Ein Abonnement von JoVE ist erforderlich, um diesen Inhalt anzuzeigen. Melden Sie sich an oder beginnen Sie noch heute mit einer kostenlosen Testphase.
Forschungsartikel
* These authors contributed equally
Diese Metaanalyse von 17 Studien (1.708 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom) ergab gepoolte Werte für Sensitivität, Spezifität und die Fläche unter der Kurve von 0,87, 0,79 bzw. 0,90 für die radiomische Vorhersage eines hohen Ki-67-Expressionsniveaus; eine erhebliche Heterogenität weist auf die Notwendigkeit standardisierter Forschung hin.
Diese Studie hatte das Ziel, den diagnostischen Wert radiomischer Merkmale bei der Vorhersage der Ki-67-Expressionslevel im hepatozellulären Karzinom (HCC) mittels einer Metaanalyse zu bewerten. Elektronische Datenbanken, darunter PubMed, Web of Science, die Cochrane Library und Embase, wurden systematisch nach relevanten klinischen Studien durchsucht, die bis zum 20. August 2025 veröffentlicht wurden. Studien, die radiomische Merkmale zur Vorhersage der Ki-67-Expressionslevel bei Patienten mit HCC verwendeten, wurden eingeschlossen. Sensitivität, Spezifität und die zusammenfassende ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) wurden bewertet, und die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde berechnet. Insgesamt wurden 17 Studien mit 1.708 HCC-Patienten eingeschlossen. Die gepoolte Sensitivität betrug 0,87 (95-%-Konfidenzintervall [KI], 0,81–0,91), die gepoolte Spezifität 0,79 (95-%-KI, 0,71–0,85) und die Gesamt-AUC 0,90 (95-%-KI, 0,87–0,93). Die gepoolten AUC-Werte für Ki-67-Schwellenwerte von 10 % und >10 % betrugen jeweils 0,89 (95-%-KI, 0,86–0,92) und 0,90 (95-%-KI, 0,87–0,92). Die AUC-Werte für radiomische Merkmale, die mittels Magnetresonanztomographie bzw. Ultraschall gewonnen wurden, lagen bei 0,88 (95-%-KI, 0,85–0,91) bzw. 0,92 (95-%-KI, 0,89–0,94). Die AUC für Vorhersagemodelle auf Basis logistischer Regression betrug 0,89 (95-%-KI, 0,86–0,92). Radiomische Merkmale zeigten eine erfolgversprechende gepoolte diagnostische Leistung zur Vorhersage einer hohen Ki-67-Expression bei HCC. Allerdings bestand zwischen den eingeschlossenen Studien eine erhebliche Heterogenität. Weitere standardisierte Untersuchungen sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren.
In den letzten zehn Jahren sind Inzidenz und Prävalenz von Leberkrebs kontinuierlich angestiegen, wodurch er weltweit eine bedeutende und zunehmende Krankheitslast darstellt. Insbesondere das hepatzelluläre Karzinom (HCC) macht 90 % aller primären Leberkrebsdiagnosen aus und ist global die vithäufigste Todesursache durch Krebserkrankungen, wobei 2018 insgesamt 840.000 Neuerkrankungen gemeldet wurden1,2. Trotz jüngster Fortschritte in chirurgischen Techniken, lokalen Therapieverfahren und systemischen Therapien bleibt die Langzeitprognose für Patienten mit HCC suboptimal, wobei die Fünf-Jahres-Überlebensraten zwischen 13 % und 36 % liegen3,4,5. Dies ist vor allem auf den schleichenden Beginn der Erkrankung, Schwierigkeiten bei der Frühdiagnose sowie eine hohe biologische Tumorheterogenität zurückzuführen. Diese Herausforderungen verdeutlichen eine entscheidende Einschränkung der derzeitigen diagnostischen Strategien: Traditionelle histopathologische Untersuchungen sind invasiv und können keine Echtzeit-Beurteilung der dynamischen Tumorbiologie in umfassender Form ermöglichen. Daher ist die Entwicklung neuartiger, nichtinvasiver Verfahren, die das intrinsische maligne Potenzial von Tumoren präzise quantifizieren können, von großer Bedeutung für die Weiterentwicklung der personalisierten Medizin beim HCC.
Unter verschiedenen prognostischen molekularen Biomarkern ist Ki-67 ein etablierter Indikator der zellulären Proliferation und steht in enger Beziehung zur Prognose bei mehreren malignen Erkrankungen. Ki-67 spiegelt die proliferative Aktivität wider und wird in Tumorzellen weit verbreitet exprimiert; eine hohe Expression korreliert stark mit erhöhter Invasivität und schlechter Differenzierung und dient somit als Prädiktor für die Aggressivität des Tumors6. Bei hepatozellulärem Karzinom (HCC) haben mehrere Studien bestätigt, dass eine hohe Ki-67-Expression signifikant mit größerer Tumorgröße, vaskulärer Invasion, höherem Edmondson–Steiner-Grad und fortgeschrittenem Tumor-Node-Metastasen-Stadium assoziiert ist. Darüber hinaus fungiert sie als unabhängiger Prädiktor für postoperative Rezidive und eine schlechtere Gesamtüberlebensrate7,8,9,10. Da die Ki-67-Expressionswerte den proliferativen Zustand der Tumorzellen widerspiegeln – wobei erhöhte Werte auf eine größere Invasivität und schnellere Krankheitsprogression hinweisen – besitzt dieser Biomarker einen erheblichen Stellenwert bei der prognostischen Stratifikation, der Therapieentscheidung und der therapeutischen Überwachung beim HCC. Derzeitige klinische Bewertungen der Ki-67-Expression basieren jedoch auf invasiven Gewebeproben. Dieser Ansatz birgt nicht nur prozedurale Risiken und Patientenbelastungen, sondern vor allem auch die Gefahr, dass aufgrund der erheblichen räumlichen und zeitlichen Heterogenität des HCC eine einzelne Biopsie möglicherweise den gesamten proliferativen Status des Tumors nicht adäquat abbildet und somit zu einer klinischen Fehlinterpretation führen kann11. Daher besteht ein dringender klinischer Bedarf an einer nichtinvasiven, reproduzierbaren Methode, die in der Lage ist, die räumliche Heterogenität der Ki-67-Expression umfassend abzubilden.
Das Aufkommen der Radiomik bietet einen möglichen Ansatz, um diese Einschränkung zu überwinden. Die Radiomik umfasst die hochdurchsatzfähige Extraktion zahlreicher quantitativer Merkmale aus standardmäßigen medizinischen Bildgebungsverfahren wie der Computertomographie (CT), der Magnetresonanztomographie (MRT) oder der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sowie die Erstellung prädiktiver Modelle mithilfe von maschinellem Lernen oder Deep-Learning-Algorithmen, um die zugrundeliegende Tumorbiologie zu entschlüsseln12. In der HCC-Forschung wurde die Radiomik bereits erfolgreich bei der Tumorgraduierung, der Vorhersage von mikrovaskulären Invasionen, der Beurteilung der Genexpression und der Überwachung des Therapieansprechens eingesetzt. Obwohl mehrere Studien versucht haben, radiomische Modelle zur Vorhersage der Ki-67-Expression zu entwickeln13,14, bestehen weiterhin erhebliche Unterschiede zwischen den Studien hinsichtlich Stichprobengröße, Bildgebungsmodalitäten, Methoden der Merkmalsextraktion und Modellleistung. Daher ist eine systematische Metaanalyse erforderlich, um diese heterogenen Ergebnisse quantitativ zusammenzufassen, robuste gepoolte diagnostische Schätzungen zu erarbeiten und wesentliche Quellen klinischer und methodischer Variabilität zu identifizieren, um so eine evidenzbasierte Grundlage für künftige Standardisierungen und die klinische Umsetzung zu schaffen. In der Praxis wird die klinische Umsetzung der Radiomik durch Probleme bei der Reproduzierbarkeit der Merkmale sowie durch modalitätsspezifische Einschränkungen beeinträchtigt, wie beispielsweise die Abhängigkeit der MRT von den Scannereinstellungen oder die Abhängigkeit des Ultraschalls vom Untersucher. Folglich muss die klinische Nützlichkeit dieser Modelle kritisch anhand ihres Grades an methodischer Standardisierung und externer Validierung beurteilt werden. Die klinische Anwendbarkeit und Robustheit dieser Modelle wurde bisher noch nicht systematisch evaluiert. Daher bewertet diese Studie umfassend die diagnostische Leistungsfähigkeit radiomischer Modelle bei der Vorhersage des Ki-67-Expressionsstatus beim HCC und schafft damit eine evidenzbasierte Grundlage für zukünftige Standardisierungen und die klinische Translation.
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Suchstrategie und Informationsquellen
Entsprechend der Erklärung zu den Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015 wurde eine systematische Suche in PubMed, Web of Science, der Cochrane Library und Embase vom jeweiligen Beginn der Datenbanken bis zum 20. August 2025 durchgeführt, ohne sprachliche Einschränkungen (siehe Zusatzdatei 1). Die Suchstrategie wurde erstellt, indem Schlüsselwörter und Fachbegriffe (wie Medical Subject Headings [MeSH] in PubMed und Emtree in Embase) mithilfe der booleschen Operatoren „AND“ und „OR“ in drei logische Blöcke gruppiert wurden. Diese Blöcke wurden auf die Felder Titel, Abstract oder Thema in jeder Datenbank wie folgt angewendet: (1) Radiomik, Modelle und Bildgebung: „radiomics“, „texture analysis“, „image features“, „magnetic resonance imaging“ (oder „MRI“), „tomography, X-ray computed“ (oder „CT“), „ultrasonography“ (oder „ultrasound“), „deep learning“, „machine learning“ und „logistic“; (2) Erkrankung: „hepatocellular carcinoma“, „liver cancer“, „HCC“ und „hepatoma“; sowie (3) Antigen: „Ki-67 Antigen“, „Ki-67“, „Ki67“ und „proliferation index“. Die genaue Suchsyntax wurde an die spezifischen Regeln jeder Datenbank angepasst (z. B. durch Verwendung der Tags [Title/Abstract] und [MeSH] in PubMed sowie der Tags „:ti,ab“ oder „/exp“ in Embase). Zusätzlich wurde eine manuelle Durchsicht der Literaturverzeichnisse der identifizierten Studien sowie relevanter Übersichtsarbeiten durchgeführt, um weitere geeignete Publikationen zu finden. Das Studienprotokoll wurde retrospektiv in der INPLASY-Datenbank unter der Registrierungsnummer INPLASY202670061 registriert.
Ein- und Ausschlusskriterien
Um eine klinisch relevante Studienselektion sicherzustellen, wurde die Eignung der erfassten Studien anhand des PICOS-Rahmens (Population, Intervention, Vergleich, Outcome und Studiendesign) bestimmt.
Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) Studienpopulation bestehend aus Patienten mit einer Diagnose von HCC auf der Grundlage einer histopathologischen Untersuchung von reseziertem oder biopsiertem Gewebe oder gemäß etablierten klinischen und bildgebenden Leitlinien; (2) Einsatz von Radiomik, Deep Learning oder Texturmerkmalen, die aus bildgebenden Verfahren der Medizin (einschließlich CT, MRT oder Sonographie) abgeleitet wurden, um die Ki-67-Expressionslevel des Tumors vorherzusagen; (3) histopathologische Bewertung der Ki-67-Expressionslevel an Tumorproben mit einem klar definierten Schwellenwert zur Einteilung der Patienten in Gruppen mit hoher und niedriger Expression; (4) Verfügbarkeit diagnostischer Ergebnisse in Form einer 2 × 2-Kontingenztafel, die die Berechnung der Testleistung ermöglicht; und (5) originäre, peer-reviewte klinische Studien.
Studien wurden ausgeschlossen, wenn sie (1) Konferenzabstracts, Fallberichte, systematische Übersichtsarbeiten oder andere keine Originalarbeiten waren; (2) unzureichende Ergebnisdaten für eine quantitative Analyse enthielten; (3) Doppelpublikationen darstellten; oder (4) nicht als Volltext verfügbar waren.
Protokoll zur Studienauswahl und Datenauswertung
Zur Durchführung der Literatursichtung wurden alle aus den elektronischen Datenbanken gewonnenen Zitierungen zusammengeführt, und doppelte Einträge systematisch identifiziert und entfernt. Anschließend prüften zwei Untersucher unabhängig voneinander die verbleibende Literatur anhand der vorab festgelegten Einschluss- und Ausschlusskriterien. Zunächst wurden Titel und Abstracts überprüft, und potenziell geeignete Studien einer vollständigen Textbewertung unterzogen. Unstimmigkeiten zwischen den beiden Prüfern wurden durch Diskussion oder unter Einbeziehung eines dritten Forschenden zur Konsensfindung gelöst.
Nach Abschluss des Screening-Prozesses extrahierten dieselben beiden Untersucher unabhängig voneinander Daten mithilfe eines standardisierten, vorab festgelegten Extraktionsformulars. Die extrahierten Informationen umfassten grundlegende Studienmerkmale, demografische Angaben zur Studienpopulation sowie Daten zur diagnostischen Leistung, insbesondere die Anzahl der wahr positiven, falsch positiven, wahr negativen und falsch negativen Ergebnisse. Bei Studien mit fehlenden Daten oder ungeklärten Unklarheiten kontaktierten wir die korrespondierenden Autoren per E-Mail, um die Originaldaten anzufordern, und schlossen Studien aus, wenn die erforderlichen Daten weiterhin nicht verfügbar waren.
Qualitätsbewertung und Bias-Risiko-Beurteilung
Die Qualität der eingeschlossenen diagnostischen Studien wurde mit dem Instrument „Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2“ (QUADAS-2) bewertet, das von Whiting et al. an der University of York entwickelt wurde16. Dieses Instrument bewertet vier Bereiche: Patientenauswahl, Index-Test, Referenzstandard sowie Ablauf und Zeitplanung. Jeder Bereich wurde hinsichtlich des Bias-Risikos als „hoch“, „niedrig“ oder „unklar“ eingestuft. Zwei Untersucher führten die Qualitätsbewertung unabhängig voneinander durch. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion oder unter Konsultation eines dritten Forschers zur Erreichung eines Konsenses gelöst.
Statistische Analyse
Die statistischen Analysen wurden mit Stata Version 16.0 und Review Manager (RevMan) Version 5.3 durchgeführt. Mit RevMan wurde die methodische Qualität bewertet, das Risiko von Bias eingeschätzt und die entsprechenden visuellen Zusammenfassungen erstellt. Die diagnostische Genauigkeit wurde in Stata 16.0 mit dem hierarchischen midas-Modul analysiert. Poolsensitivität und -spezifität zusammen mit ihren 95 % Konfidenzintervallen (CIs) wurden mithilfe eines bivariaten Zufallseffektmodells geschätzt. Die gesamte diagnostische Leistung wurde durch Erstellung einer hierarchischen summary receiver operating characteristic (HSROC)-Kurve und Berechnung der entsprechenden Fläche unter der Kurve (AUC) zusammengefasst. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit dem Cochran-Q-Test und der I2-Statistik untersucht, wobei I2-Werte unter 50 % oder Q-Test-P-Werte größer als 0,10 als Hinweis auf eine akzeptable Homogenität galten. Um mögliche Quellen der Heterogenität zu untersuchen, wurden vorgegebene Subgruppenanalysen entsprechend den Ki-67-Schnittwerten, der Bildgebungsmodalität und dem Vorhersagemodell durchgeführt. Das Vorliegen eines Schwellwerteffekts wurde durch Bestimmung der Spearman-Korrelation zwischen der logit-transformierten Sensitivität und dem Logit von (1 − Spezifität) überprüft. Ein potenzieller Publikationsbias wurde mittels des Deeks’schen Test auf Asymmetrie im Funnel-Plot beurteilt. Sofern nicht anders angegeben, waren alle statistischen Tests zweiseitig, und statistische Signifikanz wurde als P < 0,05 definiert.
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Merkmale der eingeschlossenen Studien
Durch eine systematische elektronische Datenbanksuche wurden zunächst 3.923 Studien zur Sichtung identifiziert. Nach Ausschluss von 2.032 doppelten Einträgen und 1.719 irrelevanten Studien wurden 172 Artikel einer vollständigen Textprüfung unterzogen. Basierend auf den vorab festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien wurden letztendlich 17 Studien13,14,17,
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Diese systematische Metaanalyse bewertete die diagnostische Aussagekraft radiomischer Merkmale zur Vorhersage der Ki-67-Expression bei HCC. Die gepoolte Sensitivität betrug 0,87, die gepoolte Spezifität 0,79 und die zusammenfassende AUC lag bei 0,90. Obwohl die Schätzungen in den analysierten Untergruppen weitgehend ähnlich waren, schränkt eine erhebliche Heterogenität die Übertragbarkeit der gepoolten Schätzungen ein. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Radiomik eine Ergänzung zur gewebebasierten Beurteilung darstelle...
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Version 5.3 | Bewertung und Abbildung des Bias-Risikos |
| Stata | StataCorp | Version 16.0 | Diagnostische Metaanalyse unter Verwendung des midas-Moduls |
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.