Aktuelles Operationsverfahren (COP) zur Behandlung von Slow-Flow vaskulären Malformationen mit Bleomycin-Elektrosklerotherapie (BEST)

Zusammenfassung

Die Bleomycin-Elektrosklerotherapie (BEST) erhöht die intraläsionale Bleomycin-Aktivität durch reversible Elektroporation mit einem elektrischen Impulsgenerator. Dieses Protokoll beschreibt Patientenauswahl, -vorbereitung, Dosierung, Elektrodenplatzierung und Elektroporationsparameter, um BEST für die Behandlung von Slow-Flow-Gefälsfehlbildungen zu standardisieren.

Zusammenfassung

Die Bleomycin-Elektrosklerotherapie (BEST) ist eine aufkommende, minimalinvasive Behandlung zur Behandlung von Gefäßfehlbildungen im langsamen Fluss. Nach intralesionaler Verabreichung von Bleomycin wird reversible Elektroporation angewendet, um die Medikamentenaufnahme zu verbessern und die lokale Exposition aufgrund eines vaskulären Lock-Effekts und Endothelstörungen zu verlängern. Das Verfahren basiert auf den Prinzipien der Elektrochemotherapie, die eine selektive Sensitivität des dysplastischen und proliferativen Endothels gezeigt haben. Klinische Erfahrungen zeigen, dass BEST eine effektive Läsionreduktion mit niedrigeren kumulativen Bleomycin-Dosen und weniger Behandlungssitzungen im Vergleich zur herkömmlichen Bleomycin-Sklerotherapie erreicht.

Dieser Artikel stellt ein standardisiertes Protokoll vor, das auf dem aktuellen Ablaufverfahren (COP) basiert, das vom International Network for Sharing Practices on Electrochemotherapy (InspECT) und kooperierenden Zentren entwickelt wurde. Die Abschnitte umfassen die Patientenauswahl, die Bildgebung vor der Behandlung, Anästhesie-Überlegungen, Zugang zu Läsionen, Arzneimittelzubereitung, optimale Dosierung, Elektrodenauswahl, elektrische Parameter und postoperative Versorgung. Das Protokoll unterstützt ultraschallgeleitete Interventionen und verwendet von Cliniporator validierte europäische Standardverfahren der Elektrochemotherapie (ESOPE) Pulsparameter.

BEST eignet sich besonders für venöse, lymphatische, kapillare und gemischte Langsamfluss-Malformationen, bei denen eine intralesionale Injektion und sichere Elektrodenplatzierung möglich sind. Die Methode bietet Vorteile bei primären, resistenten oder wiederkehrenden Läsionen und kann die Krankheitslast erheblich verringern. Dieses Protokoll soll eine reproduzierbare Implementierung von BEST in klinischen Zentren erleichtern und dient als Grundlage für zukünftige Verfeinerungen hin zu einem vollständig validierten Standardverfahren (SOP).

Einleitung

Langsamfließende vaskuläre Malformationen sind gutartige Gefäßanomalien, die meist durch somatische Mosaikmutationen verursacht werden, die die endotheliale Signalübertragung stören. Bei venösen Malformationen betreffen diese Mutationen am häufigsten PIK3CA oder TEK/TIE2 und führen zu einer Dysregulation der PI3K/AKT/mTOR-Achse. Diese Mutationen beeinträchtigen die Endothelmorphogenese, die Gefäßreifung und die Stabilität der Gefäße, was zu dysplastischen, erweiterten Gefäßkanälen führt. Konventionelle Therapien – einschließlich Sklerotherapie, Lasertherapie und Chirurgie – erfordern oft wiederholte Eingriffe und können Risiken für Narbenbildung, unvollständige Reaktion oder Rückfall 1,2,3,4,5 bergen.

Die reversible Elektroporation hat sich in der Onkologie (Elektrochemotherapie) als nützlich erwiesen, bei der gepulste elektrische Felder Zellmembranen vorübergehend permeabilisieren und so die intrazelluläre Abgabe von Chemotherapeutika wie Bleomycin 6,7,8,9,10 erhöht. Die Elektrochemotherapie bewirkt zwei zentrale Gefäßeffekte: eine vorübergehende Stillstellung des Blutflusses (vaskulärer Blockas), der die intraläsionale Kontaktzeit verlängert, sowie selektive Endothelstörungen durch erhöhte intrazelluläre Arzneimittelaufnahme. Tumor- und Malformationsgefäße weisen eine höhere proliferative Aktivität als normale Gefäße auf, was sie anfälliger für^{diese Effekte macht}.

Die Bleomycin-Elektrosklerotherapie (BEST) wendet dieses Prinzip auf vaskuläre Malformationen an, indem intralesionales Bleomycin mit kontrollierter Pulsabgabe kombiniert wird, wobei der Generator elektrischer Impulse und ein spezifischer elektrischer Impulsgenerator verwendet wird. BEST hat als minimalinvasive Behandlung vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt und mit niedrigeren Bleomycindosen und weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Therapien eine deutliche Läsionierung und Symptomverbesserung erreicht, obwohl weitere Studien notwendig sind, um seine Rolle als^{Erstlinienbehandlung zu} belegen. Fallserien zeigen eine hohe klinische Wirksamkeit und eine verringerte Behandlungshäufigkeit, selbst bei therapieresistenten Läsionen. Allerdings wurden viele Studien vor der Entwicklung des COP durchgeführt, mit großen Unterschieden in der klinischen Praxis, was die breitere Akzeptanz und Reproduzierbarkeit von BEST ^15,16,17 einschränkte.

Dieser Artikel stellt ein strukturiertes, reproduzierbares Protokoll für BEST vor, das versucht, eine konsistente klinische Anwendung zu ermöglichen.

Protokoll

Das Protokoll wurde vom Nationalen Medizinischen Ethikkomitee und der Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte der Republik Slowenien (CTIS-Nr.: 2025-524123-45-00) genehmigt.

1. Patientenbewertung und -vorbereitung

1. Beurteile die Berechtigung.
   1. Bestätigen Sie die Diagnose einer langsam fließenden vaskulären Malformation bei Erwachsenen (venös, lymphatisch, kapillar oder gemischt) anhand der klinischen Anamnese und Untersuchung, klinischer Präsentation sowie Ultraschall- und/oder Magnetresonanztomographie (MRT).
   2. Bewertung der Eignung für intraläsionale Injektion und Elektrodenplatzierung. Betrachten Sie die Größe, Tiefe und Geometrie der Läsion ohne größere Gefäße oder Nerven in der unmittelbaren Bahn.
2. Kontraindikationen ausschließen.
   1. Ausschließen Sie Schwangerschaft, Laktation, Bleomycin-Überempfindlichkeit und übermäßige Vorbelastung (>100.000 IE bei Erwachsenen; >1300 IE/kg).
   2. Pulmonales Risiko mit klinischer Untersuchung bewerten (bei Bedarf die Pneumologie konsultieren):
      1. Pulmonales Risiko bei Erwachsenen mit früherer Bleomycin-Exposition und einer kumulativen Dosis von mehr als 100.000 IU bewerten. Bei abnormalen Atemwegsbefunden oder Brusterkrankungen (einschließlich früherer schwerer oder langer COVID) konsultieren Sie einen Pneumologen; Besondere Pflege bieten und möglicherweise eine Kontraindikation der Bleomycin-Exposition erforderlich sein.
      2. Untersuchen Sie eine akute Lungeninfektion oder eine stark eingeschränkte Lungenfunktion.
      3. Untersuchen Sie auf bleomycinbedingte Lungentoxizität oder verminderte Lungenfunktion, was auf eine bleomycinbedingte Lungentoxizität hinweisen kann.
3. Bildgebung vor dem Eingriff
   1. Verwenden Sie Ultraschall (läsionsabhängige Einstellungen, meist Linear-Array-Transducer), um die Läsionsstruktur und den Flussstatus zu kartieren.

2. Anästhesie und Patientenposition

1. Wähle Anästhesie.
   1. Ich bevorzuge Vollnarkose wegen Unbehagen durch elektrische Impulse.
   2. Verwenden Sie Elektrokardiographie-(EKG)-Aufkleber auf die Achseln und den Fuß; Wenn möglich, mit wenig chirurgischem Klebeband, um unnötige Klebstoffe zu vermeiden und so bleomycinbedingte Hyperpigmentierung zu minimieren.
   3. Nach der Verabreichung von Bleomycin sollte der FiO₂ nach Möglichkeit gemäß dem Protokoll des Anästhesisten auf <30 % reduziert werden.
2. Beachten Sie besondere Vorsichtsmaßnahmen.
   1. Verwenden Sie beim Behandeln in der Nähe der linken Brustwand eine EKG-Synchronisation am Gerät.
      Vermeiden Sie es, Körperstellen einzureiben, die die Hyperpigmentierung fördern.

3. Bleomycin-Zubereitung

1. Bereite die Medikamentenlösung vor.
   1. Rekonstituiert Bleomycin auf 1000 IU/mL in 0,9 % NaCl.
   2. Für die fluoroskopisch gesteuerte Verabreichung wird 1 Teil Bleomycin mit 3 Teilen Kontrastmittel verdünnt (Endkonzentration von Bleomycin also 250 IU/mL).
2. Bestimmen Sie die Dosis.
   1. Passen Sie die Dosis auf die Läsion (längsten) Durchmesser an:
      <1 cm: bis zu 500 IE
      –3 cm: 500–1.000 IE
      –5 cm: 1000–2.000 IE
      >5 cm: 2.000–10.000 IE
      HINWEIS: Überschreiten Sie nicht 10.000 IE/Sitzung (Erwachsene) oder 200 IE/kg. Lebenszeitdosis: ≤100.000 IU erwachsene; ≤1300 IE/kg.

4. Intraläsionale Injektion

1. Zugang herstellen.
   1. Nadeln werden in alle Kompartimente der Malformation eingeführt (Nadelreihe oder sechseckige Geometrie, 1–3 cm Tiefe je nach Läsionsgröße).
   2. Bestätigen Sie die intraläsionale Position durch Opacifikation mit Kontrastmittel, um sie mit Ultraschallkontrastbildgebung zu visualisieren. Bewerten Sie die Nadelposition, den Ausfluss, die Kompartimente der Läsion und schätzen Sie das Gesamtvolumen der Läsion.
2. Medikament injizieren.
   1. Langsam (manuell) verdünntes Bleomycin injizieren, um sicherzustellen, dass alle Kompartimente gefüllt werden.
   2. Bei makrozystischen lymphatischen Läsionen werden Zysten vor der Injektion mit einer Spritze aspiriert.

5. Elektroporation

1. Elektrode auswählen.
   1. Verwenden Sie Finger-, lineare (empfohlene Spannung 400 V) oder hexagonale (empfohlene Spannung 730) Elektroden für oberflächliche Läsionen, abhängig von Größe und Tiefe der Läsion (Abbildung 1).
   2. Verwenden Sie lange Nadelelektroden in dreieckiger oder quadratischer Geometrie für tiefere und größere Läsionen; Abstand ≤3 cm, Feld ≤1000 V/cm, oder eine einzelne bipolare Elektrode (≤1000 V).
2. Pulse liefern
   1. Beginnen Sie sofort mit der Verabreichung der Pulse, innerhalb von Minuten (1–3 Min) nach der intralesionalen Bleomycin-Injektion.
   2. Vermeiden Sie überlappende elektroporierte Zonen, um das unbeabsichtigte Risiko irreversibler Elektroporation und Nekrose oder Hyperpigmentierung zu verringern.
   3. Bei venösen Malformationen beginnt man mit dem Durchstoßen der Entwässerungszone und bewegt sich davon weg.
   4. Nach der Pulsabgabe üben Sie Druck aus, um die Blutung zu reduzieren (falls nötig). Verwenden Sie sterile Mullbinde oder Baumwolle und legen Sie sie direkt über die Stelle.

6. Postoperative Versorgung

1. Überwachen Sie auf Atemwegsschädigungen, Schwellungen und Schmerzen (24 H).
   HINWEIS: Berücksichtigen Sie eine Heparinprophylaxe mit niedrigem molekularem Gewicht gemäß lokalem Protokoll, insbesondere bei venösen Malformationen mit großem Volumen. Bieten Sie bei Bedarf ein Schmerzmittel an. Die postprozedurale Analgesie bestand aus intravenösen NSAIDs und oralem Paracetamol bei Bedarf.

7. Nachverfolgung

1. Termin für ein Folge-MRT bei 3–6 Monaten; Wiederholen Sie die Behandlungen bei Bedarf im ≥12-Wochen-Intervall.
2. Bei vermuteter akuter Bleomycin-Pneumonitis, die typischerweise mit fortschreitender Atemnot, trockenem Husten und leichtem Fieber sowie Tachypnoe, Hypoxämie, Müdigkeit und feinen Inspiratorischen Knistern bei der Lungenauskultation auftritt, verabreichen Sie umgehend hochdosierte Kortikosteroide.

Ergebnisse

Die Behandlung einer vaskulären Fehlbildung im unteren Teil des Trizepsmuskels des linken Arms einer 22-jährigen Frau erfolgte gemäß BEST gemäß dem veröffentlichten COP¹⁵. Vor der Behandlung unterzog sich der Patient einer umfassenden klinischen Untersuchung und bildgebenden Untersuchung, einschließlich MRT, um das Ausmaß, die anatomische Lokalisation und die strukturellen Eigenschaften der vaskulären Malformation zu bestimmen (Abbildung 2). Die Malformation war relativ groß und maß 47 mm × 25 mm × 85 mm. Der Eingriff wurde unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, wobei die Narkose auf das Alter des Patienten gemäß den COP-Richtlinien angepasst wurde.

Bleomycin in einer Dosis von 1.000 IU/mL wurde hergestellt, und ein Teil wurde in 3 Teilen des Kontrastmittels verdünnt. Bleomycin (1 mg) wurde anschließend intraläsional unter bildgebender Anleitung verabreicht, um eine genaue Nadelplatzierung und eine homogene Verteilung des Medikaments innerhalb der Malformation sicherzustellen. Nach der Bleomycin-Injektion wurden Nadelreihenelektroden (N-30-4B) im behandelten Bereich positioniert. Anschließend wurden acht Anwendungen elektrischer Impulse geliefert.

Nach der Behandlung wurde der Patient 24 Stunden lang sorgfältig überwacht, mit besonderer Aufmerksamkeit auf eingriffsbedingte Nebenwirkungen, und anschließend aus dem Krankenhaus entlassen. Ein Folge-MRT wurde drei Monate nach der Behandlung durchgeführt und diente dazu, die therapeutische Reaktion durch Bewertung von Veränderungen im Läsionvolumen und der inneren Struktur zu bewerten.

BEST zeigt eine erhebliche Wirksamkeit bei der Behandlung vaskulärer Fehlbildungen, was sich in deutlichen Verringerungen des Läsionsvolumens und der damit verbundenen klinischen Symptome zeigt. In der illustrierten Darstellung des Protokolls bei einem Patienten mit venöser Fehlbildung des linken Arms zeigt die Bildgebung vor der Behandlung eine umfangreiche Läsion, während das Nachuntersuchungs-MRT drei Monate nach BEST eine deutliche Verringerung der Läsiongröße zeigt; Die Berechnung zeigte eine Reduzierung des Läsionsvolumens um 70%. Diese Antwort zeigt, dass BEST effektiv eine Regression vaskulärer Fehlbildungen innerhalb relativ kurzer Zeit herbeiführen kann, was sein therapeutisches Potenzial als minimalinvasive Behandlung hervorhebt.

Abbildung 1: Elektrodentyp für BEST. (A) Finger, (B) lineare oder (C) sechseckige Elektroden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Wirksamkeit von BEST bei der Behandlung vaskulärer Fehlbildungen. Behandlung einer venösen Malformation im unteren Teil des Trizepsmuskels, linker Arm. Das linke Bild zeigt die vaskuläre Malformation vor BEST, während das rechte MRT die vaskuläre Malformation drei Monate nach der Behandlung zeigt. Eine signifikante Verringerung des Läsionsvolumens wird beobachtet. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Diskussion

Das Protokoll standardisiert BEST für die Behandlung von Slow-Flow-Gefäßfehlbildungen, indem Prinzipien der Elektrochemotherapie mit bildgeführter Sklerotherapie in einen reproduzierbaren klinischen Arbeitsablauf integriert werden.

Wichtige Schritte im Verfahren sind entscheidend, um konsistente therapeutische Ergebnisse zu erzielen. Eine genaue präprozedurale Bildgebung mittels Ultraschall und MRT ist unerlässlich, um das Ausmaß der Läsion, die Kompartimentierung, den venösen Abfluss und die Nähe zu kritischen anatomischen Strukturen zu definieren und so eine angemessene Behandlungsplanung und sichere Elektrodenplatzierung zu ermöglichen. Ebenso wichtig ist die homogene intraläsionale Verteilung von Bleomycin in allen Läsionskompartimenten vor der Elektroporation. Eine unvollständige Arzneimittelverteilung kann zu einer heterogenen elektrischen Feldabdeckung und suboptimaler endothelialer Exposition gegenüber Bleomycin führen, was letztlich die Wirksamkeit der Behandlung verringert. Eine sofortige oder nahezu sofortige Pulsabgabe nach der Injektion ist ein weiterer entscheidender Schritt, da die Elektroporation vorübergehend die Membrandurchlässigkeit erhöht, wodurch die intrazelluläre Aufnahme von Bleomycin verbessert und gleichzeitig ein vaskulärer Lock-Effekt ausgelöst wird, der die lokale Arzneimittelretention verlängert. Korrekte Elektrodengeometrie, Abstände und das Vermeiden übermäßiger Überlappungen zwischen elektroporierten Bereichen sind ebenfalls notwendig, um das Risiko irreversibler Elektroporation, Gewebenekrose, Blutungen oder Nachbehandlungshyperpigmentierung zu minimieren. Frühere Studien zur Elektrochemotherapie haben gezeigt, dass die Verteilung des elektrischen Feldes die therapeutische Selektivität und die Gewebereaktion maßgeblich beeinflusst 5,6,7,8,9.

Je nach Läsionart, Tiefe und anatomischer Lage können mehrere technische Modifikationen und Fehlerbehebungsstrategien erforderlich sein. Oberflächliche und kleinere Fehlbildungen können typischerweise mit Finger- oder Linearelektroden behandelt werden, während tiefere oder umfangreichere Läsionen lange Nadelelektroden in dreieckigen oder sechseckigen Geometrien erfordern, um eine ausreichende Abdeckung des elektrischen Feldes zu gewährleisten. Bei makrozystischen lymphatischen Fehlbildungen verbessert die Aspiration der zystischen Flüssigkeit vor der Verabreichung von Bleomycin die Arzneimittelverteilung und reduziert die Verdünnung in zystischen Kompartimenten. Die ultraschall- oder fluoroskopiegesteuerte Visualisierung der Kontrastverteilung ist besonders wichtig bei komplexen oder septierten Läsionen, bei denen unvollständige Füllung eine Umpositionierung der Nadel oder zusätzliche Zugangspunkte erforderlich machen kann. Die Fehlerbehebung während des Eingriffs kann auch die Behandlung von intraläsionalem Leckage, vorübergehenden Blutungen nach der Elektrodenentfernung, unzureichender Elektroporationsabdeckung oder verfahrensbedingtem Ödem umfassen. Sanfter manueller Druck mit steriler Gaze nach der Pulsabgabe kann die Blutung an den Stichstellen verringern, während postoperative Schwellungen in der Regel mit Schmerzmitteln, Kortikosteroiden oder unterstützender Behandlung kontrolliert werden können, je nach Läsionsort und Schwere^3,4,10,11.

Trotz vielversprechender klinischer Ergebnisse hat BEST mehrere Einschränkungen, die anerkannt werden sollten. Das Verfahren erfordert Fachkenntnisse in der Bildgebung von Gefäßanomalien, perkutanem Zugang und elektroporationsbasierten Therapien. Große, diffuse oder anatomisch unzugängliche Fehlbildungen lassen sich schwer vollständig mit Elektroden abdecken, was zu unvollständigen Behandlungsreaktionen führen kann. Obwohl die Elektroporation eine niedrigere kumulative Bleomycin-Dosis im Vergleich zur herkömmlichen Sklerotherapie ermöglicht, bleibt die kumulative lebenslange Exposition gegenüber Bleomycin aufgrund des potenziellen Risikos einer pulmonalen Toxizität eine wichtige Sicherheitsüberlegung. Darüber hinaus können vorübergehende Ödeme, Schmerzen, Hautverfärbungen oder Hyperpigmentierung auftreten, insbesondere bei oberflächlichen Läsionen oder wenn das elektrische Feld überlappt ist. Eine weitere Einschränkung ist das derzeitige Fehlen großer, prospektiver multizentrischer randomisierter Studien, die BEST direkt mit etablierten Therapien vergleichen. Optimale Parameter, einschließlich der Schwellenwerte der elektrischen Pulsabdeckung, Elektrodenkonfigurationen, Behandlungsintervalle und minimale wirksame Bleomycin-Dosen, sind ebenfalls noch unvollständig definiert und erfordern weitere Untersuchungen 4,5,6,7,8,9,10,11.

Im Vergleich zur herkömmlichen Sklerotherapie bietet BEST mehrere wichtige Vorteile. Die konventionelle Bleomycin-Sklerotherapie erfordert oft wiederholte Behandlungssitzungen, da die passive Wirkstoffdiffusion in das dysplastische Endothel begrenzt sein kann. Im Gegensatz dazu erhöht BEST die intrazelluläre Bleomycinaufnahme erheblich und verlängert die lokale Arzneimittelexposition durch vorübergehende Gefäßsperreffekte, wodurch die therapeutische Effizienz verbessert wird. Im Vergleich zur Ethanol-Sklerotherapie kann BEST das Risiko für schwere Gewebenekrose, Fibrose, Nervenschäden und Narbenbildung verringern. BEST stellt außerdem eine minimalinvasive Alternative zur Operation dar, insbesondere bei Läsionen in anatomisch herausfordernden oder kosmetisch empfindlichen Regionen, in denen die chirurgische Morbidität erheblich sein kann. Wichtig ist, dass frühe klinische Studien darauf hindeuten, dass BEST besonders vorteilhaft bei therapieresistenten oder wiederkehrenden Fehlbildungen sein kann, die auf konventionelle Ansätze schlecht angesprochen haben⁽3,4,10,11^).

Zukünftige Entwicklungen von BEST werden sich wahrscheinlich auf weitere Optimierung und Personalisierung der Behandlungsdurchführung konzentrieren. Darüber hinaus könnten zukünftige translationale Studien zur Endothelbiologie, vaskulärer Permeabilität und molekularen Antworten auf Elektroporation dazu beitragen, die Mechanismen zu definieren, die die Behandlungsreaktion bestimmen und die Identifikation prädiktiver Biomarker unterstützen. Diese Studien könnten auch klären, ob BEST mit gezielten molekularen Agenten kombiniert werden kann, die auf PI3K/AKT/mTOR-Signalwege wirken. Umfassendere multizentrische prospektive Studien, standardisierte Behandlungsprotokolle und Langzeitnachbeobachtungsanalysen werden letztlich erforderlich sein, um die Sicherheit zu validieren, Behandlungsparameter zu verfeinern und BEST als standardisierte Behandlungsmethode für vaskuläre Fehlbildungen zu etablieren.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Bleomycin medac	Medac		Arzneimittel
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Elektroporationsgerät
Elektroden N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Nadelreihenelektrode
Elektroden N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Sechseckelektrode
Elektroden F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Nadelreihenelektrode
SonoVue	Elektroden F-20-NL	519526	Ultraschallkontrastmittel mit Schwefelhexafluoridmikrobläschen