Methodenartikel
Ziel dieses Protokolls ist es, anhand eines retrospektiven, propensitätsscore-gematchten Kohortendesigns zu bewerten, ob Terazosin in Kombination mit Finasterid die Langzeitkontrolle der Harnweis und die Sexualhormonprofile im Vergleich zur Finasterid-Monotherapie bei Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie verbessert.
Die klinische Wirkung von Terazosinhydrochlorid in Kombination mit Finasterid bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) zu untersuchen und seine Wirkung auf Sexualhormone und Harnkontrolle zu analysieren. Diese retrospektive Propensity-Score-Matched-(PSM)-Kohortenstudie umfasste BPH-Patienten, die zwischen Januar 2020 und März 2021 behandelt wurden. 1:1 PSM mit logistischer Regression und vorgegebenen Kovariaten (Alter, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, Inkontinenzepisoden, ICIQ-SF); Einschlusskriterien (Alter 50–80 Jahre, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); Ausschluss von vorheriger Prostataoperation oder 5α-Reduktase/α1-Blocker; 12-monatige Behandlung und 36-monatige Nachbeobachtung mit Ergebnissen von 6, 12, 24, 36 Monaten. Nach PSM wurden sechzig Patienten jeder Gruppe zugeteilt. Die Kombinationsgruppe zeigte signifikant größere Verbesserungen bei IPSS, Qmax, PVR und PV (alle P < 0,05), niedrigere DHT und E2, höhere T (alle P < 0,05), weniger 24-Stunden-Inkontinenzepisoden und bessere ICIQ-SF-Werte (beide P < 0,05). Die Sicherheitsprofile waren vergleichbar (P > 0,05). Das Terazosin-Finasterid-Regime ist mit verbesserten Langzeitergebnissen, besserer Harnkontrolle und günstigen hormonellen Veränderungen verbunden, wobei die hormonellen Effekte hauptsächlich auf Finasterid zurückzuführen sind.
Die gutartige Prostatahyperplasie (BPH) ist eine der häufigsten urologischen Erkrankungen, die Männer mittleren Alters und älteren Menschen betreffen. Ihre Häufigkeit nimmt mit dem Alter zu. Zum Beispiel liegt die Prävalenz von BPH bei Männern im Alter von 60 Jahren bei etwa 50 % und bei Personen im Alter von 81 bis 90 Jahren. Mit zunehmendem Alter vergrößert sich die Prostata und drückt auf die Harnröhre, was zu einer Blasenverstopfung (BOO) führt und dadurch Symptome der unteren Harnwege (LUTS) auslöst, darunter Harnhäufigkeit, Dringlichkeit, erhöhte Nokturie, Dysurie, Harnverhalt usw. 3,4. Solche Symptome verringern die Lebensqualität deutlich und können Nebenerkrankungen wie eine beeinträchtigte Blasenkontraktilität, wiederkehrende Harnwegsinfektionen und sogar eine beeinträchtigte Nierenfunktionauslösen. Daher ist es klinisch wichtig, sichere und wirksame Behandlungsmöglichkeiten für BPH zu prüfen.
Derzeit umfassen die Hauptbehandlungsmodalitäten für BPH pharmakologische Therapie, minimalinvasive Chirurgie und Operationen. Für Patienten mit moderaten bis schweren LUTS ist die pharmakologische Therapie in der Regel die bevorzugte Option, wobei α1-adrenerge Rezeptorblocker (z. B. Terazosinhydrochlorid) und 5α-Reduktasehemmer (z. B. Finasterid) die beiden häufig verwendeten Arzneimittelklassen in der klinischen Praxis sind. Terazosin-Hydrochlorid als repräsentatives Medikament selektiver α1-adrenerger Rezeptorblocker hat Vorteile bei der Behandlung von durch BPH verursachten LUTS6,7. Im Vergleich zu herkömmlichen nicht-selektiven Alphablockern sind selektive α1-Adrenozeptorblocker selektiver für α1A-Rezeptoren und verbessern LUTS mit weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen8. Neuere Studien deuten außerdem darauf hin, dass Terazosin seine therapeutischen Wirkungen durch verschiedene Mechanismen ausüben kann, wie etwa die Modulation der Prostata-Mikrozirkulation und die Hemmung von Entzündungsreaktionen9,10. Finasterid hingegen hemmt speziell die Typ-II-5α-Reduktase, senkt die DHT-Spiegel im Serum- und Prostatagewebe um mehr als 70 %, hemmt so die Proliferation von Prostataepithelzellen, verringert die Prostatagröße und verzögert den Krankheitsverlauf bei langfristiger Anwendung11. Allerdings gibt es Einschränkungen hinsichtlich der Wirksamkeit der Ein-Medikamenten-Therapie. Daher sind in den letzten Jahren Kombinationsregime (z. B. α1-Blocker kombiniert mit 5α-Reduktase-Inhibitoren) zu einem Forschungshotspot geworden, mit dem Ziel, das Krankheitsprogression zu verlangsamen und Nebenwirkungen zu reduzieren und die Symptome zu verbessern. Mehrere groß angelegte klinische Studien haben bestätigt, dass die Kombination aus α1-Blockern und 5α-Reduktaseinhibitoren der Monotherapie überlegen ist, um die Symptomwerte zu verbessern, den Harnfluss zu erhöhen und das Auftreten akuter Harnverhalt zu reduzieren12. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse haben zudem die günstige Wirksamkeit von α1-Blocker in Kombination mit antimuskarinen Wirkstoffen bei BPH-Patienten mit überwiegenden Speichersymptomen nachgewiesen, was die Begründung von multizielbasierten pharmakologischen Ansätzen weiter stützt13. Die Vorteile der Kombinationstherapie sind besonders ausgeprägt bei Patienten mit größerem Prostatavolumen (PV) (≥ 40 ml) und höheren prostataspezifischen Antigenwerten (PSA) (> 1,4 ng/mL). Die jüngsten europäischen urologischen Leitlinien, die 2023 veröffentlicht wurden, empfehlen ebenfalls ausdrücklich, dass eine erste Kombinationstherapie bei Patienten mit moderatem bis schwerem LUTS und vergrößerter Prostata in Betracht gezogen werden sollte.14. Jüngste Studien haben ein einzigartiges Sexualhormonungleichgewicht identifiziert, das Patienten mit BPH kennzeichnet: Neben klassischen Androgenabweichungen kann ein erhöhtes Östrogen/Androgen-Verhältnis den Krankheitsfortschritt verschärfen, indem es prostatainterstitielle Hyperplasie fördert15,16. Eine gemeinschaftsbasierte Studie an alternden chinesischen Männern bestätigte zudem einen signifikanten Zusammenhang zwischen symptomatischem spät einsetzendem Hypogonadismus (SLOH) und LUTS, was darauf hindeutet, dass ein Testosteronmangel als Risikofaktor für LUTS dienen könnte17. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung, sowohl den Androgen- als auch den Östrogenstatus bei der Behandlung von BPH-Patienten zu bewerten. Daten aus longitudinalen Studien, die länger als 3 Jahre dauern, fehlen zum Zusammensetzungseffekt dieser multizielgerichteten pharmakologischen Intervention auf das Hormongleichgewicht. Darüber hinaus gibt es in Bezug auf die Sicherheit Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit der Kombinationstherapie. Mehrere Studien zwischen 2020 und 2023 haben systematisch das Nebenwirkungsprofil von Kombinationsregimen bewertet. Insgesamt erhöhte die Kombinationstherapie die bekannten Nebenwirkungen einzelner Medikamente nicht signifikant, und die häufigsten unerwünschten Ereignisse blieben posturale Hypotonie mit α1-Blockern (Inzidenz 3–5 %) und sexuelle Dysfunktion im Zusammenhang mit Finasterid (Inzidenz 8–15 %)18,19. Diese Ergebnisse liefern wichtige Sicherheitsdaten für den langfristigen klinischen Einsatz.
Propensity Score Matching (PSM) ist besonders nützlich in retrospektiven Studien, in denen die Behandlungszuweisung nicht randomisiert ist und die Ausgangsmerkmale zwischen den Gruppen unterschiedlich sein können, da es hilft, Selektionsverzerrung durch das Ausgleich beobachteter Kovariaten zu reduzieren. Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit α-Blocker und 5α-Reduktase-Inhibitor zur Linderung von LUTS und zur Verhinderung des Fortschreitens istgut belegt. Es besteht jedoch eine bemerkenswerte Lücke in zwei Bereichen: 1) die spezifischen, langfristigen Vorteile für die Harnkontrolle, insbesondere die Verringerung der 24-Stunden-Inkontinenzhäufigkeit und die daraus resultierende Verbesserung der Lebensqualität (ICIQ-SF), jenseits des gemeinsamen Fokus auf die Entleerungssymptome; und 2) die langfristigen dynamischen Veränderungen im hormonellen Profil. Die Wechselwirkung, bei der Finasterid DHT reduziert und T erhöht, erfordert längerfristige Daten. Aktuelle Studien, die oft auf 12-Monats-Nachbeobachtungen beschränkt sind, fehlen die 24- bis 36-monatigen Longitudinalbeobachtungen, die zur Nachverfolgung von T-, E2- und DHT-Veränderungen sowie deren klinischer Bedeutung erforderlich sind.
Basierend auf den Forschungslücken vergleicht diese auf PSM basierende retrospektive Kohortenstudie die reale Wirksamkeit von Terazosin plus Finasterid versus Finasterid-Monotherapie. Es untersucht speziell Verbesserungen der Harninkontinenz und verfolgt dynamische Veränderungen der Sexualhormonspiegel über 36 Monate. Wir vermuten, dass die Kombinationstherapie zu signifikant größeren Verbesserungen des International Prostate Symptom Score (IPSS), der maximalen Harnflussrate (Qmax) und des post-void Resturinvolumens (PVR) sowie zu einer schnelleren, ausgeprägteren und anhaltenden Reduktion der 24-Stunden-Inkontinenzepisoden und ICIQ-SF-Scores führen wird. Bezüglich der hormonellen Ergebnisse erwarten wir, dass das Kombinationsregime mit einer stärkeren DHT-Suppression assoziiert wird, begleitet von einem kompensatorischen Anstieg des Serumtestosterons und einem Rückgang des Estradiolspiegels, wobei diese hormonellen Veränderungen während der Nachbeobachtung stabil bleiben. Die Ergebnisse zielen darauf ab, Belege zur Optimierung des BPH-Managements zu liefern und klinische Entscheidungen zu leiten, die Wirksamkeit gegen hormonelle Auswirkungen abwägen.
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Diese klinische Studie wurde gemäß den ethischen Grundsätzen der Erklärung von Helsinki durchgeführt und vom Ethikausschuss des Volkskrankenhauses Haiyan genehmigt (Genehmigungsnummer: 2025-17).
Bewertung und Auswahl der Studienteilnehmer
Klinische Daten wurden für alle Patienten mit BPH aus dem elektronischen Krankenaktensystem des Krankenhauses extrahiert, die den Zeitraum von Januar 2020 bis März 2021 abdecken.
PSM wurde mit der 1:1-Methode des nächstgelegenen Nachbarn eingesetzt, um potenzielle Störfaktoren und Selektionsbias, die retrospektiven Designs innewohnen, zu mindern.
Dieser Matching-Prozess ergab eine Endkohorte von 120 Patienten, jeweils 60 Patienten pro Gruppe. Patienten mit fehlenden Daten zu einem geplanten Zeitpunkt, einschließlich Baseline im Alter von 6, 12, 24 oder 36 Monaten, wurden aus der Analyse ausgeschlossen. Folglich hatten alle 120 abgestimmten Patienten vollständige Nachbeobachtungsdaten. Wie in Abbildung 1 dargestellt, umfasste der Studienablauf Patientenscreening, PSM und die endgültige Zuteilung der Kohorten.
Die folgenden Einschlusskriterien wurden angewandt, um potenzielle Teilnehmer zu screenen. Die Diagnose entsprach den Kriterien der chinesischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von BPH. Das Alter des Patienten wurde mit 50 bis 80 Jahren bestätigt, mit einem IPSS ≥ 8, einem PSA-Wert > 1,4 ng/mL und einem PV ≥ 40 mL, gemessen durch transrektalen Ultraschall. Der Qmax wurde mit ≤ 15 mL/s bestätigt. Freiwillige Teilnahme und unterschriebene informierte Einwilligung wurden ebenfalls überprüft.
Die folgenden Ausschlusskriterien wurden angewandt. Patienten mit komorbidem Prostatakrebs, Harnwegsinfektion, neurogener Blase oder Blasensteinen wurden ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Prostataoperationen oder einer vorherigen Behandlung mit 5α-Reduktasehemmer oder α1-Blockern wurden ausgeschlossen. Patienten mit schwerer Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz, wie Serumkreatinin > 2,0 mg/dL, wurden ausgeschlossen. Auch Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Terazosinhydrochlorid oder Finasterid sowie solche mit komorbider schwerer psychiatrischer Erkrankung oder erwarteter schlechter Compliance wurden ausgeschlossen.
Die folgenden Abbruchkriterien wurden definiert und nach der Einschreibung angewendet. Patienten, die letztlich nicht alle Einschlusskriterien erfüllten oder kritisch unvollständige Informationen hatten, wurden von der Endanalyse ausgeschlossen. Patienten, die eine schlechte Medikationscompliance zeigten oder freiwillig aus der Studie ausstiegen, wurden ausgeschlossen. Patienten, die während des Studienzeitraums plötzlich andere schwere Krankheiten erlitten, wurden ausgeschlossen. Patienten, die schwere psychische oder emotionale Probleme entwickelten, die die weitere Teilnahme verhinderten, wurden ausgeschlossen. Auch Patienten, die eine Behandlungsänderung durchlaufen hatten, wie etwa die Einführung eines neuen chirurgischen Eingriffs, wurden ausgeschlossen.
Die erforderliche Stichprobengröße wurde vor dem Matching berechnet. Eine a priori Stichprobengrößenberechnung wurde mit spezieller Software durchgeführt. Ein t-Test-Modell mit unabhängigen Stichproben wurde verwendet. Die Effektgröße (d) wurde auf 0,5 gesetzt, das Signifikanzniveau (Alpha) auf 0,05 (zweiseitig) und die gewünschte statistische Stärke (1–β) auf 0,8. Die berechnete Stichprobengröße wurde aufgebläht, um eine geschätzte Datenverlustrate von 10 % und potenzielle Verluste während des PSM-Prozesses zu berücksichtigen. Die anfängliche Berechnung zeigte einen Bedarf an 54 Teilnehmern pro Gruppe, was einer Gesamtstichprobengröße von 108 entspricht. Die letzte Kohorte wurde auf 120 Personen erweitert, um die statistischen Anforderungen zu erfüllen.
Zuweisung und Durchführung von Behandlungsprotokollen
Patientenspezifische Behandlungsdetails wurden identifiziert und aus den Rezeptdaten der elektronischen Patientenakte (EMR) zusammengestellt.
Bei Patienten, die der Kombinationstherapiegruppe zugeordnet wurden, wurde die orale Verabreichung von Terazosinhydrochlorid (2 mg) einmal täglich vor dem Schlafengehen und Finasterid (5 mg) oral morgens anhand der Unterlagen bestätigt.
Bei Patienten, die der Monotherapiegruppe zugeordnet wurden, wurde die orale Verabreichung von Finasterid (5 mg) einmal täglich morgens anhand der Unterlagen bestätigt.
Die Behandlungsdauer wurde mit 12 Monaten definiert, die gesamte Nachbeobachtungszeit mit 36 Monaten. Die Patienten wurden angewiesen, während der Studie keine weiteren Medikamente einzunehmen, die die Harnfunktion oder Sexualhormone beeinflussen.
Datenerhebung für Ergebnismaße
Alle Studiendaten wurden rückwirkend aus institutionellen elektronischen Gesundheitsakten, Labordatenbanken und Pflegedokumentationssystemen erhoben.
Die Daten für die primären Endpunkte wurden zu Beginn 6, 12, 24 und 36 Monate erhoben. Die Sexualhormonspiegel, darunter Dihydrotestosteron, Serumtestosteron und Estradiol, wurden entnommen und erfasst. Harnkontrollfunktion, einschließlich der Anzahl der Harninkontinenzepisoden innerhalb von 24 Stunden und des ICIQ-SF-Scores, wurden ebenfalls extrahiert und erfasst.
Die Daten für die sekundären Endpunkte wurden zu gleichen Zeitpunkten erhoben: Ausgangspunkt, 6, 12, 24 und 36 Monate. IPSS, Qmax, PVR und PV wurden extrahiert und aufgezeichnet. Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse wie Schwindel, Hypotonie und sexuelle Funktionsstörungen wurden extrahiert und aus Berichtsformularen für unerwünschte Ereignisse sowie relevante Leber- und Nierenfunktionsindikatoren aus Laborberichten erfasst.
Statistische Analyse
Alle statistischen Analysen wurden mit spezieller Software durchgeführt. Um Selektionsverzerrung zu mindern, wurde ein 1:1-PSM ohne Ersatz durchgeführt. Der Wahrscheinlichkeitsscore wurde durch ein logistisches Regressionsmodell geschätzt, wobei die Behandlungszuweisung, definiert als Kombinationstherapie versus Monotherapie, als abhängige Variable diente. Folgende Ausgangskovariaten wurden basierend auf klinischer Plausibilität und früherer Literatur in das Modell eingebunden: Alter, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, C-reaktives Protein, Gesamttestosteron, Estradiol, DHT, 24-Stunden-Inkontinenzepisoden und ICIQ-SF-Score. Das Matching erfolgte auf dem Logit des Wahrscheinlichkeitswerts mit einem Sattel von 0,0224. Das Gleichgewicht nach dem Matching wurde anhand standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) bewertet, wobei die SMD < 0,1 auf ein vernachlässigbares Ungleichgewicht hindeutet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, waren alle SMDs nach dem Matching < 0,1, was eine angemessene Kontrolle der Störungen bestätigt.
Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität getestet. Für Basisvergleiche zwischen den abgestimmten Gruppen wurden normalverteilte kontinuierliche Variablen als Mittelwert ± Standardabweichung (x̄ ± s) dargestellt und mit dem gepaarten t-Test verglichen zur Berücksichtigung der gematchten Paare. Kategoriale Variablen wurden als Zahlen und Prozentsätze [n (%)] präsentiert und mit McNemars Test für gepaarte Binärdaten verglichen.
Für longitudinale Endpunkte, die an mehreren Zeitpunkten gemessen wurden, einschließlich Ausgangspunkten 6, 12, 24 und 36 Monate, wurden lineare Mixed-Effects-Modelle verwendet, wobei Behandlungsgruppe, Zeit und deren Interaktion als feste Effekte und Probanden als zufällige Interzeptive fungierten. Dieser Ansatz berücksichtigte das abgestimmte Design und die Korrelation innerhalb des Subjekts. Wenn es angemessen war, wurden Nachvergleiche mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt.
Alle statistischen Tests wurden beidseitig durchgeführt. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wurde als Schwelle für statistische Signifikanz definiert.
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Die Studie umfasste zunächst 148 Patienten (76 in der Kombinationsgruppe; 72 in der Monotherapiegruppe). Um potenzielle Störungen zu minimieren, wurde eine 1:1-Propensitäts-Score-Übereinstimmung angewandt, was zu 120 erfolgreich gematchten Patienten (60 pro Gruppe) führte. Wie in Tabelle 1 dargestellt, bestanden signifikante Basisabweichungen (P < 0,05) vor dem Matching, wobei die Monotherapiegruppe älter war und höhere C-reaktive Proteinwerte, Gesamt-IPSS, Voiding-Subscores, po...
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Die Prostata ist ein gonadales Organ, das sich am Blasenhals befindet und zentral von der Harnröhre durchquert wird. Nach dem 45. Lebensjahr sind altersbedingte Veränderungen im Sexualhormonstoffwechsel mit Prostatawachstum verbunden, das sich zu BPH entwickeln kann. Die Erkrankung entwickelt sich typischerweise langsam; Patienten können asymptomatisch bleiben, solange keine untere Harnwegsverstopfung vorliegt. Wenn das Prostatavolumen zunimmt oder durch Steine oder Infektionen komplizie...
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Automatisierter Chemilumineszenz-Immunoassay-Analysator | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (e 801 Modul) | Verwendet zur quantitativen Detektion von Serumtestosteron (T), Estradiol (E2) und Dihydrotestosteron (DHT). |
| Dihydrotestosteron (DHT) Detektionsreagenz-Kit | Peking Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Verwendet zur quantitativen Detektion der DHT-Konzentration in Serum und Plasma. |
| Krankenhaus-Elektronisches Krankenaktensystem | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | SEINE V5.0 | Verwendet zur retrospektiven Extraktion von Patientendaten. |
| Internationale Konsultation zum Inkontinenzfragebog – Kurzform | — | ICI-Q-SF | Wird verwendet, um die Auswirkungen der Harninkontinenz auf die Lebensqualität zu bewerten. |
| Internationaler Prostata-Symptom-Score-Fragebogen | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Wird zur Beurteilung der Symptome der unteren Harnwege (LUTS) verwendet. |
| Laborzentrifuge | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Wird zur Serumtrennung verwendet. Standardbedingungen: 1500 & Mal; G für 10 Minuten. |
| Software zur Berechnung der Stichprobengröße | G*Power | Version 3.1 | Verwendet für eine a priori Leistungsanalyse. |
| Sexhormon-Nachweis-Reagenz-Kit | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosteron II: 05200067 | Verwendet zur quantitativen Detektion von Testosteron oder Estradiol in Serum/Plasma auf Roche-Analysatoren. |
| Software für statistische Analysen | IBM SPSS Statistik | Version 25.0 | Wird für alle Datenanalysen verwendet. |
| Transrektales Ultraschalldiagnostiksystem | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 Modell 795200 | Zur Messung des Prostatavolumens (PV) und des Post-Void-Rests (PVR). |
| Harndurchflussmesser | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Verwendet zur Messung der maximalen Harnflussrate (Qmax). |
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