Retrospektive vergleichende Studie zur Behandlung von Tacrolimus und Cyclophosphamid bei pädiatrischer Lupusnephritis

Zusammenfassung

Diese retrospektive Studie verglich Tacrolimus plus Glukokortikoide mit Cyclophosphamid bei 112 pädiatrischen Lupusnephritis-Patienten. Das auf Tacrolimus basierende Regime zeigte höhere Remissionsraten, bessere Nieren- und Immunwirkungen sowie weniger unerwünschte Ereignisse, was seine Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population unterstützte.

Zusammenfassung

Lupus-Nephritis (LN) ist eine Nierenverletzung, die durch systemischen Lupus erythematodes (SLE) verursacht wird und zu einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Glukokortikoid (GC) in Kombination mit Cyclophosphamid (CTX) ist derzeit eine häufig verwendete Behandlung für LN; Es ist jedoch mit mehreren Einschränkungen verbunden, darunter ein hoher Anteil an refraktären Fällen, eine hohe Rezidivrate nach Remission und ein langer Behandlungszyklus. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Tacrolimus (Tac) in Kombination mit GC bei der Behandlung von Lupusnephritis zu bewerten.

Diese retrospektive Kohortenstudie umfasste 112 pädiatrische LN-Patienten im Volkskrankenhaus der Autonomen Region Innere Mongolei (Januar 2022 bis Juni 2025), unterteilt in zwei Gruppen (n = 56 je): Tac-Gruppe [Tac + GC] und CTX-Gruppe (CTX + GC) mit einer Behandlungsdauer von 6 Monaten. Primäre Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate nach der Behandlung, die Nierenfunktion vor und nach der Behandlung sowie die Krankheitsaktivitätswerte. Sekundäre Endpunkte umfassten immuninflammatoriske Marker, Immunfunktionsparameter, Anti-dsDNA-Antikörper-Positivitätsrate (vor/nach der Behandlung) und Inzidenz von Nebenwirkungen.

Die Ausgangsmerkmale zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (P > 0,05). Nach der Behandlung hatte die Tac-Gruppe eine signifikant höhere vollständige Remissionsrate als die CTX-Gruppe (P < 0,05). Beide Gruppen zeigten eine verbesserte Nierenfunktion, reduzierte immun-inflammatoriske Marker, Immunglobuline und Anti-dsDNA-Positivität (P < 0,05) sowie erhöhte Komplementspiegel von C3 und C4 (P < 0,05). Die Tac-Gruppe zeigte ausgeprägtere Verbesserungen und eine insgesamt geringere Inzidenz von Nebenwirkungen (P < 0,05). Tac in Kombination mit GC kann die Nierenfunktion und den immun-inflammatorisken Status bei Kindern mit Lupus-Nephritis verbessern, mit guter Sicherheit.

Einleitung

Die im Kindesaltseinsatz beginnende Lupusnephritis (CLN) stellt eine ernsthafte Komplikation des pädiatrischen systemischen Lupus erythematodes (SLE) dar, die durch eine Nierenbeteiligung gekennzeichnet ist, die zu chronischer Nierenerkrankung und Nierenversagen führen^{kann 1}. Die Prävalenz der Nierenbeteiligung bei Kindern mit Childhood Systemic Lupus Erythematosus (cSLE) liegt bei bis zu 35 % bis 60 ^%. Im Vergleich zur im Erwachsenenalter auftretenden Lupusnephritis (LN) zeigt CLN typischerweise schwerere Manifestationen und eine schlechtere Prognose ^2,3. Die Häufigkeit von cSLE liegt zwischen 3,3 und 8,8 pro 100.000 pädiatrischen Personen, wobei höhere Zahlen in den asiatischen Gruppen⁴ gemeldet werden. Außerdem steigt die Prävalenz von cSLE bei Frauen mit dem Alter allmählich an und erreicht ein Niveau, das mit denen bei Erwachsenen vergleichbar^ist. LN weist eine komplexe Pathogenese auf, die sich auf den Abbau der Immuntoleranz konzentriert, was zu einer übermäßigen Aktivierung von B-Lymphozyten und zur Produktion verschiedener Autoantikörper führt, darunter Anti-Doppelsträng-DNA (dsDNA) Antikörper⁵. Diese Autoantikörper bilden Immunkomplexe, indem sie an entsprechende Antigene binden, die sich entlang der glomerulären Basalmembran ablagern. Diese Ablagerung aktiviert das Komplementsystem und die entzündlichen Signalwege, was die Proliferation von Mesangialzellen, Podozytenschäden und tubulointerstitielle Entzündungen auslöst, was letztlich zu Proteinurie und Nierenschädigung^führt. Anti-dsDNA-Antikörper sind ein serologisches Merkmal von SLE und stehen in engem Zusammenhang mit dem Beginn und dem Fortschreiten von LN⁹. Diese Antikörper binden an die DNA, bilden Immunkomplexe, die sich in den Glomeruli ablagern, das Komplementsystem aktivieren und Entzündungen sowie^{Nierenschäden verursachen}. Eine Studie von Wang Xiang et al. zeigte, dass die Ablagerung des glomerulären Immunsystemkomplexes ein zentraler Faktor in der Pathogenese von LN ist, obwohl die prognostische Relevanz einzelner Immunglobulinkomponenten weiterhin unklar^ist. Ohne standardisierte Behandlung kann LN zu einer Endstadium der Nierenerkrankung (ESRD) fortschreiten. Obwohl keine spezifischen Daten bereitgestellt wurden, betonten Forschungen von Abdulrahman und Sallam die Bedeutung von Behandlungsresistenz, wiederkehrenden Nierenschübe sowie dem Fortschreiten zu ESRD bei jugendlichen und jungen Erwachsenen mit LN¹¹. ESRD erfordert Dialyse oder Nierentransplantation, was das Wachstum, die Entwicklung und das sozioökonomische Wohlbefinden der Patienten tiefgreifend beeinflusst.

Derzeit basiert die klinische Behandlung von CLN hauptsächlich auf Glukokortikoiden als Grundbehandlung. Glukokortikoide unterdrücken akute Entzündungsreaktionen schnell, indem sie die Aktivität von Phospholipase A2 hemmen, wodurch die Freisetzung von Arachidonsäure-Metaboliten reduziert wird und somit die Chemotaxe von Makrophagen und die Neutrophilinfiltration^12,13 verringert wird. Diese Hemmung lindert Entzündungen, indem sie die Produktion proinflammatorischer Mediatoren wie Prostaglandine und Leukotriene 14,15,16 verringert. Da das Immunsystem und die Stoffwechselfunktionen von Kindern jedoch noch nicht vollständig entwickelt sind, kann eine langfristige, hochdosierte Glukokortikoidnutzung zu einer Reihe von Nebenwirkungen führen. Dazu gehören Wachstumsverzögerung durch unterdrückte Wachstumshormonsekretion, Osteoporose infolge von Knochenkalziumverlust sowie ein erhöhtes Risiko für Atemwegs- und Pilzinfektionen durch Immunsuppression. Zusätzlich können Glukokortikoide Hyperglykämie, Bluthochdruck und Magenulkusa auslösen. Eine längere Anwendung bei Kindern kann insbesondere zur Osteoporose¹² beitragen und Wachstum und Entwicklung beeinträchtigen. Immunsuppression erhöht das Infektionsrisiko weiter¹⁷. Stoffwechselstörungen wie Hyperglykämie und Bluthochdruck sind ebenfalls potenzielle Probleme¹⁸. In der klinischen Praxis sind einige pädiatrische Patienten gezwungen, die Dosierung zu reduzieren oder die Behandlung aufgrund einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Nebenwirkungen abzubrechen, was zu Krankheitsschüben führt. Daher ist die Identifizierung hochwirksamer und toxischer Kombinationsregime zu einer zentralen Forschungsrichtung im CLN-Management^geworden. Eine Monotherapie mit Glukokortikoiden kann die Krankheit nicht vollständig kontrollieren, und eine anhaltende Anwendung korreliert mit erheblichen negativen Effekten¹⁶. Daher ist die Kombinationstherapie mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen, z. B. Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus (Tac) oder Cyclophosphamid (CTX), zu einer gängigen^{Behandlungsstrategie geworden.}

Als makrolid-Immunsuppressivum bildet Tac einen Komplex mit FKBP12, hemmt die Calcineurin-Aktivität, blockiert die Dephosphorylierung des nuklearen Faktors aktivierter T-Zellen (NF-AT) und unterdrückt dadurch die Aktivierung von T-Lymphozyten sowie die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-2, IL-6 und TNF-α 22,23,24. Bei der LN-Behandlung bei Erwachsenen wurde nachgewiesen, dass Tac in Kombination mit Glukokortikoiden die vollständige Remissionsrate signifikant verbessert und die Hormondosierung senkt, aber die Aktivität des Leberstoffwechselenzyms (wie CYP3A4) bei Kindern ist gering, die Funktion der Blut-Hirn-Schranke ist noch nicht perfekt, die pharmakokinetischen Parameter von Tac unterscheiden sich von denen bei Erwachsenen, und die Forschungsdaten zu seiner langfristigen Regulation auf Immun- und Entzündungsmarker bei Kindern. Ihre Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung sowie ihre Sicherheit sind weiterhin verstreut²⁵. Eine Studie von Xiaojing Liu et al. aus dem Jahr 2025 untersuchte die Verwendung von Glukokortikoid in Kombination mit Tac bei NELL1-positiver idiopathischer membranöser Nephropathie, wobei der Schwerpunkt auf klinischen Ergebnissen, Ernährungsstatus und entzündlichen Reaktionen^lag. Da sich die physiologischen Eigenschaften von Kindern von denen von Erwachsenen unterscheiden, kann der Stoffwechsel und Mechanismus von Tac bei Kindern unterschiedlich sein, weshalb mehr Forschungsdaten für Kinder benötigt werden, um seine sichere und wirksame Anwendung zu unterstützen²⁵.

Aktuelle Studien konzentrieren sich überwiegend auf die Wirksamkeit von LN bei Erwachsenen oder Einzelmedikamenten, wobei es an systematischen kontrollierten Daten zu Tacrolimus in Kombination mit Glukokortikoiden in pädiatrischen Populationen fehlt. Insbesondere sind die regulatorischen Effekte dieses Regimes auf Komplementkomponenten (C3, C4) und proinflammatorische Zytokine (IL-6, TNF-α) bei Kindern weiterhin unklar. Diese Studie ist die erste, die systematisch Tacrolimus und Cyclophosphamid vergleicht, beide in Kombination mit Glukokortikoide, in einer pädiatrischen LN-Kohorte mit einer umfassenden Bewertung der Nierenergebnisse, immun-inflammatorischen Marker und Sicherheitsprofile.

Protokoll

Die ethische Genehmigung wurde vom Institutionellen Ethikkomitee des Volkskrankenhauses der Autonomen Region Innere Mongolei (Genehmigungsnummer 202515810K) vor der Datenerhebung eingeholt. Alle Verfahren entsprachen den Nationalen Maßnahmen zur ethischen Überprüfung biomedizinischer Forschung mit Beteiligung von Menschen und der Erklärung von Helsinki²⁶. Anonymisierte rückwirkende medizinische Unterlagen wurden verwendet, und alle persönlichen Informationen wurden zur Wahrung der Vertraulichkeit deklariert.

Einschlusskriterien
Die Einschlusskriterien waren Alter ≤ 12 Jahre; LN-Diagnose mittels Nierenbiopsie und pathologischer Untersuchung gemäß dem Klassifikationssystem²⁷ der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003; Keine weitere Behandlungsgeschichte innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung.

Ausschlusskriterien
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie einen bösartigen Tumor, Atemversagen und systemische Entzündungsreaktion^{hatten 28}; Magen-Darm-Blutungen; Hör- und Sprachbeeinträchtigung.

Studienfächer
Dies war eine retrospektive klinische Studie. Anfangs wurden zwischen Januar 2022 und Juni 2025 133 Fälle aus unserem Krankenhaus ausgewählt. Alle Laborparameter, einschließlich entzündlicher Zytokine, wurden aus routinemäßigen klinischen Akten extrahiert. Während des Studienzeitraums führte unser Zentrum eine umfassende immuninflammatoriske Überwachung im Rahmen einer standardisierten klinischen Versorgung für pädiatrische Lupus-Nephritis-Patienten durch, was eine retrospektive Sammlung dieser Biomarkerdaten ermöglichte. Zur Auswahl der Fälle wurden Ein- und Ausschlusskriterien angewandt. Schließlich wurden 112 Fälle eingeschlossen und je nach während des Studienzeitraums erhaltenen Behandlung in die Tac-Gruppe (n = 56) oder die CTX-Gruppe (n = 56) eingeteilt. Die beiden Gruppen wurden auf Grundlage der tatsächlichen Behandlungsauswahl in der klinischen Praxis gebildet, ohne künstliche Abgleiche. Beide Gruppen wurden mit GC behandelt. Neben GC erhielt die Tac-Gruppe Tac und die CTX-Gruppe CTX. Vor und nach der Behandlung wurden Daten erhoben, um die Wirksamkeit von Tac in Kombination mit Glukokortikoid bei der Behandlung von pädiatrischer LN sowie deren Auswirkungen auf immuninflammatoriske Marker zu bewerten. Das Flussdiagramm ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Recherchieren Sie ein Flussdiagramm. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Stichprobengrößenschätzung
Da es sich um eine retrospektive Studie handelte, wurde die Stichprobengröße anhand der Anzahl der geeigneten Fälle innerhalb des Studienzeitraums bestimmt. Eine Post-hoc-Poweranalyse wurde durchgeführt, um zu beurteilen, ob die endgültige Stichprobengröße eine ausreichende statistische Stärke²⁹ liefert. Mit einer Effektgröße von 0,8, einem Signifikanzniveau (α) von 0,05 (beidseitig) und einer statistischen Stärke (1 – β) von 0,95 betrug die berechnete Mindeststichprobengröße 35 pro Gruppe (insgesamt 70). Die Endanalyse umfasste 56 Patienten pro Gruppe, überschritt damit die Mindestanforderung und bestätigte eine angemessene statistische Robustheit.

Behandlungsmethoden

Häufige Behandlung (siehe Ergänzende Akte 1):
Orales Prednisonacetat wurde beiden Gruppen mit einer Anfangsdosis von 60 mg/Tag verabreicht, reduziert auf 15 mg/Tag bis zur 12. Woche.

Tac-Gruppe (Tac+GC):
Zusätzlich zu Glukokortikoiden erhielten Patienten der Tac-Gruppe Tacrolimus-Kapseln in einer Anfangsdosis von 0,1 mg∙^kg-1∙^Tag-1, aufgeteilt in zwei orale Dosen. Alle Patienten unterzogen sich einer routinemäßigen therapeutischen Arzneimittelüberwachung nach einem standardisierten klinischen Protokoll. Die Bluttrogkonzentrationen wurden am 7. Tag nach der ersten Dosis und danach alle 2–4 Wochen gemessen, mit einem Zielbereich von 10 ± 2 μg/L (Hinweis: Diese obere Grenze erfordert eine enge Überwachung auf Nephrotoxizität). Dosisanpassungen wurden von den behandelnden Ärzten basierend auf diesen Konzentrationen vorgenommen und rückwirkend aus elektronischen Patientenakten extrahiert. Alle eingeschlossenen Patienten hatten während der Behandlungsphase mindestens eine dokumentierte Trogkonzentration im Zielbereich.

CTX Gruppe (CTX+GC):
Cyclophosphamid wurde intravenös in einer Dosis von 1.000 mg/^{m 2} pro Dosis verabreicht, wobei die Körperoberfläche anhand standardisierter pädiatrischer Formeln unter Verwendung von Größen- und Gewichtsmessungen berechnet wurde.

Gesamtbehandlungsdauer:
Die Behandlungsdauer für beide Gruppen betrug 180 Tage, ohne Unterbrechung, es sei denn, es traten schwere Nebenwirkungen auf.

Wirksamkeitsbewertung
Die folgenden Kriterien wurden verwendet, um die Behandlungs-Antwort^30,31 zu definieren:

Vollständige Remission (CR): normale Nierenfunktion. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >90 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, 24h Harnprotein (24hUTP) <0,5 g/Tag, Serumkreatinin (SCr) und Blutureastickstoff (BUN) kehrte in den Normalbereich für dasselbe Alter zurück.

Partielle Remission (PR): Stabile Nierenfunktion und 24hUTP verringerten sich um mehr als 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. SCr und BUN sanken um ≥25 % gegenüber dem Ausgangsstand (oder blieben normal).

Keine Nierenremission (NR): Scheitern, partielle oder vollständige Remission zu erreichen.

Gesamtanlaufrate (ORR) = (CR-Fälle + PR-Fälle) / Gesamtfälle × 100 %.

Beobachtungsindikatoren

Hauptbeobachtungsindikatoren
Die Hauptindikatoren waren die gesamte Remissionsrate nach der Behandlung, die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und die Krankheitsaktivität. Das eGFR wurde aus Laborberichten gewonnen, die mit der aktualisierten Schwartz-Formel berechnet wurden, die für pädiatrische Populationen validiert wurde; 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung (24hUTP), nachgewiesen durch Routinemikroskopie und die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierungsmethode; Plasmaalbuminkonzentration (Alb), gemessen durch routinemäßige venöse Blutuntersuchungen; Serumkreatinin-(SCr)-Konzentration, gemessen mit der Immunoturbidimetrie-Methode auf einem automatischen biochemischen Analysator; Die Konzentration des Harnstoffstoffs (BUN) im Blut, gemessen durch routinemäßige venöse Bluttests³². Die Krankheitsaktivität wurde mit dem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000)³⁰ bewertet, der 24 klinische Indikatoren wie Fieber, Hautausschlag und Proteinurie umfasst. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 105. Ein höherer Wert weist auf ein höheres Maß an Krankheitsaktivität hin.

Sekundäre Beobachtungsindikatoren
Sekundäre Beobachtungsindikatoren umfassten immun-inflammatorische Biomarker, Immunfunktionsvergleiche und die Anti-dsDNA-Antikörperspiegel (%)²⁸. Die folgenden immun-inflammatorischen Biomarker wurden retrospektiv gesammelt: C-reaktives Protein (CRP)-Niveau, nachgewiesen mit der immunoturbidimetrischen Methode auf einem vollautomatischen chemilumineszenz-Analysator; Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrose-Faktor-α (TNF-α)-Spiegel: Die Daten wurden aus routinemäßigen klinischen Tests während der Behandlungsphase mit der Enzym-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)-Methode gewonnen. Die Erkennung erfolgte mit kommerziellen ELISA-Kits²⁸. Immunfunktionsvergleiche umfassten Immunglobuline: IgG und IgA; C3 und C4³⁰.

Sicherheitsindikatoren
Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden während des gesamten Behandlungszeitraums rückwirkend aus elektronischen Krankenakten und Patientenberichten erhoben. Folgende vordefinierte Kategorien von AEs wurden bewertet: gastrointestinale Reaktionen (einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Infektionen (dokumentiert durch klinische Symptome, Laborbefunde oder Pathogen-Identifizierung), Hyperglykämie (nüchternder Blutzucker ≥ 7,0 mmol/L oder zufälliger Blutzucker ≥ 11,1 mmol/L), Leukopenie (weiße Blutkörperchen < 4,0 × 10⁹/L), und erhöhte Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 2,5× der obere Normalgrenze). Alle AEs wurden nach der Schweregrade gemäß der Terminologie des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)³³ bewertet. Die Häufigkeit von AEs wurde zwischen den beiden Gruppen verglichen. Darüber hinaus wurden Vitalzeichen und routinemäßige Laborparameter (einschließlich Blutbehandlung, Urinuntersuchung, Leber- und Nierenfunktion sowie Elektrokardiogramm) im Rahmen der regulären klinischen Versorgung überwacht.

Statistische Analyse
Für Messdaten – wie Alter, Krankheitsdauer, IL-6 und TNF-α Werte – wurde zunächst der Kolmogorov-Smirnov-Test zur Beurteilung der Normalität angewendet. Wenn die Daten einer Normalverteilung entsprachen, wurde sie als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Der t-Test der unabhängigen Stichproben wurde für Vergleiche zwischen den Gruppen verwendet, und der gepaarte t.-Test wurde für Gruppenvergleiche vor und nach der Behandlung verwendet. Für kategoriale Daten, wie das Geschlecht, wurde er als Häufigkeit (Prozent) [n (%)] dargestellt und der Chi-Quadrat-Test (χ²) für den Vergleich zwischen den Gruppen verwendet. Ein Unterschied wurde als statistisch signifikant angesehen, wenn P < 0,05 betrug.

Ergebnisse

Basislinienmerkmale der Studienpopulation
Die Ausgangsmerkmale der Tac-Gruppe (n = 56) und der CTX-Gruppe (n = 56) werden in Tabelle 1 verglichen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in Geschlecht, Alter, Beginnalter, SLEDAI-2000-Score, Krankheitsdauer, Organschädigung, klinischer und pathologischer Klassifikation zwischen den beiden Gruppen (P > 0,05), was darauf hindeutet, dass die beiden Gruppen einen ausgewogenen Ausgangszustand und eine gute ...

Diskussion

Diese Studie ergab, dass die vollständige Remissionsrate der Tac-Gruppe von 69,6 % und die Gesamtremissionsrate von 94,6 % signifikant höher waren als die der CTX-Gruppe, und dieses Ergebnis ist im Großen und Ganzen mit aktuellen Studien bei erwachsenen LN vergleichbar. Amudalapalli et ^al.32 bestätigten in einer randomisierten kontrollierten Studie, die 2025 veröffentlicht wurde, dass Tac als Induktionstherapie eine vollständige Remissionsrate von 65%–70 % bei adu...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Automatischer biochemischer Analysator	Hitachi	7600-020
Automatischer Blutzellen-Analysator	Beckman Coulter	DxH 800
Automatischer Urin-Analysator	Roche	cobas 6800
Elektrokardiograph	Mindray	iMEC 12
Elektronisches Blutdruckmessgerät	OMRON	HEM-907
G*Power-Software	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Version 3.1	RRID:SCR_013726
Ifosfamid	Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd	86905847000094
Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (MedDRA, Version 26.0	RRID:SCR_003751
Mikroskop	Olympus	CX23
Prednison-Acetat-Tabletten	Jichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd	86901453001371
SPSS 25.0 Statistiksoftware	IBM	Version 25.0	RRID:SCR_002865
Tacrolimus-Kapseln	Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd	86902014000215