Zusammenhänge von Entzündungs- und Gerinnungsbiomarkern mit Nierenschädigung in chronischen und akuten klinischen Kontexten

Zusammenfassung

Diese Studie zeigt, dass entzündliche und gerinnungsbedingte Dysregulation gemeinsam Nierenschäden antreiben, wodurch IL-6 und Faktor VIII mit einem beschleunigten chronischen eGFR-Rückgang in Verbindung gebracht werden und disseminierte intravaskuläre Gerinnung als Schlüsselfaktor für schwere sepsisassoziierte akute Nierenschäden identifiziert wird.

Zusammenfassung

Entzündung und Gerinnung werden zunehmend als miteinander verbundene Ursachen für Nierenschäden anerkannt, doch ihre kombinierte Wirkung in chronischen und akuten klinischen Umgebungen bleibt unvollständig charakterisiert. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen entzündlichen und gerinnungsbiologischen Markern sowie Nierenergebnissen sowohl in einer Allgemeinbevölkerungskohorte als auch in einer Intensivstation mit septischem Schock. Dies war eine sekundäre Analyse zuvor gesammelter Daten aus einer gemeinschaftsbasierten Kohorte und einer Intensivkohorte. In der Populationskohorte wurden 3.678 Teilnehmer mit wiederholten Nierenfunktionsmessungen eingeschlossen, und Ausgangs-inflammatoriske (C-reaktives Protein [CRP], Interleukin-6 [IL-6]) sowie Koagulationsbiomarker (Fibrinogen, Faktor VIII, D-Dimer) wurden bewertet. Der Nierenfunktionsabfall wurde über etwa fünf Jahre mit Mixed-Effects-Modellen bewertet. In der Intensivkohorte wurden 312 Patienten analysiert; die disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) wurde nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis definiert, und akute Nierenschädigung (AKI) wurde gemäß den KDIGO-Richtlinien definiert. Höhere Ausgangswerte von IL-6 und Faktor VIII waren unabhängig voneinander mit einem schnelleren jährlichen eGFR-Rückgang assoziiert. In der Intensivkohorte trat AKI bei 68,6 % der Patienten auf und DIC bei 34,6 %. DIC war unabhängig mit schwerer AKI und dem Bedarf an Nierenersatztherapie verbunden. Die Aufnahmeprocalcitonin zeigte eine überlegene Diskriminierung für AKI im Vergleich zu CRP. Diese Ergebnisse heben die Thromboentzündung als einen gemeinsamen mechanistischen Weg hervor, der den Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen mit einer sepsisassoziierten akuten Nierenschädigung verbindet.

Einleitung

Akute und chronische Nierenschäden treten häufig im Zusammenhang mit systemischen Entzündungen und Gerinnungsstörungen auf. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass gestörte Entzündungen und Gerinnung – zusammen mit abnormen Neutrophil-Endothel-Interaktionen – eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Nierenschäden^spielen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung sind proinflammatoriske Zytokine (z. B. IL-1, IL-6, TNF-α) häufig erhöht, und diese entzündlichen Mediatoren können Gerinnungskaskaden auslösen, die das Nierengewebe weiter schädigen ^3,4,5. Umgekehrt kann die Aktivierung der Gerinnung die Entzündung verschlimmern; Eine solche "Thromboentzündung" trägt zu Gewebeschäden an anfälligen Organen wie der^{Niere 6} bei.

Bei der Sepsis beispielsweise verursacht eine massive Freisetzung von entzündlichen Mediatoren eine Endothelfunktionsstörung und eine weit verbreitete Koagulopathie, was zu mikrovaskulären Fibrinthrombosen^{im Kreislauf führt}. ^7,8. Diese septische Koagulopathie ist gekennzeichnet durch aberrante Gerinnungsaktivierung, unterdrückte Fibrinolyse und den Konsum von Gerinnungsfaktoren, was zu einer pathologischen Fibrinablagerung in der Mikrozirkulation führt. Die einzigartige mikrovaskuläre Architektur der Niere (dichte glomeruläre und peritubulare Kapillarnetzwerke) macht sie besonders anfällig für solche thromboinflammatorischen Verletzungen⁹. Tatsächlich können bei schwerer systemischer Entzündung Wechselwirkungen zwischen aktivierten Blutzellen und dem nierenendothel die Perfusion und Sauerstoffzufuhr zu den Nephronen reduzieren, was eine akute tubuläre Nekrose und glomeruläre Schäden auslöst.

Klinisch wurden entzündliche und Gerinnungsbiomarker mit anschließender Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht. So waren beispielsweise in einer großen multiethnischen Kohortenstudie höhere Ausgangswerte von Interleukin-6 (IL-6, ein entzündliches Zytokin) und Faktor VIII (ein prokoagulanter Faktor) unabhängig voneinander mit einem schnelleren Rückgang der Nierenfunktion im Laufe der Zeit verbunden. Ähnlich tendieren C-reaktives Protein (CRP) und Fibrinogen (Marker für systemische Entzündung bzw. Gerinnung) dazu, mit einer Verschlechterung der^{Nierenfunktion 10,11} zu steigen. Diese Ergebnisse stimmen mit experimentellen Evidenzen überein, die darauf hindeuten, dass IL-6 zentral für die Koordination der Entzündung ist, und IL-6-Spiegel sind umgekehrt korreliert mit der glomerularen Filtrationsrate (GFR).

Auf der akuten Seite haben Kliniker beobachtet, dass die disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bei septischen Patienten mit Multiorganversagen assoziiert ist, einschließlich schwerer akuter Nierenschädigung (AKI). Dennoch gab es zuvor wenige Daten, die sepsisbedingte Koagulopathie mit AKI-Inzidenz und -Schwere in Verbindung brachten. Neuere klinische Forschungen zeigen, dass mikrovaskuläre Thrombosen und endothelale Verletzungen durch Entzündungen wesentliche Ursachen für sepsisbedingte AKI sind, unabhängig davon, ob anhaltende Hypotonie vorliegt^{oder nicht.} Obwohl die unterstützende Versorgung fortgeschritten ist, sind die genauen Wechselwirkungen zwischen Entzündungs- und Gerinnungswegen sowie deren Konvergenz bei der Ursache von Nierenschäden noch nicht vollständig verstanden, und wirksame spezifische Behandlungen wurden noch nicht entwickelt. Der kombinierte Einfluss von Entzündungs- und Gerinnungswegen auf Nierenschäden in chronischen und akuten Erkrankungen ist jedoch weiterhin unzureichend charakterisiert. Diese Wissenslücke trägt zu einer anhaltend hohen Sterblichkeit bei sepsisbedingten AKI und zum Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen bei. Weitere kombinierte Studien sind daher erforderlich, um das Zusammenspiel zwischen entzündlichen Mediatoren und Gerinnungsauffälligkeiten in der Pathogenese der Nierenschädigung zu erklären und potenzielle therapeutische Ziele zu bestimmen.

Ziel dieser Studie war es, das Zusammenspiel zwischen entzündlichen Mediatoren, Gerinnungsauffälligkeiten und Nierenschäden in chronischen und akuten Situationen zu untersuchen. Es wurde vermutet, dass erhöhte Entzündungsmarker und Pro-Gerinnungsfaktoren mit verschlechterten Nierenergebnissen assoziiert sind und dass koagulopathische Komplikationen (wie DIC) mit einem erhöhten Risiko für schwere AKI verbunden sind. Die Studie wurde entwickelt, um diese Zusammenhänge sowohl in chronischen als auch in akuten klinischen Kontexten zu bewerten.

Protokoll

Ethische Überlegungen

Diese Studie stellt eine sekundäre Analyse vollständig freigegebener Daten dar, die aus zuvor abgeschlossenen Beobachtungskohortenstudien gewonnen wurden. Für diese Analyse wurden weder neue Patientengewinnung, Interventionen noch Erhebungen identifizierbarer privater Informationen durchgeführt. Da die Daten vollständig deidentifiziert und ursprünglich nach genehmigten Protokollen erhoben wurden, erfüllte diese Analyse nicht die Definition der Forschung bei Menschenprobanden und es war keine zusätzliche Überprüfung oder ethische Genehmigung durch ein institutionelles Überprüfungsgremium erforderlich. Alle ursprünglichen Studien erhielten die entsprechende ethische Genehmigung, und die informierte Zustimmung wurde von den Teilnehmern zum Zeitpunkt der Erstaufnahme eingeholt.

Studiendesign

Diese Arbeit stellt eine sekundäre, retrospektive Analyse vollständig freigegebener Daten dar, die aus zwei zuvor abgeschlossenen Beobachtungskohortenstudien gewonnen wurden, die entzündungs-, Gerinnungs- und Nierenergebnisse in chronischen und akuten klinischen Umgebungen untersuchten. Die Studie war in zwei komplementäre Komponenten aufgebaut (Abbildung 1): eine chronisch-populationsbasierte Kohortenanalyse zur Bewertung eines langfristigen Nierenfunktionsabfalls und eine akute Intensivkohortenanalyse zur Bewertung der sepsisassoziierten Koagulopathie und akuter Nierenschädigung.

Um das Studienziel zu erreichen, wurden komplementäre Analysen in zwei Populationen durchgeführt: (1) eine gemeinschaftsbasierte Kohorte, um zu untersuchen, ob Basis-Entzündungs- und Gerinnungsbiomarker einen langfristigen Rückgang der Nierenfunktion vorhersagen, und (2) eine Kohorte kritisch kranker septischer Patienten, um die Auswirkungen der akuten Koagulopathie auf die Entwicklung von AKI zu bewerten. Durch die Integration dieser beiden analytischen Kontexte zielte die Studie darauf ab, den Gelenkeinfluss von Entzündungs- und Gerinnungswegen auf Nierenschäden umfassend zu bewerten.

Die Analyse wurde gemäß den STROBE-Richtlinien für beobachtende Forschung durchgeführt.

Abbildung 1: Schematische Darstellung des Studiendesigns und des analytischen Arbeitsablaufs. Diese Abbildung illustriert das gesamte Studiendesign, zeigt den Arbeitsablauf zweier nicht identifizierter Kohorten und deren Analyse, die Entzündungs- und Gerinnungsbiomarker mit Nierenergebnissen verknüpft. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Chronische Kohorte (Populationsstudie)

Für den chronischen Kontext wurden Daten aus einer zuvor durchgeführten, prospektiven, gemeinschaftsbasierten Kohortenstudie verwendet, die hier als sekundäre Analyse de-identifizierter Daten analysiert wurde, mit Fokus auf Erwachsene ohne Ausgangs-Nierenversagen. Die Kohorte orientierte sich an der Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Insgesamt wurden 3.678 Teilnehmer (im Alter von 45–84 Jahren; 52 % Frauen) nach Ausschluss von Personen mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 60 mL·^min-1 pro 1,73 m^² eingeschlossen, um die Analysen auf Teilnehmer ohne fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung bei der Einschreibung zu beschränken. Basis-Nüchternblutproben, die im Rahmen des ursprünglichen Kohortenprotokolls entnommen wurden, wurden verwendet, um entzündliche Biomarker – CRP und IL-6 – sowie Gerinnungs-/Fibrinolysemarker, einschließlich Fibrinogen, Faktor VIII-Aktivität und D-Dimer, zu messen. Standardisierte Labortests wurden eingesetzt (z. B. hochsensitive CRP-Immunnephelometrie und ultrasensitives IL-6 ELISA), und diese Ausgangswerte der Biomarker wurden als Expositionsvariablen analysiert, um ihren Zusammenhang mit nachfolgenden longitudinalen Veränderungen der Nierenfunktion über die Nachbeobachtung zu bewerten; Details wie Hersteller, Katalognummern und RRIDs, sofern verfügbar, sind in der Materialtabelle angegeben. Die Nierenfunktion wurde zu Beginn und während mehrerer Nachuntersuchungen über etwa fünf Jahre mit Serumkreatinin und Cystatin C bewertet, wie sie in der Elternstudie gesammelt wurden. eGFR wurde mit den CKD-EPI-Gleichungen geschätzt. Das primäre Ergebnis war der longitudinale Nierenfunktionsabbau, quantifiziert als jährliche Veränderung der eGFR. Sekundäre Endpunkte umfassten einen schnellen eGFR-Rückgang, definiert als einen Verlust von mehr als 3 mL·^min-1 pro 1,73 m^{· pro} Jahr, und einen voranfallenden reduzierten eGFR, definiert als neu einsetzendes eGFR < 60 mL·^min-1 pro 1,73 m·² , begleitet von einem Rückgang ≥ 1 mL·^min-1 pro 1,73 m^² pro Jahr. Ausgangs-Kovariaten, einschließlich demografischer Merkmale, Begleiterkrankungen (z. B. Diabetes und Bluthochdruck), Ausgangs-eGFR und anderer klinischer Variablen, wurden aus der ursprünglichen Studiendatenbank gewonnen und für die statistische Anpassung verwendet. Teilnehmer mit Erkrankungen oder Medikamenten, die entzündungs- oder Gerinnungsbiomarker beeinflussen könnten, wurden über die ursprünglichen Kohortenkriterien hinaus nicht explizit ausgeschlossen; Allerdings wurden in mehrdimensionalen Analysen wichtige Komorbiditäten und klinische Variablen angepasst, um Störungen zu minimieren. Restverwirrungen durch nicht gemessene Faktoren oder medikamentöse Wirkung können nicht vollständig ausgeschlossen werden. Für diese Analyse wurde keine neue Datenerhebung, Teilnehmerkontakt oder Intervention durchgeführt.

Akute Kohorte (Sepsis-Intensivuntersuchung)

Für den akuten Kontext wurde eine sekundäre Analyse durchgeführt, basierend auf Daten aus einer zuvor abgeschlossenen Beobachtungskohorte kritisch kranker Patienten mit septischem Schock, die auf eine tertiäre Intensivstation (ICU) eingeliefert wurden. Die vorliegende Analyse umfasste 312 erwachsene Patienten, die die Sepsis-3-Kriterien für septischen Schock erfüllten (vermutete oder bestätigte Infektion mit vasopressorabhängiger Hypotonie und erhöhten Laktatwerten). Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung im Endstadium wurden aus der ursprünglichen Kohorte ausgeschlossen. Klinische Basismerkmale und Labormessungen wurden aus dem vorhandenen Studiendatensatz gewonnen, der zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung und des ursprünglichen Beobachtungsprotokolls erhoben worden war.

Das ISTH-Bewertungssystem der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) wurde verwendet, um DIC zu definieren, wobei ein Wert von 5 oder mehr einen offensichtlichen DIC¹⁴ darstellt. Die ISTH DIC-Ergebnisse wurden während der Aufnahme auf der Intensivstation täglich anhand der verfügbaren Laborinformationen ermittelt. Die Definition und Stadieneinteilung von AKI basierten auf den Veränderungen des Serumkreatinin- und/oder der Urinausscheidung¹⁵, die nach den KDIGO-Kriterien definiert und stufig durchgeführt wurden. Um die zeitliche Beziehung zwischen Koagulopathie und Nierenschädigung zu bewerten, wurden Untergruppenanalysen bei Patienten durchgeführt, die eine sepsisbedingte Koagulopathie entwickelten oder die Kriterien für DIC vor oder zu Beginn der AKI erfüllten, basierend auf täglichen klinischen und laborbasierten Beurteilungen im Datensatz. Die zeitlichen Zusammenhänge zwischen disseminierter intravaskulärer Gerinnung und akuter Nierenschädigung wurden anhand täglicher klinischer und laborbezogener Daten weiter untersucht, um festzustellen, ob das DIC-Auftreten vorausgeht oder mit dem AKI-Auftreten zusammenfällt.

Entzündungsmarker (einschließlich CRP und Procalcitonin), hämodynamische Variablen und Schweregrad der Krankheit – SOFA (Sepsis Organ Failure Assessment) und SAPS II – wurden aus den ursprünglichen Kohortendaten¹⁶ extrahiert. Die Patienten wurden nach dem Vorhandensein oder Fehlen eines DIC zu jedem Zeitpunkt während ihres Intensivverlaufs geschichtet. Diese Analyse beinhaltete keine zusätzliche Patientenrekrutierung, Interventionen oder Erhebung identifizierbarer Informationen, die über die im de-identifizierten Quelldatensatz hinaus verfügbar waren.

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden mit zuvor gesammelten, nicht identifizierten Daten aus den Elternkohortenstudien durchgeführt. Ansätze zu fehlenden Daten, Ausschlusskriterien und der Handhabung wichtiger Variablen sind in der ergänzenden Tabelle S1 detailliert dargestellt. In der Populationskohorte wurden Ausgangsmerkmale zwischen Teilnehmern verglichen, die einen signifikanten Nierefunktionsabfall hatten oder nicht, anhand von Student's t-Tests für normal verteilte kontinuierliche Variablen sowie Mann–Whitney-U-Tests (Wilcoxon-Rangsummentests) für nicht-normal verteilte kontinuierliche Variablen, wobei die Normalität mit standardisierten statistischen Methoden bewertet wurde, und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen, je nach Zweck. Longitudinale Assoziationen zwischen Ausgangs-Inflammator- und Gerinnungsbiomarkern sowie dem Rückgang der Nierenfunktion wurden mit gemischten linearen Regressionsmodellen mit zufälligen Intercepts und Steigungen bewertet, um die interne Korrelation innerhalb der Teilnehmenden über die Zeit zu berücksichtigen, wobei Alter, Geschlecht, Rasse/Ethnie, Diabetes, Bluthochdruck, Lipidwerte, Ausgangs-eGFR und Albuminurie angepasst wurden; angepasste mittlere eGFR-Trajektorien wurden anhand modellabler vorhergesagter Werte über die Nachbeobachtung geschätzt.

Effektschätzungen wurden pro Standardabweichung und Erhöhung der Biomarkerkonzentration angegeben. Biomarker-Niveaus wurden zusätzlich nach ihrer Verteilung innerhalb der Studienpopulation in Quartile eingeteilt, wobei kohortenspezifische Grenzwerte des 25., 50. und 75. Perzentils verwendet wurden. Diese Quartilgruppen wurden verwendet, um potenzielle nichtlineare Assoziationen zu bewerten und angepasste longitudinale eGFR-Trajektorien anhand modellabler vorhergesagter Werte aus gemischten Effekt-Regressionsmodellen zu erstellen.

Logistische Regressionsmodelle wurden verwendet, um Assoziationen mit schnellem eGFR-Rückgang und vorfallender eGFR zu bewerten, wobei die Nachbeobachtungsdauer als Kovariate zur Berücksichtigung der Variabilität der Beobachtungszeit berücksichtigt wurde. In der Intensivkohorte wurden klinische Eigenschaften und Ergebnisse zwischen Patienten mit und ohne DIC mit Student's t-Tests für normal verteilte kontinuierliche Variablen und Mann–Whitney-U-Tests für nicht-normalverteilte Variablen auf Basis der Bewertung der Datenverteilung sowie Chi-Quadrat-Tests für kategorische Variablen verglichen. Multivariable logistische Regressionsmodelle wurden entwickelt, um zu beurteilen, ob DIC unabhängig mit einer schweren akuten Nierenschädigung assoziiert ist, definiert als KDIGO-Stadium 3 AKI oder Voraussetzung für eine Nierenersatztherapie, wobei Alter, Krankheitsschwere gemessen durch den Baseline-SOFA-Wert und relevante Komorbiditäten berücksichtigt werden; Die Multikollinearität unter den Schweregradindikatoren wurde anhand von Varianzinflationsfaktoren bewertet. Die Analyse der Empfänger-Operativ-Charakteristik (ROC) wurde durchgeführt, um die prädiktive Leistung von Aufnahme-Entzündungsbiomarkern (CRP und Procalcitonin) für akute Nierenschäden in der Intensivkohorte zu bewerten. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) wurde mit 95%-Konfidenzintervallen berechnet, um die Diskriminierungsfähigkeit zu quantifizieren. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, wobei p < 0,05 als statistisch signifikant galt, und die Analysen wurden mit statistischer Analysesoftware durchgeführt.

Sensitivitätsanalysen

In beiden Kohorten wurden vordefinierte Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der primären Ergebnisse mit denselben de-identifizierten Datensätzen zu bewerten. In der Populationskohorte wurden die Analysen wiederholt, nachdem Teilnehmer mit Diabetes zu Beginn ausgeschlossen und diejenigen ausgeschlossen wurden, die während der Nachbeobachtung kardiovaskuläre Ereignisse hatten; Die Modelle wurden zusätzlich auf die Ausgangs-Albuminurie als kontinuierliche Variable angepasst. Andere Ergebnisdefinitionen wurden ebenfalls berücksichtigt, wie etwa nur kreatininbasierte eGFR und eine aggressivere Definition des schnellen eGFR-Abfalls (> 5 mL·^min-1 pro 1,73 m^² pro Jahr). Die Sensitivitätsanalysen in der Intensivkohorte beschränkten die Analysen auf Patienten, die länger als 48 Stunden nach der Intensivstation überlebten, um möglichen Überlebensbias zu minimieren, die Neudefinition akuter Nierenschäden allein anhand der Serumkreatininkriterien sowie die weitere Modifikation von multivariablen Modellen, um die Aufnahmelaktatkonzentration und die Vasopressor-Dosis anzupassen.

Ergebnisse

In dieser populationsbasierten Kohorte von 3.678 Erwachsenen ohne fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung zum Baseline wurden Ausgangswerte von entzündlichen und gerinnungsbiologischen Biomarkern als Prädiktoren für einen späteren Nierenfunktionsabfall über die longitudinale Nachbeobachtung bewertet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, hatten Teilnehmer, die einen signifikanten Nierenfunktionsabfall zeigten, höhere Ausgangskonzentrationen von IL-6 und Faktor VIII-Aktivität im...

Diskussion

Die vorliegende Studie untersuchte die integrierten und klinisch relevanten Zusammenhänge zwischen entzündlichen Faktoren und Gerinnungsstörungen bei Nierenschäden in zwei unterschiedlichen Szenarien: in der Gemeinschaft lebenden Erwachsenen mit Risiko für CKD-Fortschreitung und kritisch kranke Patienten mit Sepsis, die ein Risiko für AKI haben. In der chronischen Kohorte waren erhöhte IL-6 und Faktor VIII unabhängig voneinander mit einem beschleunigten eGFR-Rückgang assoziiert, was dara...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
D-Dimer-Test	Krankenhaus-Koagulationslaboratorien	Nicht zutreffend	Gemessen mithilfe von Immunoassay-basierten Methoden, die routinemäßig in der klinischen Versorgung eingesetzt werden und in institutionellen Laboratorien validiert sind
Extraktion von elektronischen Gesundheitsakten-Daten	Beteiligte Krankenhäuser	Nicht zutreffend	Demografische, Labor- und klinische Variablen, die aus institutionellen elektronischen Gesundheitsakten (EHR) Systemen mithilfe standardisierter Datenerfassungsprotokolle extrahiert werden
Berechnung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)	Nicht zutreffend	Nicht zutreffend	Berechnet mithilfe der CKD-EPI-Gleichung auf der Grundlage von Serum-Kreatinin-Werten
Faktor-VIII-Aktivitätstest	Krankenhaus-Koagulationslaboratorien	Nicht zutreffend	Bestimmung mithilfe von Ein-Stufen-Gerinnungstests oder chromogenen Methoden nach Standard-Kliniklabor-Verfahren
Fibrinogen-Test	Krankenhaus-Koagulationslaboratorien	Nicht zutreffend	Gemessen mithilfe der Clauss-Methode oder äquivalenter standardisierter Gerinnungstests in zertifizierten klinischen Laboratorien
Interleukin-6 (IL-6) Test	Zentrallaboratorien der Krankenhäuser / kommerzielle Immunoassay-Plattformen	Nicht zutreffend	Quantifiziert mithilfe validierter ELISA oder chemilumineszenter Immunoassays gemäß Herstellerprotokollen und institutionellen Laborstandards
ISTH-DIS-Bewertungssystem	Nicht zutreffend	Nicht zutreffend	Disseminate intravasale Koagulation definiert nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
KDIGO-AKI-Klassifizierung	Nicht zutreffend	Nicht zutreffend	Definiert gemäß den klinischen Praxisrichtlinien von Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
Procalcitonin-Test	Zentrallaboratorien der Krankenhäuser	Nicht zutreffend	Gemessen mithilfe von FDA-zugelassenen automatisierten Immunoassays gemäß Herstelleranweisungen und klinischen Laborprotokollen
Serum C-reaktives Protein (CRP) Test	Zentrallaboratorien der Krankenhäuser (mehrere Zentren)	Nicht zutreffend	Gemessen als Teil der routinemäßigen klinischen Biochemie mithilfe standardisierter Immunoturbidimetrie-Assays; durchgeführt gemäß institutionellen Laborprotokollen
Serum-Kreatinin-Messung	Klinische Chemie-Laboratorien der Krankenhäuser	Nicht zutreffend	Analysiert mithilfe von isotopendilutionsmassenspektrometrischen (IDMS)–rückverfolgbaren Methoden zur Sicherstellung der Standardisierung über Zentren hinweg
Statistische Analyse-Software (R)	R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich	Version 4.x	Verwendet für multivariate Regression, Sensitivitätsanalysen und Trajektoriemodellierung
Statistische Analyse-Software (SPSS)	SPSS Statistics, IBM Corp., Armonk, NY, USA	Version 25.0	Verwendet für deskriptive Analysen und Modellvalidierung