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Forschungsartikel
* These authors contributed equally
Dieses Protokoll beschreibt eine 24-monatige retrospektive Kohortenanalyse, die elektronische Krankenakten und Invers-Probability of Treatment Weighting (IPTW) nutzt, um die reale Wirksamkeit der Anti-VEGF-Therapie auf Klassenniveau und den prognostischen Wert der Ausgangs-Biomarker der optischen Kohärenztomographie (OCT) bei Patienten mit zentrumsbedingtem diabetischem Makulödem zu bewerten.
Dieses Protokoll bietet eine standardisierte Methodik zur Bewertung der 24-monatigen Wirksamkeit und Sicherheit der antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-(Anti-VEGF)-Therapie bei zentrumsbedingtem diabetischem Makulödem (DME) anhand von praxisnahen klinischen Daten. Das Verfahren beinhaltet einen strukturierten elektronischen Patientenakten-Screening-Algorithmus (EMR), der auf ICD-10-Codes basiert, gefolgt von einer manuellen klinischen Überprüfung. Die Patienten werden in eine Anti-VEGF-Behandlungsgruppe auf Klassenniveau (mit Ranibizumab, Aflibercept oder Conbercept) oder einer nicht-biologischen Kontrollgruppe (Fokal-/Gitterlaser oder Beobachtung) eingeteilt. Um den in retrospektiven Daten inhärenten nicht-zufälligen Allokationsverzerrungen zu mindern, wird die inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) eingesetzt, um die Basis demografische und tomographische Kovariaten zwischen den Gruppen auszubalancieren. Die Methodik spezifiziert eine standardisierte Sehschärfebewertung unter Verwendung von ETDRS-Diagrammen und detaillierten OCT-Erfassungsparametern, um die konsistente Längsdatenkonsistenz sicherzustellen. Durch die Analyse visueller und anatomischer Trajektorien zusammen mit strukturellen Biomarkern, wie der Desorganisation der retinalen inneren Schichten (DRIL), bietet dieser Ansatz einen reproduzierbaren Rahmen zur Bewertung langfristiger Ergebnisse in routinemäßigen klinischen Umgebungen. Obwohl die Einschränkungen eines Single-Center-Retrospektivdesigns anerkannt werden, liefern diese Methoden wichtige Belege, um die Wirksamkeits-Effektivitätslücke zu charakterisieren und personalisierte Managementstrategien für DME zu optimieren.
Makulödeme als Folge von Diabetes bleiben ein Haupttreiber für einen schweren Sehverlust in der globalen erwerbsfähigen Altersgruppe1. Die zugrunde liegende Pathologie umfasst eine komplexe Kaskade langanhaltender Hyperglykämie, die die Blut-Netzhaut-Schranke beeinträchtigt und zur Überexpression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und zur anschließenden Flüssigkeitsexvasation in die Makula 2,3 führt. Wenn sie nicht behandelt wird, führt diese chronische intraretinale und subretinale Flüssigkeitsansammlung zwangsläufig zu einer irreversiblen Verschlechterung des zentralen Sehvermögens und schränkt die Autonomie des Patienten stark ein.
Die Einführung intravitrealer VEGF-Inhibitoren definierte die therapeutischen Protokolle für diese sehbedrohende Erkrankung grundlegend neu. Umfangreiche randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) haben eindeutig bestätigt, dass biologische Wirkstoffe wie Ranibizumab, Aflibercept und Conbercept die traditionelle Makulagitter-Laserfotokoagulation sowohl bei anatomischer Wiederherstellung als auch bei der Verbesserung der Sehschärfeübertreffen 4,5. Daher positionieren die aktuellen internationalen klinischen Richtlinien diese gezielten biologischen Therapien einhellig als die führende Intervention für zentrumsbezogene Fälle mit Sehbeeinträchtigung 6,7,8.
Es tritt jedoch häufig eine ausgeprägte Diskrepanz zwischen der idealisierten Wirksamkeit, die in RCTs gezeigt wurde, und der tatsächlichen Wirksamkeit in routinemäßigen klinischen Umgebungenhervor (9,10). In der täglichen Praxis werden strenge Studienprotokolle selten repliziert, da praktische Hürden wie die Nichteinhaltung rigoroser Injektionspläne durch Patienten, komplexe systemische Komorbiditäten und unvermeidliche Abweichungen von standardisierten pro re nata (PRN)-Algorithmen 7,9 selten angewendet werden. Darüber hinaus betonen kontrollierte Studien oft die vergleichende molekulare Überlegenheit einzelner Medikamente oder nächster Generation bispezifischer Antikörper, doch die klinische Realität diktiert einen anderen Ansatz. In vielen tertiären und regionalen medizinischen Zentren wird die Auswahl zwischen Ranibizumab, Aflibercept oder Conbercept überwiegend durch pragmatische Einschränkungen bestimmt, darunter sofortige Medikamentenverfügbarkeit, dynamische Krankenversicherungspolicen und finanzielle Kapazitäten der Patienten, statt isolierter molekularer Profile. Diese Realität erfordert eine Bewertung von Anti-VEGF-Interventionen als eine einheitliche pharmakologische Klasse, um makroökonomische Praxismuster genau zu erfassen.
Um diese Komplexitäten zu bewältigen, bietet dieses Protokoll einen systematischen Rahmen zur Nutzung elektronischer Patientenaktendaten (EMR) zur Bewertung langfristiger therapeutischer Ergebnisse. Dieser methodische Ansatz ist besonders anwendbar für Forscher und Kliniker in hochvolumigen Umgebungen, in denen prospektive randomisierte Studien ethisch oder finanziell unpraktikabel sind. Durch die Anwendung der inversen Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW) zur Ausgleich heterogener Kohorten ermöglicht diese Methode eine statistisch robuste Bewertung der Behandlungswirksamkeit, die reale Wechsel- und verfügbarkeitsgetriebene Muster berücksichtigt. Die Einzigartigkeit dieser Forschung liegt in ihrem Fokus auf die langfristige Wirksamkeit auf Klassenebene in unausgewählten Populationen und bietet einen generalisierbaren Maßstab, der die etablierte Wirksamkeits-Effektivitätslücke überbrückt.
Wir vermuten, dass Anti-VEGF-Therapien, wenn sie als kollektive pharmakologische Klasse eingesetzt werden, nachhaltige strukturelle und funktionelle Vorteile in realen Populationen bieten und dass spezifische klinische und tomographische Prädiktoren diese Ergebnisse stark bestimmen. Dementsprechend ist das Hauptziel dieser retrospektiven Analyse die Bewertung der 24-monatigen Sehbahnen, der anatomischen Flüssigkeitsauflösung und des Sicherheitsprofils der Anti-VEGF-Verabreichung auf Klassenniveau. Durch die Analyse einer umfangreichen Kohorte aus einem repräsentativen, hochvolumigen regionalen Krankenhaus spiegelt diese Studie authentisch die heterogene Patientendemografie und praktische Einschränkungen wider, die für die alltägliche Augenheilkunde charakteristisch sind. Letztlich sollen diese Ergebnisse die Lücke zwischen Wirksamkeit und Wirksamkeit charakterisieren und evidenzbasierte Prädiktoren bieten, um individuelle Langzeitmanagementstrategien für diabetisches Makulödem zu optimieren.
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Die Studie hielt sich an die Grundsätze der Helsinkier Erklärung und erhielt die Zustimmung des institutionellen Ethikausschusses (KY2025-133-01). Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche informierte Zustimmung zur Datennutzung eingeholt. Die Studie folgte den STROBE-Richtlinien für die Beobachtungsforschung und integrierte Schlüsselpunkte aus der RECORD-Checkliste (Supplementary File 1).
Datenbankabfrage und Patientenscreening-Algorithmus
Eine erste digitale Überprüfung des elektronischen Patientenaktensystems (EMR) des Krankenhauses wurde durchgeführt, um potenzielle Teilnehmer zu identifizieren, die zwischen Januar 2021 und Dezember 2023 behandelt wurden. Ein Abfragealgorithmus basierend auf ICD-10-Diagnosecodes für Typ 1 (E10.3) oder Typ 2 (E11.3) Diabetes mellitus, begleitet von Makulödem, wurde verwendet.
Ein zertifizierter Augenarzt führte eine manuelle Überprüfung der identifizierten klinischen Akten durch. Das Vorhandensein von zentrumsbezogener DME wurde bestätigt, was streng definiert war als eine zentrale retinale Dicke (CRT) ≥ 300 μm auf der Spektraldomänen-OCT, begleitet von intraretinaler oder subretinaler Flüssigkeit.
Während der Übersicht wurden folgende Ausschlusskontrollpunkte angewendet: (1) Makulödem sekundär zu nicht-diabetischen Erkrankungen (z. B. Netzhautvenenokklusion) wurden identifiziert und ausgeschlossen; (2) Augen mit einer Vorgeschichte von vitreoretinaler Chirurgie oder aktiver Augenentzündung wurden ausgeschlossen; (3) Die Bildqualität der OCT wurde mit einem quantitativen Kontrollpunkt der Signalstärke ≥ 20 (Heidelberg-Standard) überprüft; (4) Patienten mit > 20 % fehlenden Nachbeobachtungsdaten wurden ausgeschlossen.
Eine standardisierte Augenauswahlregel wurde für bilaterale Fälle eingeführt. Das Auge mit der schlechtesten Basis-Best-Corrected Visual Acuity (BCVA) wurde ausgewählt. Wenn BCVA identisch war, wurde das Auge mit der höheren CRT ausgewählt. Wenn beide Parameter zusammengeschnitten waren, wurde ein vorprogrammierter Zufallszahlengenerator verwendet, um das Untersuchungsauge zuzuweisen.
Gruppenzuweisung und standardisierte Behandlungsverfahren
Die Gruppenzuweisung wurde anhand klinischer Unterlagen dokumentiert. Die Patienten wurden in die Anti-VEGF-Gruppe (n = 166) oder die nicht-biologische Kontrollgruppe (n = 137) eingeteilt. Die Kontrollgruppenkriterien waren klar definiert als Patienten, die aufgrund dokumentierter medizinischer Kontraindikationen, finanzieller Einschränkungen oder der Weigerung von Injektionen einen Fokal-/Gitterlaser oder Beobachtung erhielten.
Standardisiertes Anti-VEGF-Injektionsprotokoll: Zu den pharmakologischen Wirkstoffen gehörten Ranibizumab (0,5 mg / 0,05 mL), Aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) oder Conbercept (0,5 mg / 0,05 mL). Die topische Anästhesie wurde mit Proparacain-Hydrochlorid (0,5 %) verabreicht. Eine Antisepsis des Bindehautsacks und der Augenlider wurde mit 5 % Povidon-Jod durchgeführt. Eine transsclerale Injektion wurde 3,5 bis 4,0 mm vom Limbus aus mit einer 30-Gauge-Nadel in einem speziellen sterilen Raum durchgeführt. Ein "3 + PRN"-Regime wurde durchgeführt. Die Nachbehandlung wurde ausgelöst, wenn einer der folgenden Kontrollpunkte erfüllt war: CRT-Erhöhung ≥ 50 μm, Verlust von ≥ 5 ETDRS-Buchstaben oder anhaltende Flüssigkeit bei OCT.
Standardisierte Kontrollinterventionen: Für die Laserfotokoagulation wurde ein 532 nm Festkörperlaser eingesetzt. Die Spotgröße wurde auf 50–100 μm gesetzt und die Dauer auf 0,1 s. Die Energie wurde so getitriert, dass ein kaum sichtbares, mildes weißes Brennen entstand. Zur Beobachtung wurden die systemische glykämische und Blutdruckregulation nach einem standardisierten Protokoll der endokrinologischen Abteilung überwacht.
Ablauf für Längsbeurteilung und Bildbewertung
Nachsorgetermine wurden im Alter von 1, 3, 6, 12 und 24 Monaten organisiert. Besuchstoleranzfenster von ± 7 Tagen für monatliche Besuche und ± 14 Tage für jährliche Besuche wurden eingeführt, um zeitliche Konsistenz der Daten sicherzustellen.
BCVA wurde mit einer standardisierten, retro-beleuchteten ETDRS-Karte in 4 m Entfernung gemessen. Eine kontrollierte Raumluminanz wurde gewährleistet, und zertifizierte Techniker wurden für die Behandlungszuweisung bedeckt.
Die OCT-Bildgebung wurde mit dem Spectralis OCT-Gerät durchgeführt. Das Aufnahmeprotokoll war auf einen 20° × 20° Makulavolumen-Scan mit 49 kontinuierlichen B-Scans eingestellt. Der Automatische Echtzeit-(ART)-Modus wurde mit einer Durchschnittseinstellung von 9 Bildern aktiviert.
Ein maskierter Grading-Workflow wurde implementiert, bei dem zwei unabhängige Spezialisten alle Bilder manuell gradierten. Im Falle von Meinungsverschiedenheiten über Flüssigkeitspräsenz oder strukturelle Biomarker wurde ein dritter leitender Spezialist als Schiedsrichter eingeschaltet, um einen Konsens herzustellen.
Fortgeschrittener statistischer Implementierungsworkflow
Normalitäts- und deskriptive Analyse: Die Datenverteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet. Kontinuierliche Daten wurden als Mittelwert ± SD zusammengefasst.
Propensity Score Weighting Verfahren: Ein logistisches Regressionsmodell wurde entwickelt, um Propensity Scores zu berechnen. Die eingeschlossenen Kovariaten waren Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, HbA1c und Ausgangsmerkmale der OCT. Die Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) wurde mit der Average Treatment Effect (ATE)-Methode implementiert. Als Verifikationskontrollpunkt wurde das Kovariatengleichgewicht anhand der standardisierten Mitteldifferenzen (SMD) bewertet, wobei die robuste Balance als erreicht gilt, wenn SMD 0,10 <.
Implementierung des Mixed-Effects-Modells: Längsschnittsänderungen wurden mit einem Mixed-Effects-Modell für wiederholte Messungen (MMRM) analysiert. Eine unstrukturierte Kovarianzmatrix wurde festgelegt, und für jeden Patienten wurde ein zufälliger Intercept einbezogen. Die Analyse wurde mit R-Software (Version 4.2.2) mit den WeightIt- und Cobalt-Paketen durchgeführt.
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Patientenscreening und diagnostische Kriterien
Nach der standardisierten EMR-Abfrage (Schritt 1.1) wurden zunächst 366 Patienten markiert. Nach manueller Überprüfung (Schritt 1.2) erfüllten 303 Personen (303 Augen) die klinischen und tomographischen Kriterien für zentrumsbezogene DME und wurden in die abschließende analytische Kohorte aufgenommen (Abbildung 1). Die demografischen und klinischen Merkmale dieser Tei...
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Unsere retrospektive Analyse zeigt, dass die intravitreale Anti-VEGF-Therapie, bewertet als kollektive pharmakologische Klasse, nachhaltige funktionelle und anatomische Vorteile gegenüber nicht-biologischer Standardversorgung in einer realen DME-Kohorte11 bietet. Im Laufe der 24 Monate führte die biologische Intervention zu signifikanten Verbesserungen der Sehschärfe und der Auflösung der Makulaflüssigkeit, während ein etabliertes Sicherheitsprofil
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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | In der Studie verwendetes intravitreales Anti-VEGF-Mittel | |
| Conbercept | Chengdu Kanghong | In der Studie verwendetes intravitreales Anti-VEGF-Mittel | |
| Ranibizumab | Genentech/Novartis | In der Studie verwendetes intravitreales Anti-VEGF-Mittel | |
| Faricimab | Genentech/Roche | Dualer Ang-2/VEGF-A-Inhibitor (Next-Generation-Therapie) | |
| Ranibizumab PDS | Genentech | Anhaltendes Medikamentenabgabe-Implantat (alle 24 Wochen nachgefüllt) |