Methodenartikel

Ein Protokoll zur Aufdeckung neuronaler Mechanismen neurotherapeutischer Effekte auf die Elektroenzephalographie mit dem humanen neokortikalen Neurosolver

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DOI:

10.3791/70618

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19. Mai 2026

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1Department of Neuroscience, Brown University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll zeigt, wie physikbasierte neuronale Simulationen genutzt werden können, um elektrophysiologische Biomarker von Neurotherapeutika zu interpretieren und deren Auswirkungen auf neuronale Schaltkreise aufzudecken, wodurch ein mechanistisch fundierter Ansatz für die neurotherapeutische Entwicklung bereitgestellt wird.

Zusammenfassung

Elektroenzephalographie (EEG) und elektrophysiologische Methoden liefern Millisekundenauflösungs-Biomarker für Erkrankungen des zentralen Nervensystems und werden häufig zur Bewertung behandlungsbezogener Effekte eingesetzt. Allerdings behindert ein begrenztes Verständnis der neuronalen Mechanismen, die diese Biomarker erzeugen, die Entwicklung von Diagnostik und Therapien auf Basis dieser Signale. Der Human Neocortical Neurosolver (HNN) ist eine Open-Source-Software zur biophysikalischen Modellierung, die lokalisierte EEG-Biomarker mit ihren multiskaligen neuronalen Generatoren verknüpft. Dieses Protokoll demonstriert einen hypothesengetriebenen Workflow, der HNN verwendet, um neuronale Mechanismen neurotherapeutisch induzierter EEG-Biomarker zu testen, indem Modellparameter optimiert werden, um eine Passung zwischen simulierten und empirischen Stromquellenwellen zu erreichen. Entsprechende multiskalige Aktivität auf Zell- und Schaltungsebene kann dann visualisiert und quantifiziert werden, wodurch Validierungsziele für Modellvorhersagen in nachfolgenden empirischen Studien bereitgestellt werden. Ein Beispiel wird gegeben, das zeigt, wie man die neuronalen Mechanismen untersucht, die frühen ereignisbezogenen potenziellen Komponenten einer auditiv ausgelösten Reaktion zugrunde liegen (P1, N1 und P2), und Veränderungen nach neurotherapeutisch induzierten Veränderungen in der neuronalen Schaltkreisaktivität bewertet. Dieses Protokoll ermöglicht die Gestaltung von Simulationsexperimenten, um testbare Vorhersagen zu erzeugen, die EEG-Biomarker mit zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreismechanismen verknüpfen. Ein ähnlicher Arbeitsablauf kann zur Untersuchung von Krankheitsmechanismen oder anderen therapeutischen Interventionen angewendet werden.

Einleitung

Die therapeutische Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) steht vor besonderen Herausforderungen, wobei die Zulassungsraten niedriger sind als in anderen Krankheitsgebieten, was den Bedarf an innovativen methodischen Ansätzenunterstreicht, insbesondere solcher, die behandlungsbezogene Auswirkungen auf die Gehirndynamik aufdecken können. Ein gut etablierter Ansatz zur Untersuchung der Wirkung von Therapeutika auf neuronale Aktivität ist die Elektroenzephalographie (EEG)2,3. Das EEG liefert eine Signatur für die Dynamik des Gehirns auf Schaltkreisebene in vivo und bietet ein starkes translationales Potenzial von Nagetiermodellen zu menschlichen Studien, da die neuronalen Schaltkreise, die EEG-Signale erzeugen, Homologie über die Spezies 4,5,6,7,8 hinweg zeigen. In der pharmazeutischen Entwicklung kann das EEG mehrere Funktionen erfüllen, darunter die Bereitstellung translationaler Ablesungen zwischen Tier- und Humanstudien, die Bewertung der Arzneimittelsicherheit, die Steuerung der Verbindungsauswahl, die Information von Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die Bewertung des Proof-of-Mechanismus in frühen klinischen Phasen sowie die Ermöglichung der klinischen Studienstratifizierung und Kohortenanreicherung 9,10,11,12,13,14 . Trotz dieser Vorteile bleibt die Interpretation von EEG-Signalen eine große Herausforderung, insbesondere wenn beobachtete Veränderungen mit zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen verknüpft werden sollen.

Ein robuster EEG-Biomarker, der bei der ZNS-Arzneimittelentwicklung verwendet wird, ist das event-related potential (ERP). ERPs spiegeln zeitlich begrenzte, sensorisch evokierte Gehirnaktivität wider und wurden häufig zur Untersuchung neuroentwicklungsbedingter und neuropsychiatrischer Störungen eingesetzt, darunter Depression15,16, Schizophrenie17,18, Autismus-Spektrum-Störung19,20 und Alzheimer21. ERPs werden auch verwendet, um Behandlungseffekte und Dosierungsbereiche auf Gehirnschaltkreisen 22,23,24,25 zu bewerten, wobei eine Normalisierung hin zu gesunden Reaktionen auf therapeutische Wirksamkeit 26 hinweisen kann. Eine wesentliche Einschränkung von ERPs und anderen EEG-Biomarkern (z. B. Gehirnoszillationen) besteht jedoch darin, dass ihre Assoziationen mit Krankheitszuständen oder Medikamenteneffekten weitgehend korrelativ sind. Obwohl statistische Analysen Zusammenhänge zwischen Biomarkern und Ergebnissen identifizieren können, liefern sie keine mechanistischen Einblicke darin, wie bestimmte neuronale Schaltkreiselemente diese Signale erzeugen. Die kausalen Beiträge spezifischer Zelltypen und Schaltungsmechanismen bleiben daher unklar. Das Verständnis der zellulären und Schaltkreis-Ursprünge von EEG-Signalen könnte ihren Wert erheblich steigern, indem beobachtete Signaturen mit der zugrundeliegenden Physiologie verknüpftwerden 27,28. In diesem Manuskript bezieht sich der Begriff EEG-"Biomarker" auf messbare Veränderungen der EEG-Signale nach therapeutischer Intervention, was mit der Rahmendefinition29 der Food and Drug Administration – National Institutes of Health Biomarkers, EndpointS, and other Tools (FDA–NIH BEST) übereinstimmt, anstatt eine formale Qualifikation für eine spezifische klinische Anwendung30 zu implizieren.

Während invasive elektrophysiologische Aufzeichnungen detaillierte Zell- und Schaltkreisebene liefern können, sind diese Ansätze weitgehend auf Tiermodelle beschränkt und schwer direkt auf menschliche Studien zu übertragen. Alternative Ansätze, wie inverse Modellierungstechniken, können die Quellaktivität aus EEG-Signalen schätzen, fehlen jedoch oft explizite mechanistische Darstellungen der zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise. Biophysikalische Simulationen bieten einen ergänzenden Rahmen, indem sie die physikalischen Prozesse modellieren, durch die neuronale Schaltkreise messbare EEG-Signaleerzeugen 31,32,33,34 (Abbildung 1). Im Vergleich zu rein statistischen Biomarker-Analysen oder inversen Methoden ohne mechanistische Erdung ermöglicht biophysikalische Modellierung direkte Tests von Hypothesen, die die Dynamik neuronaler Schaltkreise mit beobachteten elektrophysiologischen Signalen verknüpfen.

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Abbildung 1. Biophysikalische Modellierung zur Entwicklung und Prüfung mechanistischer Hypothesen, die pharmakologischen Elektroenzephalographie-(EEG)-Biomarkern zugrunde liegen. (A) Identifikation eines EEG-Biomarkers anhand von Unterschieden in den Gehirnsignalen zwischen den Zuständen. Ein Beispiel ist ein auditives ereignisbezogenes Potenzial (ERP), das im Nachbehandlungszustand (rot) im Vergleich zum vorbehandlungsbedingten Zustand (blau) reduziert ist. (B) Biophysikalische Modellierung ermöglicht das Testen mechanistischer Hypothesen, die erklären, wie EEG-Biomarker entstehen und sich mit pharmakologischer Intervention verändern. Es werden Hypothesen über medikamentinduzierte Veränderungen der neuronalen Aktivität formuliert, und entsprechende Modellparameter werden identifiziert. (C) Das Standardmodell des Human Neocortical Neurosolver (HNN) wird als Ausgangspunkt verwendet, um Hypothesen zu testen, indem Modellparameter manuell modifiziert oder automatisierte Optimierungs- und Inferenzalgorithmen angewendet werden. Unterschiede in den Parameterwerten zwischen Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbedingungen entsprechen modellbasierten Vorhersagen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Dieses Protokoll verwendet den Human Neocortical Neurosolver (HNN), ein Open-Source-biophysikalisches Modellierungsframework, um ERP-Biomarker behandlungsbedingter Effekte mit ihren zugrundeliegenden zell- und schaltkreisebenen Mechanismen zu verknüpfen33 (Abbildung 2). HNN basiert auf dem Prinzip, dass synchroner intrazellulärer Stromfluss in ausgerichteten pyramidalen Neuronendriten die primären Stromdipole erzeugt, die den EEG-Signalen 6,35,36,37 zugrunde liegen. Das Modell stellt eine kanonische neokortikale Säule dar, die aus exzitatorischen pyramidalen Neuronen und inhibitorischen Interneuronen besteht, die über die kortikale Schichten 2/3 und 5 verteilt sind. Das Standard-HNN-Netzwerk umfasst 100 pyramidale Neuronen und 33 inhibitorische Neuronen pro Schicht, die eine reduzierte, aber biologisch geerdete Darstellung der kortikalen Schaltkreise bilden. Pyramidale Neuronen werden mit multikompartimentartigen dendritischen Strukturen modelliert, um wichtige morphologische Merkmale zu erfassen38, während inhibitorische Neuronen aufgrund ihres begrenzten Beitrags zu extrazellulären Strömen als einzelne Kompartimente dargestellt werden33. Synaptische Interaktionen umfassen exzitatorische α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionsäure (AMPA) und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren sowie inhibitorische Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A- und Gamma-Aminobuttersäure-Typ-B-Rezeptoren (GABA-B), wobei alle Neuronen aktive ionische Leitfähigkeiten besitzen, die durch die Hodgkin-Huxley-Dynamik gesteuert werden.

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Abbildung 2. Schaltplan des HNN-Modells. Visualisierung der Hauptkomponenten des HNN-Modells, einschließlich lokaler Netzwerkverbindungen zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen sowie exogener Eingabewege, die als "proximaler Antrieb" und "distaler Antrieb" bezeichnet werden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Die neuronale Aktivität in HNN wird durch exogene Eingaben angetrieben, die Feedforward- und Rückkopplungswege repräsentieren. Feedforward-"proximale" Drives entsprechen Eingaben des lemnischen Thalamus, die proximale Dendriten anvisieren, während Rückkopplungs-"distale" Drives kortikokortikale und nicht-lemnische thalamische Eingaben darstellen, die distale Dendriten anvisieren. Diese Eingaben werden als Aktionspotenziale modelliert, die synaptische Ströme hervorrufen und intrazellulären Stromfluss entlang der pyramidalen Neuron-Dendriten erzeugen. Der resultierende Stromdipol auf Populationsebene wird in Nanoamperemetern ausgedrückt, was einen direkten Vergleich mit orientierungsbedingten, quellenlokalisierten EEG- oder Magnetenzephalographiedaten (MEG) ermöglicht. Die Standardparametrisierung von HNN basiert auf empirischen Daten aus somatosensorischen Cortex-Studien39,40,41 und wurde erfolgreich auf auditive 42,43,44, visuelle45 und frontale kortikaleSignale 46 angewandt, wobei modellbasierte Vorhersagen in nachfolgenden experimentellen Studien 7,41,47 validiert wurden.

HNN-Simulationen können in mehreren Phasen der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung angewendet werden, einschließlich Zielvalidierung, Vergleich der Wirkmechanismen der Medikamente, Dosisoptimierung und Hypothesengenerierung für Folgeexperimente 14,48,49,50. Dies ermöglicht es den Nutzern, mechanistische Modellierung in praktische Forschungsabläufe zu integrieren und so die Erstellung und Prüfung von Hypothesen darüber zu unterstützen, wie Neurotherapeutika neuronale Schaltkreise beeinflussen. In diesem Protokoll konzentrieren wir uns auf die frühen P1-, N1- und P2-Komponenten auditiver ERPs, da diese Merkmale gut charakterisiert sind und Einschränkungen für hypothesengetriebene Modellierung51 darstellen. Während der Fokus auf medikamenteninduzierten Veränderungen liegt, kann der Ansatz auf andere neurotherapeutische Interventionen wie Gehirnstimulation oder Verhaltenstraining sowie auf Studien zu ZNS-Störungen ausgeweitet werden.

Die Verwendung von HNN folgt einem iterativen Modellierungsrahmen, bei dem Modellstruktur und Parameter zunächst durch bestehende Daten eingeschränkt und anschließend durch den Vergleich mit empirischen Beobachtungen verfeinert werden. Großmaßstäbige neuronale Modelle enthalten viele Parameter, aber nur eine Teilmenge – die als Parameter von Interesse bezeichnet wird – wird angepasst, um spezifische Hypothesen zu testen. Diese Parameter werden nicht willkürlich ausgewählt; vielmehr werden sie auf Grundlage vorheriger experimenteller Evidenz und Literatur ausgewählt, die mögliche Wirkmechanismen des neurotherapeutischen Medikaments beschreiben. In diesem Protokoll werden Parameter in Bezug auf exogenes Eingabetiming und -stärke, lokale inhibitorische Konnektivität und dendritische Ionenkanal-Leitanzen als Beispiele für biologisch interpretierbare Variablen ausgewählt, die von Neurotherapeutika beeinflusst werden können.

Ausgehend von einem Standardmodell passen Nutzer zunächst Parameter in die Vorbehandlungs-ERP-Daten ein, indem sie eine Kombination aus manueller Abstimmung und automatisierter Optimierung verwenden. Manuelle Abstimmung passt globale Skalierung und Eingabeparameter an, um die empirische Wellenform zu approximieren, was ein intuitives Verständnis dafür ermöglicht, wie Parameteränderungen die Modellausgabe beeinflussen. Automatisierte Methoden wie Covariance Matrix Adaptation Evolution Strategy (CMA-ES), Bayes'sche Optimierung und eingeschränkte Optimierung durch lineare Approximation werden dann verwendet, um Parameterwerte zu verfeinern und die Passung zu verbessern. Sobald ein Vorbehandlungsmodell etabliert ist, werden hypothetische Parameter, die Veränderungen nach der Behandlung berücksichtigen, an die ERP-Daten nach der Behandlung angepasst.

Um Unsicherheiten bei der Parameterschätzung zu beheben, wird simulationsbasierte Inferenz (SBI) verwendet, um Verteilungen von Parameterwerten zu schätzen, die die beobachteten Daten52,53 reproduzieren. SBI berücksichtigt die Möglichkeit, dass mehrere Parameterkombinationen ähnliche Ergebnisse liefern können, und ermöglicht die Quantifizierung der Parameterunsicherheit. Unterschiede zwischen den Parameterverteilungen vor und nach der Behandlung können mit einem Überlappungsindex (OVL)54,55 bewertet werden, was Einblicke in mögliche Wirkmechanismen liefert.

Ein wesentlicher Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass die Anpassung des Modells an eine bestimmte Datenmodalität Vorhersagen über mehrere Skalen neuronaler Aktivität liefert, einschließlich Zellspitzen, schichtspezifischer lokaler Feldpotenziale (LFPs) und Stromquellendichte (CSD). Diese Vorhersagen liefern Ziele für die experimentelle Validierung mit komplementären Techniken. Wenn Vorhersagen nicht durch empirische Daten gestützt werden, kann das Modell durch die Einbeziehung neuer Einschränkungen aktualisiert werden, wodurch ein iterativer Zyklus der Hypothesengenerierung, Tests und Verfeinerung entsteht (Abbildung 3).

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Abbildung 3. Iterativer Workflow zur Entwicklung und Prüfung von ERP-Biomarker-Vorhersagen mit HNN. Der Workflow entspricht den Protokollschritten. Die Identifikation eines EEG-Biomarkers und die Initialisierung des Standard-HNN-Modells sind rot dargestellt (Schritte 1–2). Manuelle Abstimmung und Optimierung werden verwendet, um Modellparameter an ERP-Signale vor und nach der Behandlung anzupassen (lila; Schritte 3–5). Unsicherheitsquantifizierung mittels simulationsbasierter Inferenz (SBI) ist grün dargestellt (Schritt 6). Modellvorhersagen werden dann geprüft und mit experimentellen Daten verglichen, um das Modell zu validieren oder weiter einzuschränken (orange; Schritt 7). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Dieses Protokoll ist für die Verwendung mit orientierungsbedingten, quellenlokalisierten EEG- oder MEG-Daten konzipiert, die während evoked-response-Paradigmen gesammelt werden. Standardisierte Vorverarbeitungs- und Quelllokalisierungsmethoden (z. B. Minimum-Norm-Schätzung [MNE]-Python56) können verwendet werden, um die erforderlichen Eingabedaten zu erzeugen. Quellpegelsignale, die in Nanoperemetern ausgedrückt werden, sind direkt mit HNN-Ausgängen vergleichbar. Für schnelle sensorische Reaktionen sind Quell- und Sensorsignale oft sehr ähnlich, was Erkenntnisse aus quellenlokalisierter Modellierung ermöglicht, um die Interpretation der EEG-Datenauf Sensorebene 57,58 zu unterstützen.

Protokoll

Alle Verfahren, die menschliche Daten betreffen, wurden gemäß den relevanten institutionellen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Der in dieser Studie verwendete Datensatz stammt aus einer zuvor veröffentlichten Studie43, und es war keine zusätzliche ethische Genehmigung erforderlich. In diesem Protokoll sind keine gefährlichen Materialien oder Verfahren enthalten.

1. Identifizieren Sie einen therapieinduzierten EEG-ereignisbezogenen potenziellen Biomarker und definieren Sie Modellhypothesen

  1. Sammeln oder identifizieren Sie einen Datensatz, der experimentell aufgezeichnete EEG-Signale von interessierten Probanden enthält (z. B. vor und nach der Behandlung im Kontext der Neurotherapie). EEG-Messungen während der Präsentation eines sensorischen Reizes aufzeichnen und Zeitstempel des sensorischen Reizes gleichzeitig mit EEG-Daten aufzeichnen, um die Segmentierung in Studien zu ermöglichen. Stellen Sie sicher, dass EEG-Daten in einem Format gespeichert werden, das mit Vorverarbeitungssoftware kompatibel ist (z. B. .fif, .set oder .edf).
    HINWEIS: Das zugehörige Code-Repository (https://github.com/ntolley/hnn_jove) stellt die Datendateien bereit, die zur Erzeugung der repräsentativen Ergebnisse verwendet werden. Das Repository enthält ein vorverarbeitetes auditives MEG-ERP von Kohl et al. (2022), das als Vorbehandlungs-ERP dient (Originaldaten verfügbar unter: https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). Das hypothetische ERP nach der Behandlung wird erzeugt, indem die Vorbehandlungswellenform mit einem Gauß-konischen Fenster skaliert wird. Die entsprechenden Datendateien befinden sich im Repository unter data/pre-treatment.txt und data/post-treatment.txt. Da MEG- und EEG-Signale ähnliche zugrunde liegende neuronale Generatoren widerspiegeln, ist dieses Protokoll auf beide Modalitäten anwendbar.
  2. Identifizieren Sie eine Reihe von potenziellen ERP-Biomarker-Merkmalen, die hypothetisch zur Unterscheidung behandlungsbezogener Effekte (z. B. ERP-Peakzeiten und -Größen) vermutet werden.
    HINWEIS: In diesem Beispielprotokoll werden Peak-Magnituden als Biomarker von Interesse verwendet.
  3. EEG-Daten vorverarbeiten und Biomarker-Merkmale von Interesse extrahieren.
    HINWEIS: Mehrere Softwarepakete unterstützen Preprocessing und ERP-Analyse, darunter MNE-Python56, EEGLAB59 und FieldTrip60. Quelllokalisierung wird zur Modellierung von ERP-Signalen empfohlen, ist jedoch nicht erforderlich. Ein Beispiel für einen Arbeitsablauf ist unter https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html verfügbar. Mehrere frühere Arbeiten beschreiben die Vorverarbeitung und Analyse von EEG-Signalen ausführlich; Leser sind besonders eingeladen,56,61 für einen umfassenderen Hintergrund zu lesen.
    1. Quellenlokalisierung mit Sensorpegelsignalen aus allen Kanälen durchführen oder EEG-Sensoren auswählen, die analysiert werden. Verwenden Sie quellenlokalisierte Daten für den direkten Vergleich mit der Modellausgabe; Sensordaten enthalten keine Einheitskorrespondenz.
      HINWEIS: Die unten beschriebene Eins-zu-eins-Korrespondenz gilt nicht für Sensorpegelsignale.
    2. Segmentierte die aufgezeichneten EEG-Daten in Studien unter Verwendung von Zeitstempeln des sensorischen Reizes.
    3. Berechnung von studiengemittelten ERP-Wellenformen für Vor- und Nachbehandlungszustände.
    4. Extrahiere Kandidaten-ERP-Biomarker aus experimentell gemittelten Wellenformen (z. B. berechnen Sie N1-Spitzengrößen). Definieren Sie vor der Extraktion Peak-Detektionskriterien (z. B. Zeitfenster und Polarität).
  4. Führen Sie statistische Tests durch, um festzustellen, welche ERP-Merkmale sich signifikant zwischen den Erkrankungen unterscheiden (z. B. vor der Behandlung oder nach der Behandlung). Wählen Sie geeignete statistische Tests basierend auf dem Studiendesign aus und wenden bei Bedarf Mehrfachvergleichskorrekturen an (z. B. wiederholte ANOVA, gefolgt von Tukey HSD Post-hoc-Tests für Mehrfachvergleiche).
    HINWEIS: Ein Codebeispiel für statistische Tests ist unter https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html verfügbar.
  5. Geben Sie spezifische, statistisch signifikante EEG-Biomarkermerkmale aus (z. B. Unterschiede in N1-Größen). Speichere die Ausgaben für die Verwendung in den folgenden Schritten.
  6. Definieren Sie literaturbasierte Hypothesen zu Arzneimittelmechanismen und zugehörigen Modellparametern von Interesse. Konsultieren Sie frühere Literatur und experimentelle Daten, um biophysikalische Eigenschaften zu identifizieren, die durch das Neurotherapeutikum verändert wurden und Unterschiede in den Merkmalen erklären könnten.
  7. Identifizieren Sie, welche Parameter des biophysikalischen neuronalen Modells (HNN) direkt dargestellt oder indirekt mit den in Schritt 1.6 identifizierten biologischen Eigenschaften in Verbindung stehen. Definieren Sie diese als Parameter von Interesse. Kartiere biologische Mechanismen auf Parameter anhand früherer Literatur und HNN-Dokumentation.
  8. Geben Sie eine identifizierte Menge von Modellparametern aus, die zu biophysikalischen Eigenschaften gehören, die hypothetisch zur Erzeugung der identifizierten EEG-Merkmalsunterschiede dienen. Verwenden Sie das Standardmodell HNN (initialisiert in Schritt 2) als Ausgangspunkt für alle Parameterwerte und speichern Sie die Ausgaben für die folgenden Schritte.

2. Initialisieren Sie das Standard-HNN-Modell: Installieren Sie Modellierungssoftware und richten Sie den Projektordner ein

HINWEIS: Die in dieser Studie verwendeten Softwareversionen sind in der Materialtabelle zusammen mit den Mindestanforderungen des Systems angegeben. Es gibt mehrere Installationsoptionen (z. B. pip, conda und Quellcode-Installation) für Linux, macOS und Windows.

  1. Lade eine funktionierende Version von Anaconda Python herunter und installiere sie. Erstellen und aktivieren Sie eine neue Python-Umgebung für die Installation der erforderlichen Softwarepakete.
  2. Installieren Sie die biophysikalische neuronale Modellierungssoftware HNN-Core mit betriebssystemspezifischen Installationsanweisungen, die unter https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html verfügbar sind.
    HINWEIS: Um die in dieser Studie verwendeten Softwareabhängigkeiten effizient zu installieren, verwendet das zugehörige Code-Repository (https://github.com/ntolley/hnn_jove) pixi (https://pixi.prefix.dev/latest/). Folgen Sie den Anweisungen in der README-Datei des Repositorys, um Pixi zu installieren und eine lokale Version des Code-Repositorys einzurichten.
  3. Überprüfen Sie, ob die installierte Version der biophysikalischen neuronalen Modellierungssoftware 0.6.0 oder höher ist, indem Sie folgenden Befehl in das Terminal eingeben: pip show hnn_core
  4. Stellen Sie sicher, dass die Python-Umgebung aktiviert und die Installation erfolgreich abgeschlossen ist. Starten Sie die grafische Benutzeroberfläche (GUI), indem Sie hnn-gui im Terminal eingeben und Enter drücken.
  5. Erstelle einen neuen Projektordner im Dateisystem des Computers, um alle in diesem Protokoll generierten Datendateien zu speichern. Erstelle den Ordner in einem zugänglichen Verzeichnis (z. B. im Home-Verzeichnis oder im Arbeitsprojekt-Verzeichnis).

3. Vorbehandlungsmodellanpassung mit manueller Abstimmung etablieren

  1. Beginnen Sie mit der kanonischen HNN-ERP-Simulation und ihren Standardparametern. Stellen Sie den Skalierungsfaktor und die exogenen Treiberparameter manuell an, um an das Vorbehandlungs-ERP (z. B. Vorbehandlungs-ERP) anzupassen.
    HINWEIS: Die HNN-GUI lädt automatisch Modellparameter, die an ein somatosensorisches ERP40 angepasst sind, was sich durch zahlreiche Studien als guter "kanonischer ERP"-Ausgangspunkt erwiesen hat. Dieses Tutorial konzentriert sich darauf, den Skalierungsfaktor und die exogenen Eingabeparameter von diesem Ausgangspunkt aus zu verändern.
  2. Laden Sie die empirische ERP-Wellenform vor der Behandlung aus Schritt 1 in die HNN-GUI (Abbildung 4A–4F)
    1. Klicken Sie auf die Schaltfläche Daten laden in der Menüleiste unten links im GUI-Fenster (Abbildung 4D).
      HINWEIS: Die Nomenklatur der ERP-Peak-Benennung variiert stark in der gesamten Literatur; die P1/N1/P2-Beschriftungen in Abbildung 4F dienen nur zu illustrativen Zwecken und entsprechen möglicherweise nicht den in anderen Studien verwendeten Namenskonventionen.
    2. Im Dateibrowser-Fenster wählen Sie eine .csv oder .txt Datei aus, die die zu modellierende ERP-Wellenform enthält (d. h. die Zielwellenform). Stellen Sie sicher, dass die Datei komma-getrennt und mit zwei Spalten formatiert ist: Die erste Spalte enthält Zeit (ms), die zweite Spalte die quell-lokalisierte empirische Dipolwellenform (nAm). Die erste Zeile wird als Header behandelt und sollte keine Datenwerte enthalten. Informative Spaltenbeschriftungen (z. B. "Time (ms)" und "Dipole (nAm)") können optional eingefügt werden.
      HINWEIS: Die empirische Datendatei wird im zugehörigen Code-Repository pre-treatment.txt genannt.
    3. Inspizieren Sie die im Figurenpanel automatisch dargestellte Wellenform (Abbildung 4F).
  3. Führe die Standardsimulation eines kanonischen ERP aus
    1. Stellen Sie die Parameterwerte von tstop, dt, Trials, Backend und Cores im Simulationsparameter-Panel (Abbildung 4B) auf die gewünschten Werte ein. Verwenden Sie tstop zur Steuerung der Simulationslänge, dt zur Steuerung des Integrationszeitschritts und Trials , um die Anzahl der wiederholten Simulationen mit denselben Modellparametern zu steuern. Wählen Sie Backend entweder als serielle (Joblib) oder parallel (MPI) und geben Sie die Anzahl der Computerkerne an.
      HINWEIS: Die Variabilität zwischen den Studien resultiert aus der Standardabweichung des exogenen evoked drive-Timings, wie in Schritt 3.5 unten beschrieben.
    2. Klicken Sie auf die Schaltfläche "Ausführen " (Abbildung 4D), um die Standardsimulation eines kanonischen ERP zu starten.
  4. Erstellen Sie eine Grafik, die simulierte ERP mit empirischer ERP vergleicht
    1. Klicken Sie auf den Visualisierungstab oben links im GUI-Fenster (Abbildung 4A).
    2. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü mit der Bezeichnung Daten, um zu vergleichen (nicht angezeigt), und wählen Sie die geladene Zielwellenform aus Schritt 3.2 aus.
    3. Klicken Sie auf 'Achse freimachen ', um die Handlung zurückzusetzen.
    4. Klicken Sie auf Add Plot , um ein neues Diagramm mit der simulierten initialen ERP-Wellenform (blau) und der Zielwellenform (orange) darüber zu generieren, zusammen mit Text, der den automatisch berechneten Korrelationskoeffizienten (Corr) und den Wurzelmittelwert (RMSE) zwischen den beiden Wellenformen anzeigt (Abbildung 4F).
      HINWEIS: Die HNN-GUI bietet die Möglichkeit, zwei Goodness-of-fit-Messungen zu berechnen: Corr und RMSE. Diese Maßnahmen werden für manuelle Handstimmung und Optimierung verwendet (Schritt 4).
  5. Modifizieren Sie den Skalierungsfaktor
    1. Modifizieren Sie den Skalierungsfaktor manuell von Hand, um ungefähr die Größen der simulierten und empirischen Dipolwellenformen anzupassen. Setze im Reiter Simulation (Abbildung 4A) den Standard-Dipolskalierungsparameter (Abbildung 4C) auf 3000.
      HINWEIS: Der Skalierungsfaktor entspricht einer Vorhersage der geschätzten Anzahl der Neuronen, die der Erzeugung des EEG-Signals zugrunde liegen. Der Standardwert von 3000 gibt an, dass 200 pyramidale Neuronen (Größe des HNN-Modells) × 3000 = 600.000 Neuronen notwendig sind, um eine evokierte Reaktion mit der auf der y-Achse in Abbildung 4F angegebenen Magnitude in nAm zu erzeugen.
  6. Anpassung des Timings exogener Antriebe
    1. Modifizieren Sie den Mittelwert und die Standardabweichung exogener Antriebe manuell von Hand, um eine nähere Anpassung an den Timing der empirisch erfassten Vorbehandlungs-ERP-Spitzen (d. h. P1/N1/P2) zu erhalten (Abbildung 5A–5D).
      HINWEIS: Die mit HNN verteilten Standard-Konnektivität und Zellparameter wurden so abgestimmt, dass sie gesunde Aktivitätsmuster auf Einzelzell- und Netzwerkebene reproduzieren. Obwohl lokale Netzwerkparameter angepasst werden können, wird empfohlen, die vorabgestimmten lokalen HNN-neokortikalen Modellmodellparameter zunächst festzuhalten und zu testen, ob eine zuverlässige Passung erreicht werden kann, indem nur die exogenen Laufwerke angepasst werden.
    2. Identifizieren Sie, welche simulierten ERP-Peaks zeitlich nicht mit der empirischen ERP-Wellenform ausgerichtet sind (Abbildung 4).
      HINWEIS: Dieses Beispiel geht von drei frühen Spitzen im empirischen ERP aus, wie in der standardmäßigen kanonischen ERP-Simulation. Um Peaks hinzuzufügen, simuliere zusätzliche externe Laufwerke.
    3. Klicken Sie auf den Reiter Externe Festplatten oben links im GUI-Fenster (Abbildung 4A und Abbildung 5A).
      HINWEIS: Die Parameter für drei vordefinierte exogene Laufwerke sind sichtbar und stellen den Feedforward-Antrieb proximalen (evprox1), den Rückkopplungs-distalen (evdist1) und den re-emergenten feedforward-proximalen Antrieb (evprox2) dar, die die standardmäßigen kanonischen ERP-Simulationen erzeugen (siehe Einführung für Details zum HNN-Modell und der exogenen Antriebsstruktur). Histogramme, die Spitzenzeiten und -zählungen darstellen, sind in Abbildung 4E dargestellt.
    4. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü des exogenen Laufwerks, dessen mittlere Zeit dem falsch ausgerichteten Peak am nächsten liegt.
    5. Ändern Sie die Werte in den Textfeldern für mittlere Zeit und Standardentwicklungszeit , um besser zum Timing und zur Breite der Peaks in der Zielwellenform zu passen (Abbildung 5B–5D). Stelle die mittlere Zeit an, um die Spitzenzeit zu verschieben, und die Standardentwicklungszeit, um die Spitzenbreite zu ändern.
      HINWEIS: Die mittlere Zeit und die Std-Entwicklungszeit steuern den Mittelwert und die Varianz der exogenen Spitzen, die das lokale Netzwerk in proximalen oder distalen Projektionsmustern aktivieren (siehe Histogramme in Abbildung 4E). Diese Parameter bestimmen nicht vollständig die ERP-Spitzenzeit oder -Breite. Das genaue Timing und die Breite hängen sowohl von exogenen Laufwerken als auch von der Aktivität des intrinsischen Netzwerks ab.
      1. Stellen Sie die mittlere Zeit für die externe Festplatte EVprox1 auf 60 ms ein.
      2. Stellen Sie die mittlere Zeit für die externe Festplatte des evdist1 auf 100 ms ein.
      3. Stellen Sie die mittlere Zeit für die externe Festplatte EVPROX2 auf 150 ms ein.
  7. Modifiziere die Magnitude exogener Antriebe
    1. Synaptische Gewichte (postsynaptische Leitfähigkeit) exogener Antriebe manuell abstimmen, um eine nähere Anpassung an die Stärke der empirisch erfassten ERP-Spitzen (d. h. P1/N1/P2) zu erhalten (Abbildung 6A und Abbildung 6B).
    2. Identifizieren Sie, welche simulierten ERP-Spitzen in ihrer Stärke nicht mit der empirischen ERP-Wellenform ausgerichtet sind.
    3. Klicken Sie auf den Tab Externe Laufwerke oben links im GUI-Fenster (Abbildung 4A).
    4. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü des exogenen Laufwerks, dessen mittlere Zeit dem falsch ausgerichteten Peak am nächsten liegt.
    5. Ändern Sie die Werte in den Textfeldern unter AMPA- und NMDA-Gewichten, um synaptische Leitanzfähigkeiten anzupassen. Eine Erhöhung der proximalen Antriebsstärke zu L5- und L2/3-Pyramidenneuronen führt in der Regel zu mehr positiven Spitzen, während eine Erhöhung der distalen Antriebsstärke meist zu mehr negativen Spitzen führt.
      HINWEIS: Ähnlich wie bei exogener Fahrzeiten wird die ERP-Spitzenstärke nicht vollständig durch die Antriebsstärke bestimmt. Spiking-Dynamiken können nicht-intuitive Effekte erzeugen. Testen Sie Änderungen um eine Größenordnung (z. B. AMPA L5_pyramidal von 0,014 auf 0,14) und verfeinern Sie iterativ. Abbildung 6 zeigt Werte auf 10× kleiner als die Standardsimulation.
      1. Stellen Sie die AMPA-Gewichte des evdist1-Laufwerks auf L5_pyramidal = 0,014243 und L2_pyramidal = 0,0000007 ein.
      2. Setzen Sie die NMDA-Gewichte des evdist1-Laufwerks auf L5_pyramidal = 0,0080074 und L2_pyramidal = 0,0004317.
      3. Stellen Sie die AMPA-Gewichte des evprox2-Laufwerks auf L5_pyramidal = 0,0684013 und L2_pyramidal = 0,143884 ein.
        HINWEIS: Ein vollständiger Satz von Parametern, die zur Erzeugung der repräsentativen Ergebnisse verwendet werden, ist im zugehörigen Code-Repository verfügbar (https://github.com/ntolley/hnn_jove; siehe Daten/opt_baseline_config_correlation_best.json). Benutzer werden ermutigt, diese Konfigurationsdatei zusammen mit den bereitgestellten Datendateien (Daten/pre-treatment.txt und Daten/post-treatment.txt) zu laden und die Beispiel-Workflows in den Notizbüchern/Verzeichnissen zu konsultieren, um die gemeldeten Simulationen wiederzubilden.
  8. Speichere das modifizierte Simulations-Setup.
    1. Nach Abschluss der Änderungen in den Schritten 3.5–3.7 klicken Sie auf den Reiter Simulation (Abbildung 4A) und geben Sie "pre-treatment_handtuned" in das Namenstextfeld ein (Abbildung 4B).
  9. Modifizierte Simulation ausführen
    1. Klicken Sie auf die Schaltfläche "Ausführen ", um die modifizierte Parametereinstellung zu simulieren.
    2. Untersuchen Sie das generierte Diagramm im Figurenpanel (Abbildung 4F und Abbildung 7A–7D). Greifen Sie auf vorherige Diagramme mit den entsprechenden Figuren-Tabs (z. B. "Abbildung 1" und "Abbildung 2") zu.
  10. Iterierte manuelle Abstimmung
    1. Setzen Sie die iterative manuelle Abstimmung fort, um den Korrelationskoeffizienten zu verbessern.
    2. Wiederholen Sie Schritt 3.4, um die Simulation mit der Zielwellenform zu ersetzen und den Korrelationskoeffizienten neu zu berechnen.
  11. Speichere die endgültigen Modellausgaben.
    HINWEIS: Das Protokoll kann nach dem Speichern der Simulationsausgaben pausiert werden. Fahren Sie fort, indem Sie die gespeicherten Konfigurationsdateien in die Software laden.
    1. Klicken Sie auf die Schaltfläche Netzwerk speichern , um den Best-Fit-Parameter als .json-Datei namens "pre-treatment_handtuned.json" zu speichern.
    2. Klicken Sie auf die Schaltfläche Simulation speichern , um eine .txt Datei namens "pre-treatment_handtuned.txt" zu speichern, die die simulierte Dipolwellenform enthält (Abbildung 4D).
    3. Verschieben Sie beide Dateien in den in Schritt 2.5 erstellten Projektordner. Stellen Sie sicher, dass Dateinamen im Dropdown-Menü mit dem Simulationsnamen übereinstimmen.
      HINWEIS: Dateien werden im Standard-Download-Verzeichnis des Webbrowsers gespeichert, mit dem die GUI ausgeführt wird. Verschieben Sie Dateien manuell oder ändern Sie vorübergehend das Download-Verzeichnis des Browsers.

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Abbildung 4. Vergleich der kanonischen HNN-simulierten ERP-Wellenform mit empirischer Vorbehandlungs-ERP. (A) Parameterkategorien, die über grafische Benutzeroberflächen-(GUI)-Tabs zugänglich sind. (B) Simulationsparameter zur Steuerung der Simulationslänge und Anzahl der Versuche. (C) Visualisierungsparameter zur Steuerung der Wellenformanzeige. (D) Simulationskontrollpanel zum Laden von Daten, zum Ausführen von Simulationen und zum Speichern von Ausgaben. (E) Spike-Histogramme, die die Verteilung exogener Antriebseingänge in der kanonischen ERP-Simulation zeigen. (F) Dipolwellenform der kanonischen ERP-Simulation (blau) überlagert mit einer empirischen auditiven ERP (orange) von Kohl et al.43. Die Anfangssimulation passt nicht zu den Daten, mit falsch ausgerichtetem Spitzentiming und -magnitude (Corr < 0,95). Das experimentelle Paradigma, das zur Erzeugung des empirischen ERP verwendet wurde, wird in Kohl et al.43 beschrieben: Töne (1 kHz, 50 ms Dauer, 10 ms Ein- und Ausblenden) wurden abwechselnd an das linke und rechte Ohr präsentiert, mit Interstimulusintervallen von 0,8–1,2 s bei 60 dB über dem subjektiven Hörniveau. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 5. Anpassung der exogenen Antriebszeit, um ERP-Spitzen auszurichten. (A) Der Tab "Externe Laufwerke" in der GUI, der zur Konfiguration von evokierten Eingaben für das Modell verwendet wird. (B–D) Anpassung der mittleren Zeitparameter für einzelne exogene Antriebe, um simulierte ERP-Peaks mit empirischen Daten auszugleichen. Konkret: (B) das proximale Laufwerk evprox1 ausgerichtet auf ~60 ms, (C) das distale Laufwerk evdist1 auf ~100 ms ausgerichtet, und (D) das proximale Laufwerk evprox2 ausgerichtet auf ~150 ms. Die Anpassung des mittleren Zeitparameters (hervorgehoben) verschiebt den Zeitpunkt der simulierten Spitzen und verbessert die Entsprechung mit der empirischen Wellenform. Diese Anpassungen tragen zu einer verbesserten Ausrichtung und einer erhöhten Korrelation mit dem Ziel-ERP bei (siehe Abbildung 7B). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 6. Modifikation der exogenen Antriebsstärke zur Anpassung der ERP-Spitzenstärke. (A und B) Synaptische Gewichte für α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionsäure (AMPA) und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptoren werden über den Tab "Externe Laufwerke" in der grafischen Benutzeroberfläche (GUI) modifiziert. (A) Anpassung der synaptischen Gewichte für den distalen Antrieb (evdist1), einschließlich AMPA- und NMDA-Leitfähigkeiten, die auf pyramidale Neuronen der Schicht 2/3 (L2/3) und Schicht 5 (L5) abzielen. (B) Anpassung der synaptischen Gewichte für den proximalen Antrieb (evprox2), was hauptsächlich die AMPA-Leitfähigkeit in pyramidalen Neuronen beeinflusst. In diesem Beispiel werden synaptische Gewichte um den Faktor 10 im Vergleich zu den Standardwerten reduziert, was zu einer verringerten ERP-Spitzengröße und einer verbesserten Übereinstimmung mit der empirischen Wellenform führt (siehe Abbildung 7C). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 7. Manuelles Tuning und Optimierung, um die Modellparameter anzupassen. Alle Simulationen zeigen 5 Versuche, mit durchschnittlichem ERP (dunkelblau) und individuellen Versuchen (hellblau). (A) Kanonische ERP-Simulation (blau) überlagert mit Vorbehandlungs-ERP (orange). (B) Die Anpassung der exogenen Antriebszeitpunkt verbessert die Spitzenausrichtung. (C) Die Verringerung synaptischer Gewichte verringert die Spitzengrößen. (D) Die automatisierte Optimierung entspricht der empirischen Wellenform (Corr = 1,0), einschließlich einer erhöhten Variabilität der evokierten Antriebszeit. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

4. Etablierung der Vorbehandlungsmodellanpassung mit Parameteroptimierung

HINWEIS: Die Steuerung von zufälligem Seeding zur Optimierung ist derzeit in der GUI nicht verfügbar. Für reproduzierbare Optimierungsläufe verwenden Sie die Python-API. Das zugehörige Code-Repository enthält eine Beispielimplementierung (siehe code/baseline_optimization.py), bei der ein fester zufälliger Seed gesetzt werden kann, indem ein Seed-Parameter an die Optimierungsfunktion weitergegeben wird (z. B. optim.fit(..., seed=123)).

HINWEIS: Dieses Beispiel zeigt, wie gezielte Parameter optimiert werden können, um einzelne Werte zu schätzen, die eine enge Anpassung an die Wellenform mit CMA-ES erzeugen (nicht zu verwechseln mit SBI; beides sind Ansätze zur Anpassung von Modellparametern, aber die primäre Ausgabe von SBI ist eine Verteilung). Ein Beispiel dafür, wie man Verteilungen von Parametern schätzt, die Wellenformen berücksichtigen können, ist im Abschnitt Ergebnisse gezeigt. Für Pre-Treatment-ERPs beginnen Sie damit, exogene Laufwerksparameter unter der Annahme zu optimieren, dass Zell- und lokale Netzwerkverbindungsparameter im Standard-HNN-neokortikalen Modell festgelegt sind. Die in Schritt 7 beschriebene multiskalige Vorhersage von HNN liefert Ziele zur Validierung dieser Annahme. Wenn neue Informationen verfügbar werden, um Modellvorhersagen einzuschränken, ermöglicht das HNN-Framework die Schätzung beliebiger Parametermengen.

  1. Offene Optimierungseinstellungen
    1. Klicken Sie auf den Reiter Optimierung oben links in der GUI (Abbildung 8A).
    2. Konfigurieren Sie die Einstellungen des Optimierungslaufs, einschließlich der Anzahl der Iterationen, des Solvers und der Zielfunktion.
      HINWEIS: Die Standard-Optimierungseinstellungen (Zielfunktion = "dipole_corr"; Solver = "cma") sind für ERP-Wellenformen geeignet. Diese Zielfunktion maximiert den Korrelationskoeffizienten zwischen simulierten und empirischen Wellenformen. Erhöhen Sie die maximalen Iterationen, wenn Sie viele Parameter optimieren. Der Korrelationskoeffizient ist ein skalenfreies Maß; daher passen Sie bei Verwendung von "dipole_corr" den Skalierungsfaktor nach der Optimierung an (Schritt 4.7.1). Alternativ kann man "dipole_rmse" verwenden, um RMSE zu minimieren, wobei der Skalierungsfaktor stabil bleibt.
    3. Klicken Sie auf das Textfeld Max Iterationen und geben Sie 100 ein.
  2. Parameter zur Optimierung auswählen
    1. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü eines exogenen Laufwerks, dessen Parameter optimiert werden (Abbildung 8A und Abbildung 8B, roter Kreis).
    2. Wählen Sie die zu optimierenden Laufwerksparameter aus, indem Sie das Kontrollkästchen unter "Optimiert dagegen?" anklicken. (Abbildung 8B).
  3. Parameterbeschränkungen definieren
    1. Geben Sie den vom Optimierer untersuchten Parameterbereich an, indem Sie Werte in die Min- und Max-Textfelder unter Constraints (%) eingeben (Abbildung 8B).
      HINWEIS: Standardwerte von 20 % sind für Simulationen geeignet, die bereits einen hohen Korrelationskoeffizienten haben (Corr > 0,9). Zum Beispiel ergibt das Anwenden eines 20%-Bereichs auf eine mittlere Zeit von 65,53 ms Grenzen von 52,42–78,64 ms. Bei schlechten Anfangsanpassungen erhöhen Sie die Min- und Max-Prozentsätze; allerdings kann die Anzahl der erforderlichen Simulationen erheblich steigen.
  4. Laufoptimierung
    1. Klicken Sie auf die Schaltfläche "Optimieren ausführen" (Abbildung 8A), um die Optimierungsroutine auszuführen.
  5. Optimierungsergebnisse speichern
    1. Klicken Sie auf die Schaltfläche Optimierungshistorie speichern (Abbildung 8A).
    2. Verschieben Sie die gespeicherte Datei in den in Schritt 2.5 erstellten Projektordner.
      HINWEIS: Optimierungsergebnisse können gespeichert und wiederverwendet werden. Das Protokoll kann in dieser Phase pausiert und durch das Laden der gespeicherten Optimierungshistorie fortgesetzt werden.
  6. Bewertung der Optimierungsqualität
    1. Bewerten Sie die Qualität des Optimierungsauslaufs.
      HINWEIS: Bei der Verwendung des Korrelationskoeffizienten als Goodness-of-Fit-Maß wird ein Stoppkriterium von Corr > 0,95 empfohlen, da dies in der Regel eine simulierte Wellenform widerspiegelt, die prominente Peaks und Tiefen des Ziel-ERP reproduziert. Frühzeitige Stopps werden derzeit nicht unterstützt, sind aber in Entwicklung. Erhöhen Sie die Anzahl der Iterationen, wenn das Stoppkriterium nicht erfüllt ist, der Verlust aber alle 10 Iterationen weiter abnimmt.
  7. Bestimmen Sie die nächsten Schritte basierend auf dem Optimierungsergebnis
    1. Wenn eine gute Anpassung an das Vorbehandlungs-ERP erreicht wird (d. h. Corr > 0,95), wird der Skalierungsfaktor neu angepasst, um RMSE zu minimieren, und mit Schritt 5 übergehen.
      HINWEIS: Wie in Schritt 4.1 beschrieben, wenn "dipole_corr" als Zielfunktion verwendet wird, wird der Skalierungsfaktor nach der Optimierung neu angepasst. In diesem Beispiel wurde der Skalierungsfaktor von 3000× (Abbildung 7A–7C) auf 1000× reduziert (Abbildung 7D).
    2. Wenn die Optimierung keine gute Anpassung an das Vorbehandlungs-ERP erreicht, kehren Sie zu Schritt 4.2 zurück und führen Sie die Fehlersuche durch, indem Sie die maximalen Iterationen erhöhen, den manuell abgestimmten Startpunkt verbessern oder alternative Parameter auswählen.
      HINWEIS: Siehe den Abschnitt "Fehlerbehebung beim Einfügen von Parametern an Datenmerkmale" in der Diskussion für eine ausführliche Erklärung der Fehlerbehebungsschritte.

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Abbildung 8. Optimierung exogener Antriebsparameter zur Verbesserung der Anpassung an die ERP vor der Behandlung. (A) Optimierungs-Tab in der GUI zur Konfiguration von Optimierungsparametern. (B) Auswahl von Parametern und Einschränkungsbereichen zur Optimierung. (C) Beispiel-Optimierungsergebnis, das eine verbesserte Passung zu empirischen ERP-Daten zeigt, von Kohl et al.43. (D) Optimierungsverlustkurve, die Konvergenz nach etwa 80 Iterationen zeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

5. Etablierung der Modellanpassung nach der Behandlung

  1. Beginnen Sie mit der optimierten ERP-Simulation vor der Behandlung. Stellen Sie die interessanten Parameter manuell an und optimieren Sie sie, um an das ERP nach der Behandlung anzupassen.
  2. Empfangs-ERP-Wellenform nach der Behandlung belasten
    1. Laden Sie die empirische ERP-Wellenform nach der Behandlung von Schritt 1 in die grafische Benutzeroberfläche (gleiches Verfahren wie Schritt 3.2; Abbildung 9A).
  3. Lastoptimierte Vorbehandlungsparameter
    1. Laden Sie die optimierten ERP-Parameter vor der Behandlung von den Schritten 1–4 als Ausgangspunkt (Abbildung 9A).
  4. Manuelle Abstimmung und Optimierung durchführen
    1. Manuelles manuelles Abstimmen und Parameteroptimierung (gleiche Verfahren wie in den Schritten 3.2–3.11 und Schritt 4) an den in Schritt 1.7 identifizierten Parametern durchführen.
    2. Setzen Sie das Tuning und die Optimierung fort, bis eine hohe Korrelation (Corr > 0,95) zwischen simulierter und nachbehandelter ERP erreicht ist.
      HINWEIS: Zur Veranschaulichung wurde in Abbildung 9B die Handabstimmung auf einen signalzielgerichteten Parameter angewendet (verringerte lokale GABA-B-maximale Leitfähigkeit), was eine genauere Anpassung an die Nachbehandlungsdaten ermöglichte. Es wurde keine Optimierung durchgeführt, um zu bewerten, wie gut diese Parameteränderung die Daten berücksichtigt. Der Abschnitt "Repräsentative Ergebnisse" beschreibt, wie man Verteilungen mehrerer Parameter, die als post-behandlungsbezogene Parameter von Interesse gelten, mit SBI schätzt. SBI (detailliert in Schritt 6) wird für rigorose Untersuchungen empfohlen, da sie die Verteilungen von Parametern schätzt, die eine ERP-Wellenform berücksichtigen, und so robuste Vergleiche zwischen Parameteranpassungen ermöglicht.
  5. Modellkonfiguration speichern und Parameter vergleichen
    1. Speichere die Modellkonfiguration und vergleiche optimierte Werte für interessante Parameter zwischen Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbedingungen (Daten nicht gezeigt).
    2. Wiederhole Schritt 3.11, um eine .json Datei mit Modellparametern zu exportieren. Verschieben Sie die Datei in den Projektordner, der in Schritt 2.5 erstellt wurde.
    3. Sehen Sie sich exogene Laufwerksparameter an, indem Sie auf "Externe Laufwerke laden" klicken (Abbildung 5A) klicken und entweder die Vorbehandlungs- oder Nachbehandlungs-Netzwerkkonfigurationsdatei auswählen.
    4. Sehen Sie sich lokale Netzwerkparameter an, indem Sie auf Laden lokaler Netzwerkverbindung klicken (Abbildung 9C) und entweder die Vorbehandlungs- oder Nachbehandlungs-Netzwerkkonfigurationsdatei auswählen.
    5. Identifizieren Sie Änderungen der Parameterwerte zwischen den Netzwerkkonfigurationen vor und nach der Behandlung. Interpretieren Sie diese Veränderungen als modellbasierte Vorhersagen von Biomarker-Mechanismen nach der Behandlung.

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Abbildung 9. Bewertung der synaptischen Stärke der Gamma-Aminobuttersäure Typ B (GABA-B) als Mechanismus der EEG-Biomarker nach der Behandlung. (A) Optimierte Vorbehandlungssimulation (Blau) überlagert mit Nachbehandlungs-ERP (Rot), mit reduzierten Spitzengrößen. (B) Die Reduktion derGABA-B-synaptischen Stärke verringert die N1-Amplitude, was auf einen möglichen Mechanismus hindeutet. (C) GUI-Panel, das zeigt, wo die lokale GABA-B-Synaptenstärke modifiziert wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

6. Unsicherheitsquantifizierung mit SBI durchführen und die Trennbarkeit mittels der HNN-Python-Anwendungsprogrammierschnittstelle bewerten

HINWEIS: SBI erfordert die Installation eines separaten Python-Pakets62. Siehe das zugehörige Repository (https://github.com/ntolley/hnn_jove) für ein Codebeispiel, das erklärt, wie man Parameterinferenz in HNN mit dem SBI-Softwarepaket ausführt. Der Code ist so organisiert, dass er den Schritten des folgenden Protokolls folgt. Eine ausführliche Diskussion über die Anwendung von SBI auf das HNN-Modell findet sich in55.

  1. Installieren Sie das SBI-Paket
    1. Installieren Sie das SBI-Paket, indem Sie folgenden Befehl in einem Terminal mit aktivierter Python-Umgebung ausführen: pip install sbi.
  2. Definiere priore Parameterbereiche
    1. Identifizieren Sie Parameterbereiche rund um die angestrebte Teilmenge von ERP-Parametern vor und nach der Behandlung, um eine begrenzte Priorverteilung zur Unsicherheitsquantifizierung zu erstellen.
  3. Erstellen Sie einen Trainingsdatensatz.
    1. Definieren Sie eine Parameteraktualisierungsfunktion (derselbe Ansatz wie die Parameteroptimierung).
    2. Fixieren Sie den zufälligen Seed zur Erzeugung von Stichproben aus der Priorverteilung, um die Reproduzierbarkeit sicherzustellen. Wenn NumPy zur Zufallsstichprobengenerierung verwendet wird, erstelle eine Zufallszahlengenerator-Instanz im Python-Skript (z. B. rng = np.random.default_rng(123)) und nutze diesen Generator für das Stichproben.
      HINWEIS: Das zugehörige Code-Repository (https://github.com/ntolley/hnn_jove) bietet ein Beispiel für die Verwendung eines NumPy-Zufallsgenerators in Code/generate_simulations.py.
    3. Beispiele für Parameter aus der Priorverteilung.
      HINWEIS: Zur Erstellung der repräsentativen Ergebnisse wurden 10.000 Proben verwendet.
    4. Erstellen Sie einen Datensatz mit simulierten ERPs unter Verwendung der abgetasteten Parameterwerte.
  4. Wählen Sie zusammenfassende Statistiken aus.
    1. Wählen Sie eine zusammenfassende Statistik, die die EEG-Wellenform charakterisiert.
      HINWEIS: Eine zusammenfassende Statistik ist jede Größe, die Schlüsselmerkmale einer EEG-Wellenform erfasst. Gängige Optionen sind die Spitzenzeit und -magnitude. In diesem Manuskript wird die Hauptkomponentenanalyse (PCA) verwendet, um zusammenfassende Statistiken (d. h. die Lasten der ersten vier Hauptkomponenten) zu extrahieren. Siehe55 für eine vollständige Diskussion.
    2. Zug-SBI-Netz
      HINWEIS: Dieses Tutorial verwendet die Standard-Trainingsparameter (z. B. density_estimator="maf", training_batch_size=200, learning_rate=0,0005), die mit dem SBI-Paket für das neuronale posteriore Schätzobjekt verteilt werden. Trainingsparameter werden in der SBI-Dokumentation (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html) beschrieben.
    3. Setze den globalen PyTorch-Random-Seed, um reproduzierbares Training sicherzustellen, indem du nach dem Import von Torch torch.manual_seed(0) im Python-Skript einfügst.
    4. Trainieren Sie das SBI-Netzwerk so, dass Parameterkombinationen auf simulierte ERP-Wellenformen abgebildet werden.
      HINWEIS: Das trainierte SBI-Netzwerk ist ein Python-Objekt, das zusammenfassende Statistiken aus EEG-Daten als Eingabe akzeptiert und eine Verteilung von Parametern (posteriore Verteilung) ausgibt. Wenn das Training erfolgreich ist, erzeugt die Simulation von Parametern aus dieser Verteilung im HNN-Modell EEG-Wellenformen, die den empirischen Daten ähneln (posteriore prädiktive Prüfung [PPC]).
    5. Erstelle posteriore Proben und beurteile die Passung
    6. Stellen Sie die experimentelle EEG-Wellenform als Konditionierungseingang für das trainierte Netzwerk bereit.
    7. Entnehmen Sie Parameterproben aus der posterioren Verteilung, bedingt auf der experimentellen EEG-Wellenform.
    8. Simuliere die Parameterproben, die aus der posterioren Verteilung gezogen werden.
    9. Berechnen Sie die Ähnlichkeit zwischen den simulierten Wellenformen und der als Eingabe bereitgestellten experimentellen EEG-Wellenform.
      HINWEIS: Dieses Verfahren wird als PPC bezeichnet. Ein gut trainiertes Netzwerk erzeugt Simulationen, die der empirischen Wellenform (hohe Korrelation oder niedrige RMSE) eng entsprechen. Wenn die PPC keine zufriedenstellenden Simulationen liefert, bestehen zwei Möglichkeiten: (1) Die hypothetischen Mechanismen berücksichtigen den Biomarker nicht, was neue Hypothesen und aktualisierte Priorverteilungen erfordert; oder (2) das SBI-Netzwerk nicht erfolgreich ausgebildet wurde. In diesem Fall erhöhen Sie das Trainingsbudget oder ändern Sie die Zusammenfassungsstatistiken.
    10. Wenn simulierte ERPs aus den stichprobengezeichneten Parameterverteilungen zu den Vorbehandlungs- und Nachbehandlungs-ERP passen (PPC mit Corr > 0,95), fahren Sie mit Schritt 6.8 fort. Andernfalls fahren Sie mit Schritt 6.7 fort.
  5. Fehlerbehebung von SBI-Netzwerktraining
    HINWEIS: Ein misslungener PPC zeigt an, dass die Trainingsparameter des SBI-Netzwerks angepasst werden müssen. Siehe den Abschnitt "Fehlerbehebung beim Anpassen von Parametern an Datenmerkmale" in der Diskussion für eine ausführliche Erklärung.
    1. Erhöhe die Größe des Trainingsdatensatzes.
    2. Ändern Sie die Zusammenfassungsfunktionen.
    3. Wähle eine andere SBI-Architektur für das Training aus.
  6. Visualisieren Sie posteriore Verteilungen und bewerten Sie die Trennbarkeit
    1. Geben Sie das Array der Parameterproben von Schritt 6.6.2 an die Pairplot-Funktion und weisen Sie den Verteilungen, die zu jeder ERP-Bedingung gehören, unterschiedliche Farben zu.
      HINWEIS: Das zugehörige Code-Repository demonstriert die Plott-Funktionalität zur Reproduktion von Abbildung 10.
    2. Inspizieren Sie die diagonalen Paneele des generierten Pairplots auf nicht überlappende Verteilungen. Bewerten Sie die Trennbarkeit durch Berechnung des OVL (Abbildung 10A). Parameter mit stark getrennten Verteilungen (OVL < 0,1) entsprechen den vorhergesagten Wirkmechanismen des Neurotherapeutikums, die sich nach der Behandlung im Vergleich zur Vorbehandlung verändern.
      HINWEIS: OVL ist eine Metrik, die die Verteilungstrennbarkeit im Bereich (0,1) quantifiziert, wobei OVL = 0,0 keine Überlappung und OVL = 1,0 vollständige Überlappung54,55 anzeigt. Code zur Berechnung des OVL wird im zugehörigen Code-Repository bereitgestellt.

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Abbildung 10. SBI für die Quantifizierung von Parameterunsicherheiten und die Identifikation neurotherapeutischer Mechanismen. (A) Pairplot-Visualisierung der mit SBI geschätzten Parameterverteilungen. Diagonale Panels (i–iv) zeigen univariate Verteilungen für einzelne Parameter, darunter (i) thalamokortikale Synchronisation, (ii) dendritischeK-m-Leitfähigkeit, (iii) GABA-B-Leitfähigkeit und (iv) kortikokortikale Rückkopplungsstärke. Einheiten für (i) werden als multiplikativer Skalierungsfaktor des Standardwerts (vor der Behandlung) angegeben. Einheiten für (ii-iv) werden als multiplikativer Skalierungsfaktor des Standardwerts (vor der Behandlung) auf einer Logarithmus-Skala angegeben. Die Verteilungen für Vorbehandlungs- (blaue) und Nachbehandlungszustände (rot) zeigen unterschiedliche Grade der Trennbarkeit, wobei thalamokortikale Synchronität die geringste Überlappung aufweist (Überlappungswert, OVL = 0,07), was auf den stärksten behandlungsbezogenen Effekt hinweist. Off-diagonale Panels zeigen bivariate Beziehungen zwischen den Parametern. (B) Posteriore Predictive Check (PPC) für ERP vor der Behandlung; Simulierte Wellenformen (Schwarz) stimmen den empirischen Daten (Blau) nahe überein. (C) PPC für ERP nach der Behandlung; Simulierte Wellenformen (Schwarz) stimmen den empirischen Daten (Rot) nahe an. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

7. Durchführung von Untersuchungen, Validierungen und weiteren Modelleinschränkungen

HINWEIS: Dieser Schritt gibt Beispiele dafür, wie man Elemente simulierter Aktivitäten in der GUI visualisiert. Diese multiskaligen Details liefern Ziele, um modellbasierte Vorhersagen in Folgeexperimenten 7,47 zu validieren und zu informieren. Dieses Protokoll gibt keine Hinweise zur Auswahl der Vorhersagen, die am besten für Validierungsexperimente geeignet sind oder wie Validierungsexperimente durchgeführt werden sollten (d. h. Schritt 7.3).

  1. Lastmodellparameter und Laufsimulationen
    1. Lastmodellparameter optimiert für Vor- und Nachbehandlungsbedingungen und Durchführung von Simulationen.
      HINWEIS: Parameter aus der Optimierung in den Schritten 4–5 können geladen und untersucht werden. Beispiele für den Export von Netzwerkparametern, die von SBI in Schritt 6 aus der Python-Schnittstelle erzeugt werden, sind im zugehörigen GitHub-Repository enthalten.
  2. Untersuchen Sie mehrskalige Vorhersagen
    1. Untersuchen Sie mehrskalige Vorhersagen aus simulierten Ausgaben.
    2. Plot von Spiking-Aktivitäten auf Zellebene
    3. Klicken Sie auf den Reiter Visualisierung (Abbildung 4A).
    4. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü mit der Bezeichnung Layout-Vorlage und wählen Sie Dipol-Schichten-Spitzen.
    5. Im Dropdown-Menü des Datensatzes wählen Sie die zu zeichnenden Simulationsergebnisse aus.
    6. Klicken Sie auf Make Figure, um die Spiking-Aktivität zu visualisieren, die zur Dipolwellenform beiträgt.
      HINWEIS: Bestimmte Mikroschaltungsfunktionen (z. B. LFP und CSD) sind nur über die HNN-Python-Anwendungsprogrammierschnittstelle (API) verfügbar. Codebasierte Tutorials zu diesen Funktionen sind auf der HNN-Beispielseite (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html) verfügbar.
  3. Modellvorhersagen mit empirischen Daten validieren
    1. Identifizieren Sie bestehende Datensätze und/oder sammeln Sie neue empirische Daten (z. B. invasive Elektrophysiologie, laminare MEG/EEG und Magnetresonanzspektroskopie), um Multiskalenmodellvorhersagen zu testen.
    2. Vergleichen Sie Vorhersagen von multiskalischen Modellen mit empirischen Datensätzen.
    3. Wenn mehrskalige Vorhersagen mit empirischen Datensätzen übereinstimmen, betrachtet man das Modell als validiert für das ausgewählte Mikroschaltungsmerkmal.
    4. Wenn Multiskal-Vorhersagen nicht mit empirischen Datensätzen übereinstimmen, aktualisieren Sie das Standard-HNN-Netzwerk, indem Sie es mit neuen empirischen Daten einschränken, und kehren Sie zu Schritt 3 zurück.

Ergebnisse

Dieser Abschnitt präsentiert ein Szenario, in dem ein Neurotherapeut mit unbekanntem Wirkmechanismus mit der HNN-Modellierungssoftware untersucht wird. Das Ziel ist es, EEG-Signale vor und nach der Behandlung zu nutzen, um Vorhersagen darüber zu liefern, wie das neurotherapeutische Spektrum neuronale Schaltkreise verändert. Die Ergebnisse werden zu Demonstrationszwecken präsentiert, um zu veranschaulichen, wie HHNN-Modellierung zur Untersuchung neurotherapeutischer Mechanismen angewendet werden kann.

Entwicklung mechanistischer Hypothesen, die den EEG-ERP-Biomarkern zugrunde liegen (Schritt 1)

In diesem Beispiel wird ein hypothetisches sensorisches ERP-Paradigma verwendet, um zu untersuchen, wie das neurotherapeutische Signal das Signal verändert (Schritt 1). Abbildung 1A zeigt ein auditives ERP vor der Behandlung (blau) neben einem hypothetischen ERP nach der Behandlung (rot; siehe auch Abbildung 9). Die auditive ERP vor der Behandlung sind experimentell aufgezeichnete, quellenlokalisierte Daten von Kohl et al.43, und die hypothetische ERP nach der Behandlung wird erzeugt, indem die Vorbehandlungswellenform mit einem gaußisch abgelaufenen Fenster skaliert wird. Wie gezeigt, führt die hypothetische Neurotherapie zu einer starken Verringerung der Stärke der P1-, N1- und P2-Komponenten im Vergleich zum ERP vor der Behandlung.

Beachten Sie, dass in Kohl et al.43, aus denen die ERP-Daten vor der Behandlung gewonnen wurden, die HNN-Simulationen ein Modell verwendeten, in dem pyramidale Neuronen mit realistischeren Calciumkanaldynamiken verbessert wurden als im Standardmodell von HNN. Daher unterscheiden sich die Simulationsergebnisse in Kohl et al.43 leicht von den hier gezeigten. Das Kohl et al. 2020-Modell (und andere aktualisierte HNN-Modelle) sind über die Python API (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model) zugänglich. Der Zugang zu solchen erweiterten Modellen über die grafische Benutzeroberfläche befindet sich derzeit in Entwicklung.

Identifizieren Sie anschließend Modellparameter, die behandlungsbezogene Effekte repräsentieren (d. h. Parameter von Interesse), die vermutet werden, um zu erklären, wie das Neurotherapeutum die P1-, N1- und P2-Größen reduziert (Schritte 1.6–1.8). Breite Kategorien von anwärtlichen neuronalen Mechanismen (und den entsprechenden Modellparametern) umfassen den Zeitpunkt exogener synaptischer Eingaben, lokale neuronale Ionenkanalleitfähigkeiten, lokale synaptische Konnektivität und exogene synaptische Konnektivität (Abbildung 1B). In diesem Beispiel werden Kandidatenmechanismen aus jeder Kategorie mit HNN bewertet, um zu bewerten, wie Änderungen dieser Parameter das simulierte ERP beeinflussen.

Interessante Parameter

  1. Standardabweichung des ersten (thalamokortikalen) proximalen Antriebs (d. h. thalamokortikaler Synchronität), was die Variabilität in der Synchronisation der initialen Feedforward-Sensoreingaben darstellt.
  2. Die Muscarin-Kalium-(K-m)-Kanalleitfähigkeit in pyramidalen Neuronen der Schicht 5 (L5) steuert die neuronale Anregbarkeit, sodass die Erregbarkeit mit zunehmender Leitfähigkeit abnimmt.
  3. Lokale GABA-B-Rezeptorstärke, entsprechend einer langsamen inhibitorischen Synapse, die von Interneuronen an alle Zellen im lokalen Netzwerk geliefert wird.
  4. Die Leitfähigkeitsstärke des Rückkopplungs- (kortikokortikalen) distalen Antriebs, der die Stärke der ~100 ms sensorisch erzeugten Rückkopplungseingabe an AMPA- und NMDA-Synapsen in supragranularen Schichten darstellt.

Festlegung der ERP-Modellanpassung vor der Behandlung (Schritte 3–4)

Simulieren Sie das ERP vor der Behandlung, indem Sie den Schritten 3–4 folgen (abschließende Vorbehandlungssimulation in Abbildung 8C dargestellt). Ein erfolgreiches Ergebnis wird durch eine enge Übereinstimmung zwischen simulierten und empirischen Wellenformen angezeigt, quantifiziert durch einen hohen Korrelationskoeffizienten und einen niedrigen RMSE.

Festlegung der ERP-Modellanpassung nach der Behandlung (Schritt 5)

Verwenden Sie das ERP-Modell vor der Behandlung als Ausgangspunkt und wenden Sie manuelle Abstimmung sowie Parameteroptimierung an, um festzustellen, ob die relevanten Parameter die empirische ERP nach der Behandlung reproduzieren können. Eine erfolgreiche Passung zeigt, dass die hypothetischen Parameter ausreichen, um behandlungsbedingte Veränderungen in der ERP-Wellenform zu erklären.

Unsicherheitsquantifizierung mit SBI (Schritt 6)

Aufgrund der in biophysikalischen Modellen innewohnenden Parameterdegeneration ist die Unsicherheitsquantifizierung mittels SBI (Schritt 6) unerlässlich, um Vorhersagen über Parameteränderungen vor und nach der Behandlung zu treffen. Eine entscheidende Voraussetzung für SBI ist das Erreichen genauer Anpassungen von ERPs vor und nach der Behandlung (Schritte 3–5). Wenn keine genauen Anpassungen erzielt werden, können die von SBI erzeugten posterioren Proben die empirischen Wellenformen nicht reproduzieren, was zu unzuverlässigen Vorhersagen führt.

Wenn in den Schritten 3–5 keine erfolgreiche Anpassung erreicht werden kann, überarbeiten Sie die Auswahl der interessanten Parameter und deren vorherige Bereiche, bevor SBI angewendet wird.

In diesem Beispiel wird SBI nur auf die vier nach der Behandlung relevanten Parameter angewendet, während alle anderen Parameter fixiert bleiben. Obwohl die Anwendung von SBI auf einen größeren Parametersatz die Robustheit verbessern kann, erhöht dies die Rechenkosten erheblich (siehe Diskussion).

SBI wird verwendet, um vollständige Parameterverteilungen zu schätzen, die simulierte ERPs erzeugen, die den Zielwellenformen eng entsprechen. Kurz gesagt ist SBI ein bayesscher Inferenzansatz, der ein neuronales Netzwerk trainiert, um Modellausgaben auf Verteilungen der Modellparameter 52,53,55 abzubilden. Das trainierte Netzwerk wird dann auf empirische Wellenformen angewendet, um Parameterverteilungen zu ermitteln, die mit den Daten übereinstimmen. Dies erfordert vorherige Hypothesen zu Parameterbereichen.

In diesem Beispiel wird eine einheitliche Priorverteilung über die vier interessierten Parameter definiert: thalamokortikale Synchronität, pyramidale neuronale Km-Leitfähigkeit, lokale GABAB-Leitfähigkeit und kortikokortikale Rückkopplungsstärke. Priorgrenzen sind als skalare Vielfache der Standardwerte definiert: 0–5× für thalamokortikale Synchronität und 10−1–101× für die übrigen Parameter.

Abbildung 10A zeigt die resultierenden Parameterverteilungen für ERPs vor und nach der Behandlung, visualisiert mit einem Pairplot. Diagonale Tafeln zeigen univariate Verteilungen, während abseits der Diagonalen bivariate Beziehungen anzeigen. Mechanistische Vorhersagen entsprechen Parametern mit stark getrennten Verteilungen zwischen den Bedingungen.

Die Untersuchung der univariaten Verteilungen zeigt, dass die thalamokortikale Synchronität die größte Trennbarkeit vor und nach der Behandlung aufweist (niedrigster OVL von 0,07) und nach der Behandlung zunimmt (Abbildung 10A(iii), rot). Dies deutet darauf hin, dass das HNN-Framework die Modulation der thalamokortikalen Synchronität als potenziellen Wirkmechanismus vorhersagt.

Posterior prädiktive Validierung

Validieren Sie abgeleitete Parameterverteilungen mithilfe eines PPC. Unabhängige Parameterproben aus der posterioren Verteilung generieren und entsprechende ERPs simulieren. Ein erfolgreiches PPC wird angezeigt, wenn simulierte Wellenformen dem empirischen ERP eng entsprechen.

Wie in Abbildung 10B und Abbildung 10C dargestellt, entsprechen sowohl die Vorbehandlung (Abbildung 10B, blau) als auch die Nachbehandlungswellenformen (Abbildung 10C, rot) genau den Simulationen, die aus posterioren Proben (schwarz) erzeugt wurden, mit Korrelationskoeffizienten von 0,99 bzw. 0,96 (gemittelt über 10 unabhängige Stichproben). Diese Ergebnisse bestätigen, dass die abgeleiteten Parameterverteilungen genaue Wellenformrekonstruktionen liefern.

Ein Beispiel für eine erfolglose PPC ist in ergänzender Abbildung 1 aufgeführt. Das Beispiel folgt derselben Struktur wie Abbildung 10 und verwendet dasselbe trainierte SBI-Netzwerk; es wird jedoch eine alternative Wellenform nach der Behandlung verwendet, die im Trainingssatz nicht gut dargestellt ist (z. B. ERP-Wellenformen mit positiver Ablenkung bei der N1-Latenz). Das fehlgeschlagene PPC ist in ergänzender Abbildung 1C angegeben, wo der Korrelationskoeffizient niedrig ist (z. B. Corr < 0,95). Bemerkenswert ist, dass die posteriore Verteilung in ergänzender Abbildung 1A stark getrennte Parameterverteilungen zeigt. Ohne Durchführung einer PPC könnten diese Ergebnisse als signifikante Unterschiede zwischen Vorbehandlungs- und Nachbehandlungszuständen missverstanden werden. Dieses Beispiel unterstreicht die Bedeutung einer PPC parallel zur Interpretation posteriorer Verteilungen, da die Ergebnisse eines gescheiterten PPC unzuverlässig sind und nicht weiter analysiert werden sollten.

Modellprüfung und -validierung (Schritt 7)

Mit dem HNN-Modell ist es möglich, direkt Zell- und Schaltungsaktivitäten wie Spiking zu inspizieren und zu visualisieren, die jeder ERP-Simulation zugrunde liegen (Schritt 7.2.2). Abbildung 11A und Abbildung 11B zeigen simulierte ERPs, die aus den Parameterverteilungen vor und nach der Behandlung ausgewählt wurden, zusammen mit der entsprechenden zellspezifischen Spitzenaktivität (Abbildung 11C und Abbildung 11D).

figure-results-1
Abbildung 11. Zellebene Spiking-Aktivität zugrunde liegt der EEG-Biomarkergenerierung zugrunde. (A) Vorbehandlungs-ERP (blau) mit einer einzelnen posterioren prädiktiven Simulation (schwarz). (B) Nachbehandlungs-ERP (rot) mit entsprechender posteriorer prädiktiver Simulation (schwarz). (C) Simulierte Spike-Aktivität zugrunde liegend der Vorbehandlungs-ERP. (D) Simulierte Spiking-Aktivität, die der nachbehandelnden ERP zugrunde liegt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Die Wellenformen werden ohne Glättung visualisiert, um den Beitrag der Spike-Timing zum aktuellen Dipol zu betonen. In experimentellen EEG-Signalen erzeugen große neuronale Populationen räumlich gemittelte Signale, die glatter erscheinen. Da HNN eine kleinere Population (200 pyramidale Neuronen) simuliert, wird Glättung verwendet, um größere Aktivität (>100.000 Neuronen) zu approximieren.

Ein bemerkenswerter Unterschied zwischen den Erkrankungen ist die verminderte Spitzenaktivität in L5-Pyramidenneuronen nach der Behandlung (Abbildung 11C und Abbildung 11D, roter Punkt). Beachten Sie, dass Abbildung 11 eine einzelne Stichprobe aus der posterioren Verteilung zeigt; Mehrere Stichproben sollten analysiert werden, um robuste Vorhersagen zu erhalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die hypothetische neurotherapeutische Aktivität die Multiskalen-Schaltkreisaktivität verändert, was zu verringerten P1–N1–P2-Amplituden führt.

Solche Vorhersagen können direkt durch invasive Elektrophysiologie (z. B. hochdichte laminare Sondenaufnahmen) oder andere bildgebende Modalitäten getestet werden (Schritt 7.3). Neu gewonnene Daten können dann genutzt werden, um die Modellvorhersagen weiter einzuschränken. Während sich dieses Protokoll darauf konzentriert, makroskalige EEG-Daten anzupassen, um Mikroschaltungsaktivität abzuleiten, kann das Framework auch umgekehrt angewendet werden, indem Mikroschaltungsdaten (z. B. Spiking, LFP/CSD) angepasst werden, um makroskalige EEG-Signale zu erschließen.

Ergänzende Abbildung 1. Beispiel für eine fehlgeschlagene posteriore Prädiktive Prüfung im SBI-Workflow. Die Diagramme sind identisch wie Abbildung 10 organisiert. Die Vorbehandlungsdaten (blau) sind identisch mit Abbildung 10. Die hypothetischen Nachbehandlungsdaten wurden identisch wie zuvor generiert (Wellenform multipliziert mit einem Gauß-verjüngten Fenster), aber transformiert, um einen positiven Peak zu erzeugen, der im Trainingsset der HNN-Simulationen nicht gut dargestellt ist. (A) Pairplot-Visualisierung der mit SBI geschätzten Parameterverteilungen. Diagonale Panels (i–iv) zeigen univariate Verteilungen für einzelne Parameter, darunter (i) thalamokortikale Synchronisation, (ii) dendritischeK-m-Leitfähigkeit, (iii) GABA-B-Leitfähigkeit und (iv) kortikokortikale Rückkopplungsstärke. Verteilungen für Vorbehandlungs- (blaue) und Nachbehandlungsbedingungen (rot) zeigen eine hohe Trennbarkeit aller Parameter (OVL < 0,1). Off-diagonale Panels zeigen bivariate Beziehungen zwischen den Parametern. (B) Posteriore Predictive Check (PPC) für ERP vor der Behandlung; Simulierte Wellenformen (Schwarz) stimmen den empirischen Daten (Blau) nahe überein. (C) PPC für ERP nach der Behandlung; simulierte Wellenformen (schwarz) unterscheiden sich stark von den empirischen Daten (rot), wobei Corr < 0,95 auf ein fehlgeschlagenes PPC hinweist. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Die computergestützte neuronale Modellierung von EEG-Biomarkern könnte tiefere Einblicke darin ermöglichen, wie ZNS-Therapeutika neuronale Schaltkreise neu konfigurieren und Vorhersagen über die biologischen Prozesse, die therapeutischen Wirkungen zugrunde liegen, liefern. Der hier vorgestellte Arbeitsablauf zeigt, wie ein häufig gemessener EEG-Biomarker, auditive ERPs zusammen mit biophysikalischer Modellierung mit dem HNN als Fenster in die Mechanismen genutzt werden können, durch die ein Medikament die neuronale Aktivität beeinflusst. Durch die Verknüpfung makroskaliger EEG-Messungen mit zugrunde liegenden zellulären und auf Schaltungsebene basierenden Prozessen bietet dieses Protokoll einen strukturierten und hypothesenbasierten Rahmen für mechanistische Interpretation. Wichtig ist, dass der Ansatz nicht auf ERPs beschränkt ist und auf die Untersuchung anderer lokaler EEG-Signale ausgeweitet werden kann, darunter niederfrequente neuronale Oszillationen40,63 und transiente spektrale Ereignisse 7,47,64, wodurch seine Anwendbarkeit auf elektrophysiologische Biomarker und experimentelle Paradigmen erweitert wird.

Im Vergleich zu anderen Frameworks zur neuronalen Modellierung von EEG bietet HNN ein Gleichgewicht zwischen Modellkomplexität und Recheneffizienz, was besonders vorteilhaft für iterative Hypothesentests ist. Zum Beispiel ermöglicht The Virtual Brain die Simulation großräumiger Gehirnnetzwerke, die raumzeitliche EEG-Signale34,65 erzeugen. Um jedoch eine Ganzhirnmodellierung zu erreichen, wird neuronale Aktivität mit reduzierten mathematischen Formulierungen dargestellt, die detaillierte zelluläre Merkmale wie pyramidale Neuronenmorphologie eliminieren und die Fähigkeit einschränken, Modellparameter direkt mit zellulären Wirkmechanismen zu verknüpfen. Umgekehrt können groß angelegte, morphologisch und physiologisch detaillierte Modelle EEG-Signale mit hoher biologischer Realität 66,67,68,69 simulieren, allerdings mit erheblichen Rechenkosten, die oft mehrere Stunden Berechnung erfordern, um nur wenige Sekunden neuronale Aktivität zu simulieren. Diese Rechenbelastung kann die Zugänglichkeit einschränken und den iterativen Prozess verlangsamen, der für die Erstellung und das Testen von Hypothesen erforderlich ist. HNN nimmt eine Zwischenposition ein (Abbildung 2), was die Simulation lokalisierter neokortikaler Schaltkreise mit ausreichend biologischer Details ermöglicht, um Vorhersagen auf Zell- und Schaltungsebene zu erzeugen, während die Recheneffizienz (d. h. Simulationen in der Sekundengröße) erhalten bleibt, was es gut für die Integration in experimentelle Arbeitsabläufe macht.

Trotz dieser Vorteile sollten bei der Anwendung von EEG und biophysikalischer neuronaler Modellierung zur Untersuchung von Hirnerkrankungen und Arzneimittelmechanismen mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden. Die biophysikalischen Eigenschaften von Zellen und Schaltkreisen, die EEG-Signale erzeugen, erfassen nicht das gesamte Spektrum biologischer Prozesse, die von pharmakologischen Eingriffen beeinflusst werden. Beispielsweise beeinflussen systemische oder immunologische Antworten EEG-Signale möglicherweise nicht direkt und werden daher in den modellierten Ausgaben nicht widergespiegelt. Darüber hinaus werden mechanistische Hypothesen oft aus Tierversuchen abgeleitet, was sich möglicherweise nicht vollständig auf die menschliche Gehirnfunktion überträgt, insbesondere bei neuropsychiatrischen Störungen, bei denen klinische Ergebnisse auf Verhaltens- und kognitiven Bewertungen basieren(70,71). Eine weitere wichtige Herausforderung ist die Unterscheidung zwischen akuten und chronischen pharmakologischen Effekten. Während akute Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen relativ gut charakterisiert sind, sind die langfristigen Anpassungen, die durch anhaltende Arzneimittelexposition induziert werden, weniger gut verstanden und werden in den aktuellen Modellierungsrahmen möglicherweise nicht vollständig erfasst. Darüber hinaus stellt das HNN-Modell ein einziges lokalisiertes, kanonisches neokortikales Netzwerk dar, während Neurotherapeutika und ZNS-Erkrankungen oft verteilte Effekte über mehrere Hirnregionen ausüben. Obwohl Einflüsse aus anderen Regionen durch Veränderungen im Zeitpunkt und der Stärke exogener Eingaben angenähert werden können, ist die direkte empirische Charakterisierung dieser vorgelagerten oder nachgeschalteten Schaltungen oft begrenzt, was die Modellinterpretation einschränkt.

Parameterdegeneration stellt in allen biophysikalischen neuronalen Modellen eine grundlegende Herausforderung dar, da mehrere Parameterkonfigurationen ähnliche Modellausgaben erzeugen können. In diesem Protokoll wird SBI verwendet, um dieses Problem anzugehen, indem Verteilungen von Parametern geschätzt werden, die ERP-Wellenformen erzeugen, die mit empirischen Daten übereinstimmen (Abbildung 10). Dieser Ansatz ermöglicht die Quantifizierung der Unsicherheit in Modellparametern und bietet einen robusteren Rahmen für die mechanistische Interpretation als Einzelpunkt-Schätzungen. Für die berechenbare Behandlungsfähigkeit wird SBI jedoch auf eine begrenzte Teilmenge von Parametern angewendet, die hypothetischen Arzneimittelmechanismen entsprechen, und Annahmen bezüglich nicht-geschätzter Parameter können die resultierende Netzwerkdynamik beeinflussen. Die Erweiterung der Inferenz auf größere Parameterräume kann mit Ansätzen wie der sequentiellen neuronalen Posteriorschätzung erreicht werden, die iterativ Parameterschätzungen verfeinert und die Erforschung höherdimensionaler Parameterverteilungen52 (>10 Dimensionen) ermöglicht. Neben probabilistischer Inferenz kann die Einbeziehung unabhängiger experimenteller Einschränkungen die Parameterunsicherheit weiter verringern und die Spezifität der Modellvorhersagen verbessern. Da EEG-Signale in erster Linie die koordinierte Aktivität über kortikale Schichten hinweg widerspiegeln, liefern komplementäre Techniken wie die invasive laminare Elektrophysiologie – einschließlich Messungen von Zellspikes, LFP und CSD – wertvolle Informationen zur Einschränkung von Modelllösungen und zur Verfeinerung mechanistischer Hypothesen.

Die erfolgreiche Anwendung dieses Protokolls hängt von der sorgfältigen Ausführung mehrerer kritischer Schritte ab. Nach der Identifikation eines ERP-Biomarkers und der Installation des Modellierungsrahmens (Schritte 1–2) besteht die Hauptanforderung darin, in jeder Phase des Workflows erfolgreiche Ergebnisse zu erzielen (Abbildung 3). In den Schritten 3–5 umfasst dies die Auswahl und Verfeinerung hypothetischer Parameter, die manuell optimiert oder optimiert werden können, um eine enge Passung zwischen simulierten und empirischen Vorbehandlungs- und Nachbehandlungs-ERPs zu erreichen. Wenn keine zufriedenstellende Passung erreicht werden kann, sollten alternative Parameter untersucht und iterativ getestet werden. Während wiederholte Ausfälle angesichts früherer Demonstrationen der Fähigkeit von HNN, ERP-Funktionen zu reproduzieren, unwahrscheinlich sind, kann ein persistierender Fehler auf die Notwendigkeit hinweisen, das Standardnetzwerkmodell zu modifizieren oder zusätzliche biophysikalische Details einzubauen. Schritt 6 erfordert eine sorgfältige Konfiguration der SBI, einschließlich der angemessenen Auswahl von Parameterbereichen, Zusammenfassungsstatistiken und Trainingsparametern, um eine genaue Schätzung der Parameterverteilungen sicherzustellen. Nach erfolgreichem Abschluss von Schritt 6 liefert das Protokoll sowohl modellbasierte Vorhersagen als auch zugehörige Unsicherheitsschätzungen. Schritt 7 ist entscheidend für die Validierung dieser Vorhersagen, obwohl die spezifischen Validierungsstrategien von verfügbaren experimentellen Modalitäten abhängen. Mögliche Validierungsansätze umfassen laminare elektrophysiologische Aufzeichnungen zur Bestimmung schicht- und zellspezifischer Spitzenaktivität sowie LFP/CSD-Signale7, schichtaufgelöste MEG/EEG-Messungen, Magnetresonanzspektroskopie oder Positronenemissionstomographie zur Bewertung von Neurotransmittersystemen sowie Diffusionstensorbildgebung zur Bewertung struktureller Konnektivitäten wie thalamokortikale Bahnen.

Fehlerbehebung und Anpassung sind integraler Bestandteil der Anpassung des Protokolls an verschiedene Datensätze und experimentelle Kontexte, insbesondere in den Schritten 3–6, wo Modellparameter an empirische Daten angepasst werden. Die Parameteroptimierung (Schritte 4–5) kann möglicherweise nicht zu einer hohen Korrelation konvergieren (Corr > 0,95), in diesem Fall können mehrere Anpassungen vorgenommen werden. Dazu gehören die Modifikation von Optimierer-Hyperparametern (z. B. Erhöhung der Populationsgröße im CMA-ES-Solver zur Verbesserung der Robustheit mit höheren Rechenkosten), die Verfeinerung von Skalierungs- und Glättungsparametern (z. B. das Testen von Glättungswerten zwischen 5 und 60 ms) sowie die Erweiterung des Bereichs exogener Laufwerksparameter oder das Einführen zusätzlicher Laufwerke, um Wellenformmerkmale besser zu erfassen. In manchen Fällen erreichen optimierte Simulationen eine hohe Korrelation, während sie geringere ERP-Merkmale wie die P1-Komponente nicht erfassen; Dies kann durch strengere Verlustschwellenwerte oder Gewichtung bestimmter Zeitfenster gelöst werden, um diese Funktionen während der Optimierung hervorzuheben. Für SBI (Schritt 6) zeigt das Versagen von PPCs, dass die simulierten Wellenformen die empirischen Daten nicht ausreichend reproduzieren (ergänzende Abbildung 1). In solchen Fällen sollten die Priorparameterverteilungen durch Erweiterung der Parameterbereiche oder Hinzufügen zusätzlicher Parameter überarbeitet werden, und die Größe des Trainingsdatensatzes muss möglicherweise erhöht werden. Weitere Verbesserungen können durch die Änderung von Zusammenfassungsstatistiken oder die Auswahl alternativer SBI-Architekturen erreicht werden. Schließlich, wenn die Validierung in Schritt 7 fehlschlägt, kann das Standard-HNN-Netzwerk eine Änderung erforderlich sein, um zusätzliche oder alternative Schaltungselemente einzubeziehen. Das modulare Design von HNN unterstützt solche Erweiterungen, was die Änderung der synaptischen Konnektivität und zellulärer Eigenschaften über die grafische Benutzeroberfläche sowie fortgeschrittenere strukturelle Änderungen über die Python-Schnittstelle ermöglicht. So haben frühere Arbeiten das Standardmodell modifiziert, um detailliertere Interneuronenkonnektivität im Frontallinde46 einzubeziehen, was zu neuen testbaren Vorhersagen führt. Das offene Framework von HNN erleichtert das Teilen und die Wiederverwendung erweiterter Modelle und unterstützt die kontinuierliche Verfeinerung und Validierung in experimentellen Kontexten.

Offenlegungen

N.T. und S.R.J. sind Co-Erfinder einer anhängigen Patentanmeldung, die sich auf Methoden zur Parameterinferenz in neuronalen Schaltungsmodellen bezieht, die in dieser Arbeit beschrieben werden. Die übrigen Autoren geben keine Interessenkonflikte an.

Danksagungen

Der gesamte Code, der zur Erzeugung der in diesem Protokoll gezeigten Ergebnisse verwendet wird, ist zu finden unter: https://github.com/ntolley/hnn_jove. Diese Arbeit wurde durch den Brown Biomedical Innovation to Impact Award der National Institutes of Health (NIH) unterstützt. https://www.nih.gov; Förderzuschussnummern U24NS129945 und P50MH109429) sowie der National Science Foundation (NSF; https://www.nsf.gov; Förderzuschussnummer 2424101). Die Geldgeber hatten keine Rolle bei der Studienplanung, Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts. Diese Arbeit nutzte Rechenressourcen, die durch das NIHS10-Instrumentierungsstipendium S10OD036341 (High-Performance Compute Cluster for Brain Science) über das Center for Computation and Visualization (CCV) an der Brown University unterstützt wurden.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Anaconda PythonAnaconda, Inc.N.A.Python-Distribution; Python-Version ≥3.9 und <3.14
ComputerarbeitsplatzN.A.N.A.Betriebssystem: Windows ≥10, Linux oder macOS. Empfohlene Mindesthardware: ≥16 GB RAM, ≥8 CPU-Kerne
EEGLABEEGLAB-EntwicklerN.A.Optionales MATLAB-basiertes Tool für EEG-Präprozessierung und ERP-Analyse
FieldTripDonders Institute für Gehirn, Kognition und Verhalten, Radboud UniversityN.A.Optionales MATLAB-basiertes Tool für EEG/MEG-Analyse
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)HNN-EntwicklerN.A.Biophysikalische neuronale Modellierungssoftware; Version ≥0.6.0 in dieser Studie verwendet
MATLABMathWorksN.A.Erforderlich zum Ausführen von EEGLAB und FieldTrip (falls verwendet)
MNE-PythonMNE-EntwicklerN.A.Verwendet für EEG-Präprozessierung und Quellenlokalisierung
NumPyNumPy-EntwicklerN.A.Verwendet für numerische Berechnungen und Generierung von Zufallszahlen
Pixi (Paket-/Umgebungsmanager)Prefix.devN.A.Verwendet für die Verwaltung von Abhängigkeiten im zugehörigen Code-Repository
PyTorchPyTorch-EntwicklerN.A.Verwendet für das Training von SBI-Neuronalen Netzwerken und das Setzen von Zufallssamen
SBI (Simulation-Based Inference) PaketSBI-EntwicklerN.A.Python-Paket für Parameterinferenz und Unsicherheitsquantifizierung
Windows Subsystem für Linux (WSL2)Microsoft CorporationN.A.Nur für Windows-basierte Installationen erforderlich

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Ein Protokoll zur Aufdeckung neuronaler Mechanismen neurotherapeutischer Effekte auf die Elektroenzephalographie mit dem humanen neokortikalen Neurosolver
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