Reperfusion und zeigen keine hypothalamischen Schäden oder Folgen im Zusammenhang mit der ECA-Verschluss, was die Notwendigkeit experimenteller Ansätze unterstreicht, die selektive Ischämie ohne anschließende Reperfusion induzieren. Eine Alternative ist die permanente MCA-Okklusion (MCAO), die mittels Kraniektomie durchgeführt wird. Mit direkter Visualisierung des MCA verhindert die selektive Verschlussfolgerung Schäden an der ECA-Ligation und Verletzungen der vorderen choroidalen, hypothalamischen und hinteren Großhirnarterien.13, was zu einem ischämischen Effekt führt, der eher dem beim lacunaren infarkt ähnelt.

Jüngste Studien zeigen, dass Tiermodelle von IS eine engere Korrelation zwischen dem ischämischen Bereich und ungünstigen klinischen Ergebnissen zeigensollten 14,15. Die Entwicklung technischer Alternativen, die eine gezielte Induktion von Ischämie mit minimalen Komplikationen ermöglichen, die die Ergebnisse beeinträchtigen, scheint die geeignetste Strategie zu sein. In diesem Zusammenhang war das Ziel dieses Protokolls, eine reproduzierbare Methode zur Durchführung einer Kraniektomie zu etablieren, gefolgt von permanentem und selektivem MCAO bei Ratten, mit dem Ziel, das Modell zu standardisieren und technische Herausforderungen zu verringern, um in Studien zu motorischen und räumlichen Gedächtnisdefiziten eingesetzt zu werden. Dieser Ansatz wurde aus klassischen Studien 16,17,18,19 übernommen, die hohe Überlebensraten zeigten und Langzeituntersuchungen ermöglichten.

Unter Verwendung der inferioren Hirnvene (ICV) als anatomischen Meilenstein versucht dieses Protokoll, die technisch als Hauptbegrenzung dieses Ansatzes genannte technische Schwierigkeit zu entmystifizieren und die selektive zerebrale Ischämie sowohl in akuten als auch in chronischen Phasen zu untersuchen. Motorische Funktion und räumliches Gedächtnis wurden untersucht, um die durch das vorgeschlagene Läsionsmodell induzierten Defizite zu überprüfen, zusätzlich zur histologischen Analyse ischämischer Hirnregionen.

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Protokoll

Das Protokoll folgte den Richtlinien für die Pflege und Nutzung von Labortieren, die vom Nationalen Rat zur Kontrolle von Tierversuchen (CONCEA) festgelegt wurden und vom Ethikausschuss für Tierversuche (CEUA) der Staatlichen Universität von West-Paraná (UNIOESTE) genehmigt wurden, Protokollnummer 25-23.

1. Präoperative Vorbereitung

  1. Bereiten Sie chirurgische Instrumente, Mullbinden, Wattepads vor und positionieren Sie das Stereomikroskop (Abbildung 1).
  2. Reinigen Sie den Operationstisch und die Geräte mit 70 % Ethanol.

2. Anästhesie

  1. Anästhesie mit einer Mischung aus Ketamin (3,75 ml), Xylazin (2,5 ml) und 0,9 % Natriumchlorid (3,75 ml) induzieren. Verabreichen Sie 0,2 ml des Gemisch pro 100 g Körpergewicht intraperitoneal. Überprüfen Sie die Tiefe der Anästhesie mit einem Hinterpfoten- oder Schwanzkneifen.
  2. Falls nötig, verabreichen Sie zusätzliche Dosen, die einem Drittel der Maximaldosis entsprechen, um eine Überdosis zu vermeiden.
  3. Verabreichen Sie das prophylaktische Antibiotikum Enrofloxacin (20 mg/kg) und das Schmerzmittel Tramadolhydrochlorid (12 mg/kg) intraperitoneal.
  4. Messen Sie die Rektaltemperatur und halten Sie die Körpertemperatur während des gesamten Eingriffs bei 37°C (± 2°C) mit einem Heizkissen.

3. Positionierung

  1. Platzieren Sie die Ratte im lateralen Dekubitus auf ein Wattepad auf der Mikroskopstufe (Abbildung 1A). Stützen Sie den Kopf mit einer kleinen weichen Rolle und richten Sie ihn um 180° aus, um die linke seitliche Oberfläche des Schädels freizulegen. Sichern Sie den Kopf mit Klebeband (Abbildung 2A).
  2. Trage feuchte Augentropfen auf und klebe die Augenlider zu.
  3. Überprüfen Sie die rektale Temperatur erneut und passen Sie bei Bedarf die Heizquelle an.

4. Kraniektomie

  1. Führen Sie eine Trichotomie zwischen dem lateralen Canthus und dem Tragus (etwa 1,6 cm × 0,5 cm) mit einem Mini-Trichotomisator oder Rasierklinge durch (Abbildung 1B).
  2. Desinfiziere die rasierte Stelle mit 2 % Chlorhexidin-Peeling und dann 0,2 % wässrigem Chlorhexidin.
  3. Machen Sie einen 1 cm langen Haut- und subkutanen Schnitt mit einer geraden Schere (Abbildung 1C), wobei ein 0,3 cm langer Rand hinter dem lateralen Canthus und vor dem Tragus (Abbildung 2B) erhalten bleibt.
    HINWEIS: Ziehen Sie diese Schicht mit einer Adson-Pinzette (Abbildung 1D) oder hämostatischer Zangelei zurück.
  4. Identifizieren und koagulieren Sie den mittleren Schläfenzweig der oberflächlichen Schläfengefäße mittels Elektrokauterie (Abbildung 1E).
  5. Palpieren Sie den Jochbogen mit einem freieren Elevator (Abbildung 1F) und schneiden Sie die Faszie des Schläfenmuskels längs ein.
  6. Sezieren Sie den Schläfenmuskel kranial und kaudal, um die Schläfen- und Stirnknochen sowie einen Teil des Massetermuskels freizulegen. Isolieren Sie den Jochbogen längs und entfernen Sie ein etwa 0,5 cm langes Segment (Abbildung 2C).
    1. Vorsichtsmaßnahmen:
      1. Kontrolle die Blutung aus dem vorderen tiefen Schläfenast der Oberkiefergefäße mittels Kompression oder Elektrokauterie.
      2. Vermeiden Sie hintere schräge Schnitte, um Schäden am Kiefergelenk zu vermeiden.
      3. Vermeiden Sie Verletzungen der extraorbitalen Tränendrüse unter dem Fußgewölbe.
      4. Vermeiden Sie es, die Augenhöhle zu öffnen.
  7. Bohren Sie das seitliche Schläfenbein unmittelbar hinter der Stelle der Jochbogenentfernung (Abbildung 2D) mit einem 3,5 mm großen runden, diamantbeschichteten Grat, der auf einem Drehmotor mit niedriger Geschwindigkeit montiert ist (Abbildung 1G). Bewässern Sie intermittierend mit 0,9 % Kochsalzlösung, um thermische Schäden zu vermeiden. Lassen Sie kleine Knochenfragmente an der Dura Mater (Abbildung 2E) befestigt und entfernen Sie sie vorsichtig mit einer Halstead-Zange (Abbildung 1H).
    HINWEIS: Eine Kraniektomie mit einem kleineren Bohrer ist eine Alternative, erhöht jedoch das Risiko für Dural- und Hirnverletzungen.

5. MCA-Okklusion (Abbildung 3)

  1. Öffnen Sie die Dura Mater mit einer 6 mm × 0,25 mm ultrafeinen Nadel.
    HINWEIS: Vermeiden Sie Schäden an benachbarten kortikalen Gefäßen.
  2. Identifizieren Sie die inferiore Großhirnvene (ICV) unterhalb des Kraniektomiefensters und die MCA, die senkrecht darüber verläuft (Abbildung 3A, C). Identifizieren Sie den basalen und dicksten MCA-Ast, der sich im Zentrum des Kraniektomiefeldes befindet.
  3. Geben Sie ein nicht absorbierbares 8-0 durch Polypropylennaht um das MCA mit einem feinen Nadelhalter (Abbildung 3B und Abbildung 1I). Binden Sie drei Knoten, um das Schiff zu verschließen (Abbildung 3C).
    HINWEIS: Andere nicht absorbierbare Nähte wie Nylon, Baumwolle oder Seide können verwendet werden.
  4. Bestätigen Sie das Fehlen eines nachgeschalteten Blutflusses. Wenn ein zusätzlicher MCA-Zweig vorhanden ist, ligiere ihn ebenfalls.
  5. Spülen Sie die Höhle mit Kochsalzlösung und führen Sie bei Bedarf eine Hämostase mit Elektrokauterisation oder sanfter Kompression durch.
    HINWEIS: Vermeiden Sie das Gerinnen von Hirngewebe, um histologische oder neuroinflammatoriske Artefakte zu vermeiden.

6. Schließung

  1. Approximiere die Dura Mater, wenn möglich, erneut.
  2. Approximieren Sie die tiefe Muskelschicht erneut und nähen Sie die Faszie des Schläfenmusculus mit einer resorbierbaren 4-0-Naht (Abbildung 3D).
  3. Schließen Sie die subkutane und Hautschichten mit resorbierbaren 4-0 Polyglactin 910-Nähten in einem kontinuierlichen Muster.
    HINWEIS: Vermeiden Sie es, sichtbare Nahtenden zu lassen. Kontinuierliches Nähen wird empfohlen.
  4. Reinigen Sie die Operationsstelle mit 0,2 % wässrigem Chlorhexidin.
  5. Halten Sie die Tiere warm, bis sie sich von der Narkose erholen. Überwachen Sie die Temperatur, bevor Sie sie zurück in ihre Käfige bringen. Die gesamte Operationsdauer, vom Hautschnitt bis zum Wundschloss, liegt typischerweise zwischen 30 Minuten und 45 Minuten.
  6. Verabreichen Sie am Tag nach der Operation eine zweite prophylaktische Antibiotikadosis.

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Ergebnisse

Insgesamt wurden 28 männliche Wistar-Ratten (10–12 Wochen alt, Durchschnittsgewicht 349 g) zufällig und gleichmäßig in zwei Gruppen eingeteilt: MCAO (dem vollständigen beschriebenen Protokoll unterworfen) und SHAM (nur dem Kraniektomiestadium unterworfen). In dieser Studie wurden 3 Tiere intraoperativ ausgeschlossen und während der Operation aufgrund venöser Blutungen (2 MCAO) oder minimaler kortikaler Schädigung während der Kraniektomie (1 SHAM) ersetzt. Ein weiteres MCAO-Tier starb am ...

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Diskussion

Das MCAO-Modell bei Ratten wird seit 197516,17 als experimentelles Paradigma für zerebrale Ischämie verwendet und im Laufe der Jahre verfeinert, wobei es eine Wirksamkeit bei der Auslösung von neurologischen Schäden zeigte 8,22,23,24,25,26,27,28

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Offenlegungen

Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch das Postgraduate Support Program (PROAP) im Rahmen des Financial Assistance for Educational or Research Project, Prozessnummer 88881.594204/2020-01, Fördernummer 1359/2020, unterstützt. Wir danken den Professoren, Technikern und Studierenden der Physiologie-, Stoffwechsel- und Humananatomie-Labore der UNIOESTE (Universidade Estadual do Oeste do Paraná, Cascavel, Brasilien) für ihre technische und akademische Unterstützung während des gesamten Projekts.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Adson zahnförmige ZangeABC rostfreiL47-P4-164Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Castroviejo-NadelhalterGolgran135-3Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
ElektrokauterChunguang medizinisch128Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Freer-HeberABC rostfrei47P4-819Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Halsted gebogenABC rostfreiAI1055Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
MikrobohrerNagelbohrerZS-710Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Mini-TrichotomiererKemeiKM-666Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
ProleneEthicon 8730H8-0 Größe Naht
StereomikroskopAlltionASM-112Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Gerade SchereABC rostfreiL23-W4Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Chirurgische KompresseCremer158595Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
Chirurgische MullbindeCremer198669Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
ThermometerG-TechDMT-2027Weitere Optionen können von verschiedenen Unternehmen erhältlich sein
VicrylEthicon VCP346H4-0 Größe Naht

Referenzen

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