Vergleichende Ergebnisse von Meropenem und Imipenem bei multiresistenten Lungeninfektionen: Eine prospektive Kohortenstudie

Zusammenfassung

Das vorliegende Protokoll beschreibt, dass Meropenem und Imipenem eine vergleichbare Krankheitserreger-Clearance aufweisen; Meropenem zeigt jedoch eine schnellere Linderung der Symptome, verbesserte Lungenfunktion, reduzierte Entzündungsmarker und weniger Nebenwirkungen, was auf sein Potenzial als sicherere und wirksamere Erstlinientherapie für MDR-Lungeninfektionen hinweist.

Zusammenfassung

Lungeninfektionen durch multiresistente (MDR) Organismen (MDRO) stellen aufgrund ihrer hohen Sterblichkeitsraten und komplexen Behandlungen eine erhebliche globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Carbapenem-Antibiotika, darunter Meropenem und Imipenem, sind grundlegende Therapien für MDR-Gram-negative bakterielle Infektionen, deren Wirksamkeit und Sicherheit die Patientenergebnisse entscheidend beeinflussen. In dieser prospektiven Kohortenstudie verglichen wir die Krankheitserreger-Clearance-Raten von Meropenem und Imipenem am 7. Tag bei MDR-bakteriellen Lungeninfektionen und bewerteten außerdem vordefinierte sekundäre klinische und Sicherheitsergebnisse. Für den primären Endpunkt wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen bei der Krankheitserregerbeseitigung am 7. Tag beobachtet (P>0,05). Unterstützende sekundäre Analysen zeigten jedoch, dass die Meropenem-Gruppe kürzere beobachtete Zeiten bis zur Auflösung von Husten, Sputumbildung, Lungenrales und Fieber aufwies (P<0,05). Darüber hinaus zeigten mit Meropenem behandelte Patienten eine größere Verbesserung ausgewählter Lungenfunktionsparameter, eine ausgeprägtere Reduktion von PaCO₂ (P<0,05), niedrigere PCT- und hs-CRP-Spiegel nach der Behandlung (P<0,05) sowie weniger gemeldete Nebenwirkungen (P<0,05). Diese Beobachtungsergebnisse deuten darauf hin, dass Meropenem klinische Vorteile bei MDRO-induzierten Lungeninfektionen bieten könnte, wobei die Ergebnisse im Kontext des nicht-randomisierten Studiendesigns interpretiert werden sollten.

Einleitung

Lungeninfektionen, die durch multiresistente (MDR) Organismen (MDRO) verursacht werden, stellen eine bedeutende globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit^dar. In den letzten Jahren wurde die zunehmende Prävalenz von MDROs (z. B. Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii) durch Faktoren wie Überkonsum von Antibiotika, nosokomiale Übertragung und bakterielle Evolution verursacht². Die Weltgesundheitsorganisation berichtet, dass Infektionen mit MDR-Stämmen mit höheren Sterblichkeitsraten verbunden sind als anfällige Stämme, insbesondere auf Intensivstationen (ICU), wo die Behandlungskomplexität und die Gesundheitskosten erhebliche klinische Belastungen darstellen³. Carbapene, darunter Meropenem und Imipenem, waren traditionell Erstlinienmittel für MDRO-assoziierte Infektionen aufgrund ihrer breit gefächerten Wirksamkeit gegen gramnegative^Bakterien. Das Aufkommen und die Verbreitung von Carbapenem-Resistenzmechanismen (z. B. KPC- und NDM-1-Enzyme) haben jedoch deren klinischen Nutzen beeinträchtigt, und wie ihre klinische Anwendung optimiert werden kann, ist zum Forschungsfokus geworden ^5,6.

Aktuelle Forschungen, die die Wirksamkeit von Meropenem und Imipenem vergleichen, untersuchen hauptsächlich klinische Reaktionsraten, unerwünschte Ereignisse und bakterielle Ausrottungsraten. So deuten Belege darauf hin, dass Meropenem aufgrund seiner verbesserten Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke⁷ eine überlegene Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen des zentralen Nervensystems zeigt. Im Gegensatz dazu zeigt Imipenem eine etwas höhere in-vitro-Aktivität gegen bestimmte Stämme von Pseudomonas aeruginosa, wobei seine klinische Nützlichkeit jedoch durch potenzielle Nephrotoxizität und Neurotoxizität ⁸ eingeschränkt ist. Gleichzeitig zeigen bestehende Studien auch erhebliche Variabilität der gemeldeten Erreger-Beseitigungsraten. Diese Inkonsistenz resultiert aus unterschiedlichen Definitionen und Bewertungszeitplänen für die "Freigabe" zwischen den Studien sowie aus Unterschieden in den Eigenschaften der Krankheitserreger (z. B. enzymproduzierende vs. nicht-enzymproduzierende Stämme), der Infektionsschwere und den Begleiterkrankungen der Patienten, die alle die Generalisierung erschweren. Darüber hinaus führen nur wenige Studien Subgruppenanalysen mit Fokus auf MDROs durch, was eine Evidenzlücke für klinische Entscheidungsfindung schafft ^9,10. Dementsprechend war die klinische Frage, ob Meropenem und Imipenem sich in vergleichenden mikrobiologischen und klinischen Ergebnissen bei Patienten mit MDRO-assoziierter Lungeninfektion unterscheiden.

Daher untersuchte diese Studie speziell Patienten mit MDRO-induzierten bakteriellen Lungeninfektionen und verglich Meropenem direkt mit Imipenem. Das Hauptziel war es, die Krankheitserreger-Clearance am Tag 7 zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen, während sekundäre Analysen die Symptomgenesung, die Lungenfunktion, Entzündungsmarker und unerwünschte Ereignisse bewerteten. Da die Behandlungsreaktionen je nach Erregerverteilung und klinischem Kontext variieren können, sollten diese zusätzlichen Analysen unterstützende klinische Informationen für die Carbapenem-Auswahl liefern.

Protokoll

Diese Studie wurde vom Ethikausschuss des Nantong Third People's Hospital genehmigt (Genehmigungsnummer 2025NG023). Vor der Einschreibung wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche informierte Zustimmung eingeholt. Alle Verfahren wurden gemäß den Grundsätzen der Helsinkier Erklärung und institutionellen ethischen Richtlinien durchgeführt. Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Forschungsobjekte

Die potenziellen Forschungsteilnehmer waren MDRO-induzierte Lungeninfektionspatienten, die zwischen März 2024 und Januar 2025 hospitalisiert wurden. Die erforderliche Stichprobengröße wurde mit der G*Power-Software berechnet, gefolgt von der Teilnehmerauswahl basierend auf Einschluss- und Ausschlusskriterien (siehe Abbildung 1 für den detaillierten Auswahlprozess). Letztlich wurden 112 berechtigte Teilnehmer aufgenommen, davon 59 der Meropenem-Gruppe für die Meropenem-Behandlung und 53 der Imipenem-Gruppe für die Imipenem-Therapie. Die Behandlungszuweisung erfolgte vom Kliniker und spiegelte die routinemäßigen Verschreibungsentscheidungen wider, die die behandelnden Ärzte zum Zeitpunkt der Carbapenem-Einleitung getroffen hatten. Alle Teilnehmer gaben schriftliche informierte Zustimmung ab und waren sich ihrer Gruppenzuteilung nicht bewusst. Die behandelnden Ärzte und das für die Ergebniserfassung zuständige Forschungsteam waren nicht blind, da die Behandlungszuweisung das verabreichte Carbapenem-Regime bestimmte. Um Bewertungsverzerrungen zu verringern, wurden Ergebnisdefinitionen vorgegeben und sowohl Labor- als auch mikrobiologische Ergebnisse aus routinemäßigen Krankenhausunterlagen gewonnen.

1. Einschluss- und Ausschlusskriterien
   Einschlusskriterien: Bestätigte Diagnose von MDRO-induzierten Infektionen basierend auf der Ausgangs-Atemprobenkultur vor Beginn des Carbapenems¹¹; Beginn der Carbapenem-Monotherapie innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme, ohne vorherige Exposition gegenüber ähnlichen Antibiotika; Abschluss der ≥7 Tage Therapie und mikrobiologische Beurteilung am 7. Tag nach der Behandlung.
   Ausschlusskriterien: Primärinfektionen verursacht durch grampositive Bakterien oder Pilze; Lebenserwartung <72 Stunden; Schwangerschaft oder Laktation; Fehlerhafte klinische Unterlagen.
   Antimikrobielle Empfindlichkeitstests wurden an den Baseline-Isolaten im Rahmen der routinemäßigen klinischen Mikrobiologie mittels automatisierter Empfindlichkeitstests durchgeführt, und die Ergebnisse, einschließlich Meropenem- und Imipenem-MIC-Werte, wurden gemäß den CLSI-Kriterien interpretiert.

2. Behandlungsmethoden

1. Meropenem-Gruppe
   Die Patienten erhielten intravenöses Meropenem mit 0,5 g oder 1,0 g alle 8 Stunden (mit einer anfänglichen 1 g Ladedosis), wobei die Dosiswahl basierend auf der Einschätzung der Nierenfunktion, des Infektionsschwerfalls und der routinemäßigen institutionellen Verschreibungspraxis durch den behandelnden Arzt basierte. Jede Infusion dauerte mindestens 30 Minuten. Die Behandlungsdauer wurde zunächst auf 7–14 Tage festgelegt, entsprechend der klinischen Reaktion angepasst und dauerte 3–5 Tage nach Fieberabweichung und Normalisierung des Entzündungsmarkers. Eine Kombinationstherapie mit Anti-Pseudomonas aeruginosa-Medikamenten (z. B. Ciprofloxacin) oder Anti-MRSA-Medikamenten (z. B. Vancomycin) war erlaubt, aber Meropenem blieb das primäre therapeutische Mittel.
2. Imipenem-Gruppe
   Den Patienten wurde Imipenem intravenös mit 0,5 g pro Dosis (mit einer Anfangsdosis) alle 8 Stunden verabreicht, das über ≥30 Minuten infundiert wurde. Die Behandlungsdauer und die kombinierten Medikamentenprotokolle waren wie oben gleich. Der Einsatz begleitender Antibiotika wurde für jeden Patienten dokumentiert und als ergänzende anti-pseudomonale Therapie, ergänzende anti-MRSA-Therapie oder andere begleitende antibakterielle Therapie für den Vergleich zwischen Gruppen kategorisiert.
   Beta-laktamase-inhibitorhaltige Regime wurden nicht in das Studienprotokoll aufgenommen, da das Ziel der vorliegenden Studie darin bestand, Meropenem und Imipenem selbst als die wichtigsten Carbapenem-Regime in der Routinepraxis während des Studienzeitraums zu vergleichen. Patienten, die eine vorläufige Behandlung mit neuartigen Kombinationen von Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitoren benötigten, lagen außerhalb des vordefinierten Behandlungsrahmens dieser Analyse.

3. Endpunkte

1. Primäre Ergebnismaße
   Der primäre Endpunkt war die Erreger-Clearance-Rate, definiert als zwei aufeinanderfolgende negative Bakterienkulturen von Atemproben (mit 24 Stunden Abstand entnommen) bis zum siebten Tag nach Behandlungsbeginn.
2. Sekundäre Ergebnisse
   (1) Die Studie erfasste die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Beseitigung von Husten, Sputumproduktion, Lungenrales und Fieber. (2) Die Lungenfunktion wurde mittels Spirometrie zur Messung von FVC und FEV1 bewertet, wobei das FEV1/FVC-Verhältnis berechnet wurde. Die Spirometrie wurde durchgeführt, wenn die Patienten klinisch stabil genug waren, um zu kooperieren, einmal vor Behandlungsbeginn und erneut nach Abschluss der Behandlung. Die Tests folgten routinemäßigen standardisierten Lungenfunktionsverfahren im Krankenhaus oder ATS/ERS-basierten Verfahren, falls zutreffend. Wenn eine Messung unvollständig war oder die Akzeptanzkriterien nicht erfüllte, wurde der Test wiederholt, wenn es möglich war; ansonsten wurde der entsprechende Wert für die gepaarte Analyse als fehlend behandelt. Es wurde außerdem eine arterielle Blutgasanalyse durchgeführt, um die PaO₂- und PaCO₂-Spiegel vor und nach der Behandlung zu bestimmen. (3) Fastenvenöse Blutproben wurden vor und nach der Behandlung entnommen und in zwei Teile aufgeteilt. Ein Teil wurde für Messungen von Leber- und Nierenfunktionsparametern (ALT, AST, BUN, Scr) mit einem automatisierten biochemischen Analysator verwendet. Der andere wurde ELISA-Bewertungen von Entzündungsmarkern (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) mit standardisierten Kits nach Herstellerprotokollen durchgeführt. Diese Biomarker-Analysen waren vorab festgelegte sekundäre Endpunkte. SAA und hs-CRP wurden als Marker für die systemische entzündliche Reaktion einbezogen, PCT als Marker für die bakterielle Infektionslast und IL-6 sowie IL-17A als Indikatoren für zytokin-vermittelte entzündliche Aktivierung. (4) Unerwünschte Ereignisse während der Behandlung wurden durch tägliche klinische Beurteilung, Symptomuntersuchung und routinemäßige Laborüberprüfung überwacht.

4. Statistische Methoden

Die statistische Analyse wurde mit SPSS 24.0 durchgeführt. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze [n(%)] angegeben und mit^χ-2-Tests analysiert. Für kontinuierliche Variablen wurde die Normalität mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Normalverteilte Daten (dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung) wurden mit unabhängigen oder gepaarten t-Tests verglichen, während nicht-normal verteilte Daten [ausgedrückt als Median (Interquartilbereich)] mit nichtparametrischen Mann-Whitney U- oder Wilcoxon-Zeichenrang-Tests analysiert wurden. P-Werte <0,05 bezeichneten das Vorhandensein statistisch signifikanter Unterschiede.

Ergebnisse

Klinischer Datenvergleich

Die Ausgangsmerkmale, darunter demografische Variablen, wichtige klinische Merkmale, mikrobiologisches Profil und Ausgangsdaten zur Carbapenem-Empfindlichkeit, wurden zwischen den Gruppen verglichen. Die Analyse zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede (P>0,05), was auf vergleichbare Ausgangsprofile hinweist (Tabelle 1).

Primärer Endpunkt: Ähnlic...

Diskussion

MDRO-induzierte Lungeninfektionen stellen weltweit aufgrund ihrer hohen Sterblichkeitsraten und komplexen Behandlungsanforderungen eine erhebliche Herausforderung in der Intensivmedizin dar^. Diese Studie ist die erste, die prospektiv die Wirksamkeit der Pathogen-Clearance von Meropenem und Imipenem bei Patienten mit MDRO-Lungeninfektionen vergleicht. Die Ergebnisse zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Ausrottung von Krankheitserregern zwisch...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Antimikrobielle Susceptibilitätstestkarte	bioMé Rieux, Frankreich	Kompatibel mit VITEK 2 Compact	Kompatibel mit automatisierten antimikrobiellen Empfindlichkeitstestern, die die MIC-Werte von Stämmen von Medikamenten wie Meropenem und Imipenem bestimmen
Arterieller Blutgasanalysator	Radiometer, Dänemark	ABL800	Verwendet zur Erkennung des Sauerstoffpartialdrucks (PaO2) und des Partialdrucks von Kohlendioxid (PaCO2) im arteriellen Blut des Patienten zur Bewertung der Funktion des pulmonalen Gasaustauschs
Automatisierter Antimikrobieller Susceptibilitätstester	bioMé Rieux, Frankreich	VITEK 2 Compact	Verwendet für antimikrobielle Anfälligkeitstests von Bakterien, die aus Ausgangsproben der Atemwegsproben isoliert wurden; MIC-Ergebnisse, die nach CLSI-Standards interpretiert werden
Automatisierter biochemischer Analysator	Hitachi, Japan	Hitachi 7600	Verwendet zur Erkennung von Leber- und Nierenfunktionsindikatoren (ALT, AST, BUN, Scr) im Patientenserum und liefert Daten für die klinische Sicherheitsbewertung
Blood Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM115	Verwendet für die bakterielle Isolierung und reine Kultur von Atemproben, um Stämme für MDRO-Identifikation und antimikrobielle Anfälligkeitstests bereitzustellen
Ciprofloxacin-Injektion	Bayer Healthcare Co., Ltd., China	0,2g-Spezifikation	Adjuvantes therapeutisches Medikament, verwendet zur kombinierten antimikrobiellen Behandlung von Patienten mit Koinfektion von Pseudomonas aeruginosa
Gerinnselaktivator-Blutentnahmeröhrchen	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	3,5-mL-Spezifikation	Verwendet zur Entnahme von nüchterndem venösem Blut, zur Trennung von Serum für Leber- und Nierenfunktionstests sowie zur Detektion von Entzündungsmarkern
ELISA-Detektionsset (hs-CRP)	R& D Systems, USA	DY2915	Quantitativ wird eine hochsensible C-reaktive Proteinkonzentration im Patientenserum nachgewiesen und so das Ausmaß der systemischen Entzündungsreaktion bewertet
ELISA-Detektionsset (IL-17A)	R& D Systems, USA	DY317	Quantitativ wird die Interleukin-17A-Konzentration im Patientenserum nachgewiesen und bewertet den Grad der mit der Entzündungsreaktion verbundenen Zytokine.
ELISA-Detektionsset (IL-6)	R& D Systems, USA	DY206	Quantitativ wird die Interleukin-6-Konzentration im Patientenserum nachgewiesen, was das Ausmaß der zytokin-vermittelten Entzündungsaktivierung widerspiegelt
ELISA-Detektionskit (PCT)	R& D Systems, USA	DY1758	Quantitativ wird die Procalcitoninkonzentration im Patientenserum nachgewiesen, was die Belastung durch bakterielle Infektionen widerspiegelt
ELISA-Detektionsset (SAA)	R& D Systems, USA	DY1827	Quantitativ wird die Serumkonzentration von Amyloid A im Patientenserum nachgewiesen, was die systemische Entzündungsreaktion des Körpers widerspiegelt
G*Power-Software	Heinrich-Heine-Universität Dü sseldorf, Deutschland	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power ist a  Statistische Software, die für A-priori- und Post-hoc-Leistungsanalysen sowie zur Schätzung der Stichprobengröße für gängige parametrische und nichtparametrische Tests verwendet wird.
Hochgeschwindigkeits-Kühlzentrifuge	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., China	TDZ5-WS	Verwendet zur Trennung nüchternder venöser Blutproben, zur Trennung von Serum- und Blutzellen sowie zur Bereitstellung von Proben für anschließende biochemische und ELISA-Tests
Imipenem-Injektion	Merck & Co., Inc., USA	0,5g-Spezifikation	Kontrollgruppenmedikamente; intravenös mit einer Dosis von 0,5 g alle 8 Stunden, mit einer anfänglichen Ladedosis von 1 g und einer Infusionszeit ≥ 30 Minuten
Lithium-Heparin-Antikoagulanten-Blutsammelröhrchen	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	3mL-Spezifikation	Verwendet zur Entnahme arteriell/venöser Blutaufnahmen, zur Analyse arterieller Blutgasanalyse und zur Verhinderung der Blutgerinnung
Leber- und Nierenfunktionstestkit (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Kompatibel mit Hitachi 7600/20240205	Verwendet Kolorimetrie, um Alanin-Transaminase und Aspartat-Transaminase im Serum zu erkennen und so den Leberfunktionsstatus zu bewerten
Leber- und Nierenfunktionstestkit (BUN/Scr)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Kompatibel mit Hitachi 7600	Verwendet die Rate-Methode zur Erkennung von Blutharnstoff-Stickstoff und Serumkreatinin im Serum zur Bewertung des Nierenfunktionsstatus
MacConkey Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM106	Verwendet zur Isolierung und vorläufigen Identifizierung von gramnegativen Bakterien, zur Untersuchung pathogener Bakterien in Atemwegsproben
Meropenem-Injektion	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., China	0,5g/1,0g Spezifikation	Studiengruppenmedikamente; intravenös mit einer Dosis von 0,5 g/1,0 g alle 8 Stunden, mit einer anfänglichen Ladedosis von 1 g und einer Infusionszeit ≥ 30 Minuten
Mikroplattenleser	Thermo Fisher Scientific, USA	Multiskan FC	Verwendet mit ELISA-Kits, um Absorptionswerte von Entzündungsmarkern im Serum zu erkennen und Konzentrationen von Indikatoren wie SAA und IL-6 quantitativ zu analysieren
Pipette	Eppendorf, Deutschland	Forschungsvorteil	Verwendet für präzises Pipetteren in ELISA-Experimenten und Probenverarbeitung, um die Genauigkeit der experimentellen Operationen sicherzustellen
Lungenfunktionstester (Spirometer)	Jaeger, Deutschland	MasterScreen PFT	Verwendet zur Erkennung von Indikatoren für die Lungenfunktion wie erzwungene Vitalkapazität (FVC) und erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) bei Patienten, basierend auf standardisierten ATS/ERS-Betriebsanweisungen.
SPSS Statistiksoftware	IBM Corporation, USA	24	Verwendet für die statistische Analyse aller Daten in der Studie, einschließlich Chi-Quadrat-Test, t-Test, nichtparametrischer Test usw.
Vancomycin-Injektion	Eli Lilly and Company, USA	0,5 g Spezifikation	Adjuvantes therapeutisches Medikament, verwendet für die kombinierte antimikrobielle Behandlung von Patienten mit methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA)-Koinfektion