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Forschungsartikel
* These authors contributed equally
Die Verlängerung der Hämodialyse auf 4 h verbessert die Entfernung von β2-Mikroglobulin und den Erhalt von Proteinen. Die Steigerung der Durchflussgeschwindigkeit auf bis zu 260 mL/min optimiert die Clearance kleiner Moleküle und von hs-CRP durch eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung. Dieses 4-h-Regime mit hoher Durchflussrate war in dieser Kohorte unter Verwendung moderner Adsorbentien mit hämodynamischer Stabilität verbunden.
Optimale Hämotherapieparameter (HP) in Kombination mit Hämodialyse (HD) zur Entfernung mittelgroßer Moleküle und proteingebundener Toxine sind bislang nicht definiert. Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie untersuchte die Auswirkungen einer verlängerten HP-Dauer und einer erhöhten Blutflussrate. Achtundachtzig Patienten unter Dauerhämodialyse wurden zufällig einer 2- oder 4-stündigen HP mit 4-stündiger HD bei 220 mL/min zugeordnet (Phase 1). Nach einer 2-wöchigen Auswaschphase erhielten die Patienten eine 4-stündige HP+HD bei 180, 220 oder 260 mL/min (Phase 2). Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) berücksichtigte basale Ungleichgewichte, und lineare Trendtests bewerteten dosisabhängige Effekte. In Phase 1 erreichte das 4-stündige Regime eine signifikant bessere angepasste β2-Mikroglobulin-Clearance (65,11 % ± 4,73 % vs. 45,93 % ± 4,71 %; Adjustiertes P < 0,001) sowie eine geringere Verlust an Hämoglobin und Albumin (beide P < 0,01). In Phase 2 zeigte sich für alle Toxine ein signifikanter linearer Dosis-Wirkungs-Zusammenhang (P für Trend < 0,001). Eine Flussrate von 260 mL/min erzielte optimale Reduktionsraten für kleine Moleküle und hs-CRP (43,12 %). Die Analyse mit eingeschränkten kubischen Splines legte nahe, dass scheinbar negative hs-CRP-Reduktionsraten Artefakte aufgrund hemo-konzentrationsbedingter Effekte widerspiegeln könnten (Modell-P = 0,049). Alle Regime gewährleisteten eine hämodynamische Stabilität mit mittleren Abfällen des systolischen Blutdrucks von 4,7 ± 24,3 mmHg und 4,2 ± 22,9 mmHg in den Phasen 1 und 2, jeweils. Unerwünschte Ereignisse waren selten (0–3,45 %) und mild. Zusammenfassend verbessert eine 4-stündige HP-Sitzung in Kombination mit HD, insbesondere bei 260 mL/min, die Elimination mittelgroßer Moleküle, proteingebundener Toxine und inflammatorischer Marker, ohne dass eine hämodynamische Instabilität auftritt – zumindest in dieser Einzelsitzungsstudie – und liefert somit Hinweise zur Optimierung der Behandlungsparameter.
Die Hämodialyse (HD) ist eine zentrale Säule der Nierenersatztherapie für Patienten mit Urämie1. Konventionelle HD-Verfahren weisen jedoch eine begrenzte Wirksamkeit bei der Entfernung proteingebundener und mittelgroßer bis großer Harnstoffgifte auf, wie beispielsweise intaktes Parathormon (iPTH) und β2-Mikroglobulin (β2-MG)1,2. Die Anreicherung dieser Toxine ist keineswegs harmlos; zahlreiche Belege zeigen einen Zusammenhang mit schwerwiegenden Komplikationen bei Patienten mit Langzeit-Hämodialyse (MHD), darunter therapieresistenter Juckreiz, Mangelernährung, dialyseassoziierte Amyloidose und Karpaltunnelsyndrom, die gemeinsam Überlebensraten und Lebensqualität erheblich beeinträchtigen3,4,5,6,7,8. Um diese Lücke bei der Clearance zu schließen, wurde die Kombination aus Hämodialyse (HP) und HD eingesetzt und erwies sich als überlegen gegenüber HD allein bei der Beseitigung angesammelter mittelgroßer und großer Molekültoxine wie iPTH und entzündungsfördernden Markern6,9. Dieser synergistische Ansatz nutzt die adsorptive Kapazität von HP-Kartuschen, um eine Vielzahl von gelösten Substanzen effektiv zu entfernen, darunter mittlere Moleküle (wie iPTH und β2-MG), proteingebundene Toxine (wie Homocystein [Hcy]) und entzündliche Zytokine, was zu klinischen Verbesserungen führen kann, wie beispielsweise einer signifikanten Linderung des urämischen Juckreizes5,6.
Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit sind die optimalen Betriebsparameter für die HD+HP-Therapie, um den klinischen Nutzen zu maximieren, noch nicht vollständig definiert und Gegenstand laufender klinischer Untersuchungen. Die derzeitige klinische Praxis und ein Großteil der bestehenden Forschung, oft durch frühere Adsorptionsmaterialien eingeschränkt, verwenden typischerweise eine HP-Behandlungsdauer von 2–2,5 h und Blutflussraten im Bereich von 180–250 mL/min9. Einige grundlegende Studien legten sogar nahe, dass die Adsorptionskolonnen nach 2–3 h gesättigt sein könnten, was auf einen begrenzten Nutzen einer Verlängerung der Perfusionszeit hindeutet4. Mit Fortschritten in der Adsorber-Technologie, wie der Entwicklung verbesserter Harze (z. B. der SR130-Kartusche, die in dieser Studie verwendet wurde), bedarf die Begründung dieser herkömmlichen Parameter jedoch einer kritischen Neubewertung. Neue Erkenntnisse deuten auf die Bedeutung einer Optimierung der Parameter hin. So haben Studien zum Zeitpunkt der HP während einer kombinierten Sitzung gezeigt, dass die Durchführung der HP in der zweiten Hälfte einer Dialysesitzung (eine faktische Verlängerung der effektiven Adsorptionszeit bezogen auf die Blutgiftkonzentration) zu einer besseren Clearance von iPTH und β2-MG im Vergleich zur frühen HP führt7. Dies stellt die alte Sättigungslehre in Frage und legt nahe, dass längere oder anders getaktete HP-Regime mit modernen Adsorbern bessere Ergebnisse liefern könnten. Umgekehrt könnten höhere Blutflussraten theoretisch den konvektiven Stofftransport zu der Adsorberoberfläche verbessern und somit die Clearance-Effizienz steigern, könnten jedoch auch praktische Bedenken hinsichtlich der Schaltungskoagulation und hämodynamischen Stabilität aufwerfen2,8.
Daher besteht weiterhin eine signifikante und klinisch relevante Wissenslücke. Es fehlt an robusten, kontrollierten Daten zur Bewertung der akuten Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils einer systematisch auf 4 h verlängerten Hämodialyse unter Verwendung moderner Adsorbentien sowie zur Anwendung systematisch gesteigerter, höherer Blutflussraten innerhalb einer einzelnen Behandlungssitzung3,6. Diese Studie wurde speziell konzipiert, um diese Lücke zu schließen. Unter Verwendung des SR130-Hämodialysegeräts führten wir eine stratifizierte Kohortenstudie durch, um die Hypothese zu überprüfen, dass ein 4-stündiges HP-Regime im Vergleich zum konventionellen 2-stündigen Regime eine überlegene Elimination wichtiger mittelgroßer Moleküle wie β2-MG sowie proteingebundener Toxine wie Hcy ermöglicht, während gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil aufrechterhalten wird. Darüber hinaus verfolgten wir das Ziel, die Dosis-Wirkungs-Beziehungen gestufter, höherer Blutflussraten (180, 220 und 260 mL/min) während einer 4-stündigen HP+HD zu untersuchen, um den optimalen Betriebsbereich zur Maximierung der Clearance entzündungsfördernder Marker, proteingebundener Lösungen und kleiner Toxine ohne Zunahme unerwünschter Ereignisse zu bestimmen und somit neuartige Evidenz zur Verbesserung und Optimierung dieser lebenswichtigen extrakorporalen Therapie für MHD-Patienten bereitzustellen.
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Es handelte sich um eine zweiphasige, prospektive, randomisierte kontrollierte Studie, die zwischen Januar 2025 und Dezember 2025 im Zentrum für Blutreinigung des Volkskrankenhauses Ziyang durchgeführt wurde. Das Studienprotokoll wurde streng von dem Ethikkomitee des Volkskrankenhauses Ziyang genehmigt (Genehmigungsnummer: 2025-K-2-40), und von allen Teilnehmern wurde vor der Einschreibung eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt.
Studienplanung und Teilnehmer
Insgesamt wurden 88 Patienten mit Langzeit-Hämodialyse (MHD) rekrutiert. Für beide Phasen erfolgte die Generierung der Zufallsreihenfolge mithilfe einer computergenerierten Zufallszahltabelle. Die Verblindung der Zuordnung wurde durch die Verwendung fortlaufend nummerierter, undurchsichtiger, versiegelter Umschläge sichergestellt. Ein eigens benannter klinischer Forschungskoordinator, der weder in die direkte Patientenversorgung noch in die Beurteilung der Ergebnisse eingebunden war, implementierte die Zuordnung und verteilte die Teilnehmer auf die jeweiligen Gruppen. Die Einschlusskriterien wurden wie folgt definiert: (1) Erwachsene (≥18 Jahre) mit terminalem Nierenversagen; (2) Dialysezeitdauer von mindestens 6 Monaten über einen stabilen vaskulären Zugang (autologe arteriovenöse Fistel oder langfristig implantierte Katheter mit Cuff); (3) erhöhte Ausgangswerte für urämische Toxine, insbesondere intaktes Parathormon (iPTH) > 300 pg/mL und β2-Mikroglobulin (β2-MG) > 20 mg/L; sowie (4) Vorliegen klinischer Komplikationen wie therapieresistenter Pruritus oder Knochenschmerzen.
Ausschlusskriterien wurden streng angewandt, um die Sicherheit der Patienten und die Integrität der Daten zu gewährleisten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllten: schwere kardiopulmonale Insuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV); akutes Nierenversagen oder akute Verschlechterung einer chronischen Nierenerkrankung; aktive Blutungsstörungen oder ein hohes Blutungsrisiko; aktive systemische Infektionen; schwere Mangelernährung (Serumalbumin < 30 g/L); oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien.
Behandlungsprotokoll und Verfahren
Die Studie umfasste zwei getrennte Behandlungsphasen, die durch eine zweiwöchige Ausspülphase mit Standard-HD getrennt waren. In Phase 1 wurden die 88 Teilnehmer im Verhältnis 1:1 zufällig zugewiesen, um die Dauer der Hämodialyse (HP) zu evaluieren (2 h gegenüber 4 h). Die Kontrollgruppe erhielt 2-h-HP, gefolgt von 2-h-HD. Die Versuchsgruppe erhielt 4-h-HP gleichzeitig mit 4-h-HD. Beide Gruppen hielten eine Gesamtbehandlungszeit von 4 h bei einer festen Blutflussrate von 220 mL/min ein. Während jeder Sitzung wurden die Vitalzeichen der Patienten, einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung, kontinuierlich überwacht und von geschulten Pflegekräften im Abstand von 30 min erfasst, um die hämodynamische Stabilität sicherzustellen.
Nach einer zweiwöchigen Ausspülphase zur Minimierung von Übertragungseffekten und intra-individuellen Korrelationen wurde dieselbe Kohorte von 88 Patienten für Phase 2 erneut in drei parallele Gruppen randomisiert, um während einer 4-stündigen HP+HD-Sitzung die Blutflussraten (180, 220 und 260 mL/min) zu untersuchen. Alle Behandlungen verwendeten Hämodialysegeräte und Harz-Kartuschen. Vor der Anwendung wurden die HP-Kartuschen mit 2000 mL heparinisiertem Kochsalzlösung (20 mg Heparin/500 mL) vorgespült und anschließend 30 Minuten statisch belassen. Dieses Vorspülverfahren ist entscheidend, um die Biokompatibilität der Harzoberfläche sicherzustellen und die Aktivierung der Gerinnungskaskade beim Kontakt mit Blut zu verhindern.
Maßnahmen und Bewertungen
Blutproben wurden unmittelbar vor (0 h) und nach (4 h) jeder Sitzung entnommen. Die Proben wurden vor der Behandlung aus der arteriellen Leitung und nach Abschluss aus der venösen Leitung (mittels einer 15-s-Verzögerungsmethode mit langsamer Durchflussrate) entnommen, um eine Verdünnung mit Kochsalzlösung zu vermeiden. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Reduktionsraten (RR) von: kleinen Molekülen: Kreatinin (µmol/L), Harnstoff (mmol/L), Harnsäure (µmol/L); mittleren bis großen Molekülen: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); entzündungsfördernden Markern: hs-CRP (mg/L); sowie weiteren Parametern: Homocystein (µmol/L), Calcium (mmol/L), Kalium (mmol/L).
Die RR wurde berechnet als: (Vorbehandlungswert – Nachbehandlungswert) / Vorbehandlungswert × 100 %. Um einen möglichen Blutverlust während der Behandlung oder eine adsorptionsbedingte Eliminierung essentieller Bestandteile zu erkennen, überwachten wir zusätzlich das serumgebundene Hämoglobin (g/L), die Thrombozyten (109/L) und das Albumin (g/L). Die Sicherheitsüberwachung und unerwünschten Ereignisse (AEs) wurden kontinuierlich während jeder Sitzung durch Krankenpflegepersonal im 30-Minuten-Intervall erfasst, einschließlich Hypotonie (definiert als Abfall des SBP >20 mmHg), Muskelkrämpfe und allergische Reaktionen. Am Ende jeder Sitzung wurde die Koagulation im Dialysator und Kartusche anhand einer visuellen Skala bewertet (Grad 0: keine Gerinnung; Grad I: <5 % verklumpte Fasern; Grad II: 5–50 % verklumpte Fasern; Grad III: >50 % verklumpte Fasern).
Statistische Analyse
Die statistischen Analysen wurden mit R 4.2.2 durchgeführt. Die Normalverteilung der Daten wurde mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Stetige Variablen wurden als Mittelwert ± SD für normalverteilte Daten angegeben, wodurch die Verwendung von t-Tests für unabhängige Stichproben (Phase 1) und einfaktorieller ANOVA (Phase 2) ermöglicht wurde. Bei nicht normalverteilten Daten kamen Median (IQR) sowie Mann-Whitney-U- oder Kruskal-Wallis-Tests zum Einsatz. In Phase 1 wurde trotz Randomisierung ein zufälliger Ungleichgewicht bezüglich der basalen Ultrafiltrationsrate festgestellt; daher wurde eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) durchgeführt, um den Vergleich der RR-Werte für diesen Kovariablen anzupassen. In Phase 2 wurde ein Test auf linearen Trend angewandt, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Blutflussraten zu bewerten. Bonferroni-Korrekturen für paarweise Vergleiche wurden strikt in Phase 2 bei signifikanten Gesamtunterschieden nach ANOVA oder Kruskal-Wallis-Tests angewendet, um den Typ-I-Fehler zu kontrollieren. Zusätzlich wurde ein Modell mit eingeschränkten kubischen Splines (RCS) mit vier Knoten verwendet, um mögliche nichtlineare Zusammenhänge zwischen den basalen hs-CRP-Spiegeln und deren Reduktionsrate zu untersuchen. P < 0,05 wurde als signifikant angesehen.
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Phase 1: Vergleich der Hämodialyse-Dauer (2-h vs. 4-h HP)
Insgesamt wurden 88 MHD-Patienten rekrutiert und für die erste Phase dieser Studie in zwei Kohorten stratifiziert. Das Schema zur Patientenauswahl und Kohortenfluss ist in Abbildung 1 dargestellt. Die demografischen und klinischen Basischarakteristika der beiden Gruppen waren vergleichbar (Tabelle 1), mit Ausnahme einer statistisch signifikanten Differenz bezüglich der Ultrafiltrationsrate (10,75 ...
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Diese Studie zeigt, dass innerhalb einer einzigen Behandlungssitzung die Verlängerung der Hämodialyse auf 4 h und die Nutzung einer Blutflussrate von bis zu 260 mL/min in Kombination mit Hämodialyse die Clearance wichtiger urämischer Toxine bei Patienten mit Langzeit-Hämodialyse signifikant verbessert, während gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil aufrechterhalten wird10. Die hier vorgestellten Ergebnisse stellen die herkömmlichen Parameter der HD+HP-Therapie in Frage und liefern neuartige,...
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Die Autoren haben nichts offenzulegen.
Diese Studie wurde durch das Projekt zur medizinischen Wissenschaftsforschung der Jugendinnovation der Sichuan Medical Association (Q20250091) finanziert.
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Hämodialysegerät | Fresenius Medical Care | 4008S | Hämodialysesystem, das für alle Behandlungssitzungen verwendet wird. |
| Harzadsorptionskartusche | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Harzadsorptionskartusche (130 mL) mit hochgradig vernetztem Styrol-Divinylbenzol-Harz. |
| Hämodialysator | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | High-Flux-Polyethersulfon-Hohlfaser-Hämodialysator mit einer Membranfläche von 1,5 m² und einer Ultrafiltrationskoeffizient von 48 mL/h/mmHg. |
| Niedermolekulares Heparin | Pfizer | Fragmin | Antikoagulans zur systemischen Antikoagulation während des Verfahrens. |
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