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Biopolymere Ansätze zur Behandlung von Dickdarmkrebs: Ein umfassender Überblick über Polysaccharid-basierte Delivery-Systeme

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DOI:

10.3791/70872

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18. September 2026

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1Faculty of Pharmaceutical Sciences, UCSI University, 2Council for Research in Unani Medicine, Ministry of Ayush, 3Department of Pharmaceutics, Amity School of Pharmacy, Amity University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Überblick untersucht polysaccharidbasierte, auf den Dickdarm zielende Abgabesysteme unter Verwendung von Chitosan, Pektin, Alginsäure und Hyaluronsäure zur Verbesserung der Dickdarmkrebstherapie und beleuchtet die präklinischen Erfolgsaussichten, Herausforderungen sowie zukünftige personalisierte Ansätze.

Zusammenfassung

Weltweit bleibt Darmkrebs eine der häufigsten Todesursachen. Multidrug-Resistenz, systemische Toxizität und eine geringe Tumorauswahl beschränken die herkömmliche Chemotherapie erheblich. Dieser Überblick unterstreicht die Notwendigkeit einer lokalisierten Therapie, um die Wirksamkeit zu erhöhen und systemische Nebenwirkungen zu minimieren. Auf den Dickdarm ausgerichtete Arzneimittelabgabesysteme (CDDS) wurden entwickelt, um diese Herausforderungen zu überwinden. Sowohl natürliche als auch synthetische Polysaccharide dienen aufgrund ihrer Biodegradierbarkeit, Biokompatibilität, pH- und Enzymempfindlichkeit sowie ihrer mucoadhäsiven Eigenschaften als Trägersysteme in CDDS. Polysaccharide wie Chitosan, Dextran, Pektin, Alginsäure und Hyaluronsäure wurden in Form von Nanopartikeln, Mikropartikeln und Hydrogelen formuliert, wodurch eine kontrollierte und standortspezifische Abgabe ermöglicht wird. Diese Trägersysteme transportieren Chemotherapeutika, Nukleinsäuren und Immuntherapeutika sowie theranostische Wirkstoffe, die Bildgebung und Therapie kombinieren. Präklinische Belege zeigen ein erhebliches Übertragungspotenzial für auf Polysacchariden basierende CDDS. Klinische Studien bleiben jedoch begrenzt, was die Lücke zwischen Laborbefunden und klinischer Anwendung verdeutlicht. Zu den wesentlichen Herausforderungen bei der auf den Dickdarm ausgerichteten Arzneimittelabgabe zählen die Variabilität der Polysaccharidquellen und -qualität, Schwierigkeiten bei der großtechnischen Herstellung sowie regulatorische Hürden. Die Bewältigung dieser Herausforderungen wird entscheidend sein, um eine Kommerzialisierung und klinische Etablierung voranzutreiben. Die zukünftige Forschung wird sich auf personalisierte Therapieansätze mittels Mikrobiom-Profilierung, die Integration von Nanotechnologie und Bioinformatik sowie auf intelligente, biosensor-reaktive Trägersysteme konzentrieren. Auf Polysacchariden basierende CDDS bieten bei fortgesetzter Forschung zur Optimierung der Abgabe und zur Überwindung bestehender Einschränkungen sicherere, wirksamere und individualisiertere Behandlungsmöglichkeiten.

Einleitung

Weltweit stellt Darmkrebs weiterhin eine erhebliche Belastung für die öffentliche Gesundheit dar und gehört weiterhin zu den führenden Ursachen für krebsbedingte Morbidität und Mortalität. Laut den jüngsten Schätzungen von GLOBOCAN 2022 (Internationale Agentur für Krebsforschung) entfallen auf Darmkrebs weltweit etwa 1,14 Millionen Neuerkrankungen und über 0,53 Millionen Todesfälle, was ihm den vierten Platz bei der Inzidenz und den fünften bei der Mortalität unter allen Krebserkrankungen einräumt1. Obwohl die weltweite Berichterstattung oft unter dem Begriff kolorektales Karzinom zusammengefasst wird, macht allein Darmkrebs einen erheblichen Anteil dieser Belastung aus. Die Inzidenz ist in entwickelten Regionen wie Europa und Nordamerika unverhältnismäßig höher; jedoch wird insbesondere in Asien ein rapide ansteigender Trend in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen beobachtet, der auf Urbanisierung, Ernährungsumstellung und veränderte Lebensgewohnheiten zurückzuführen ist. Prognosen deuten auf einen beträchtlichen Anstieg der globalen Erkrankungsfälle hin, wobei Schätzungen zufolge die Belastung durch kolorektale Karzinome bis zum Jahr 2040 fast 3,2 Mio. Neuerkrankungen erreichen könnte. Darüber hinaus zeigen neuere epidemiologische Trends eine besorgniserregende Zunahme von Darmkrebs im frühen Alter bei jüngeren Bevölkerungsgruppen (<50 Jahre), insbesondere in Ländern mit hohem Einkommen2. Darmkrebs tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen, und beeinflussbare Risikofaktoren wie Adipositas, körperliche Inaktivität, Rauchen, Alkoholkonsum und Ernährungsgewohnheiten spielen weiterhin eine entscheidende Rolle beim Krankheitsverlauf. Diese sich wandelnden Trends unterstreichen die dringende Notwendigkeit verbesserter Präventionsstrategien, früherer Screening-Programme sowie der Entwicklung wirksamerer und gezielterer therapeutischer Ansätze3.

Epidemiologische Daten für Darmkrebs werden oft zusammen mit Rektumkarzinomen unter der umfassenderen Kategorie kolorektales Karzinom (CRC) berichtet. Modifizierbare Risikofaktoren wie körperliche Inaktivität sowie andere Lebensstilfaktoren wie Rauchen und Alkoholkonsum beeinflussen das Risiko für Darmkrebs. Körperlich inaktive Personen haben ein um 25 %–50 % höheres Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, als körperlich aktive Personen. Die körperliche Aktivität senkt das Risiko für Darmkrebs, indem sie die Fettansammlung hemmt, Entzündungen unterdrückt und die menschliche Gesundheit verbessert4. Übergewicht und Adipositas sind ebenfalls Risikofaktoren für Darmkrebs5,6. Im Vergleich zu normalgewichtigen Personen ist das Risiko für Darmkrebs bei adipösen Männern um 50 % und bei adipösen Frauen um 10 % erhöht. Ein stärkerer Einfluss auf das Risiko bei Frauen bzw. Männern ergibt sich aus dem Body-Mass-Index in frühen Lebensjahren bzw. aus einer späten Zunahme des Körpergewichts5. Bei Patienten mit langjährig bestehender entzündlicher Darmerkrankung steigt das Risiko für kolorektales Karzinom mit der Dauer der Erkrankung. Historische Schätzungen deuten auf ein kumulatives Risiko von etwa 15 %–20 % nach 30 Jahren hin, insbesondere bei ausgedehnter Colitis ulcerosa; das Risiko variiert jedoch je nach Ausdehnung der Erkrankung, entzündlicher Belastung, familiärer Vorgeschichte, gleichzeitiger primär sklerosierender Cholangitis und Überwachungsmaßnahmen6. Neuere Fortschritte in der Diagnostik konzentrieren sich auf die Entwicklung hochsensitiver elektrochemischer Biosensoren zur Früherkennung zirkulierender Tumorzellen beim Darmkrebs, die vielversprechende Werkzeuge für verbesserte Screening- und Krankheitsüberwachung darstellen7,8. Verzögerungen bei der Diagnosestellung und eingeschränkter Zugang zu optimaler, multidisziplinärer Versorgung in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen erhöhen das Risiko für Darmkrebs9. Mehrere Faktoren, von sozialen über kulturelle bis hin zu strukturellen, tragen zu einem Mangel an Früherkennung der Erkrankung bei. Diese Herausforderungen resultieren aus unzureichenden Gesundheitseinrichtungen, begrenzten Ressourcen, sozioökonomischen Zwängen wie Armut und Fehlinformationen sowie eingeschränktem Zugang in abgelegenen Regionen10. Eine verzögerte Diagnose erschwert die Behandlung und macht sie weniger wirksam, da alleinige chirurgische Eingriffe möglicherweise nicht ausreichen. Um die Sterblichkeitsrate in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen zu senken, besteht unmittelbarer Handlungsbedarf bei der Durchführung nationaler Krebs-Screening-Programme und der Steigerung der öffentlichen Aufklärung. Der Mangel an Gesundheitsfachkräften wie Chirurgen und Onkologen kann ebenfalls zu Verzögerungen oder unvollständigen Behandlungen von Darmkrebs führen6,10.  In CDDS werden Polysaccharide eingesetzt, um die Spezifität und Wirksamkeit der Darmkrebsbehandlung zu verbessern. Sie sind biokompatibel, biologisch abbaubar und tumorspezifisch. Diese Eigenschaften ermöglichen eine gezielte Arzneimittelabgabe, erhöhen die Tumorzellapoptose, minimieren systemische Nebenwirkungen und verbessern die Therapietreue der Patienten11. Natürliche Polysaccharide sind kostengünstig, nachhaltig und umweltfreundlich12. Sie gelten allgemein als sicher (GRAS) gemäß der Food and Drug Administration, beispielsweise Chitosan und Cellulose13. Sie sind sicher, ungiftig, nicht reaktiv und stabil. Hinsichtlich der Biologischen Abbaubarkeit werden Polysaccharide durch Enzyme abgebaut, die von der mikrobiellen Kolonflora produziert werden, wie Dextranasen, wodurch eine gezielte Arzneimittelfreisetzung im Kolon ermöglicht wird14. Polysaccharide zielen zudem gezielt auf tumorspezifische Merkmale ab, um die Arzneimittelabgabe an die Tumorstelle zu verbessern und die systemische Toxizität zu verringern. Folsäurerezeptoren sind in der Regel auf der Oberfläche von Krebszellen überexprimiert, während sie auf gesunden Zellen unterexprimiert sind. Eine Studie zeigte, dass das Folsäure-Chitosan-Konjugat eine bessere Selektivität bei der gezielten Ansteuerung von Tumorzellen aufwies und eine höhere Zytotoxizität zeigte15.

Dieser Artikel untersucht kritisch einen umfassenden Überblick über die jüngsten Fortschritte bei polysaccharidbasierten CDDS zur Behandlung von Darmkrebs. Er erläutert die Rolle des Kolons als Zielstruktur, verschiedene Polysaccharidtypen und deren Modifikationen sowie aktuelle Entwicklungen von 2020 bis 2026. Außerdem werden konventionelle und fortschrittliche, auf Polysacchariden basierende CDDS sowie therapeutische Anwendungen beim Darmkrebs besprochen. Diese werden durch präklinische Belege gestützt. Darüber hinaus werden Herausforderungen, Grenzen und zukünftige Perspektiven hervorgehoben, um sicherere und wirksamere, auf Polysacchariden basierende CDDS für die Darmkrebstherapie zu entwickeln. Im Gegensatz zu früheren Übersichtsarbeiten integriert diese Arbeit jüngste Fortschritte in der Gestaltung polysaccharidbasierter Trägersysteme mit der Responsivität gegenüber der Tumormikroumgebung, hybriden Abgabesystemen und translationalen Herausforderungen und bietet so eine umfassendere Sicht auf das klinische Potenzial von CDDS für die Therapie des Darmkrebses.

Überprüfung und Perspektive

Einschränkungen herkömmlicher Chemotherapien
Die Chemotherapie dient als adjuvante Therapie (nach der Operation), um verbliebene mikroskopische Erkrankungen zu beseitigen und das Rezidivrisiko zu verringern, sowie in ausgewählten Fällen als neoadjuvante Therapie (vor der Operation) (häufiger beim Rektumkarzinom, manchmal aber auch beim fortgeschrittenen Kolonkarzinom, um Tumore herunterzustufen oder Metastasen gezielt zu behandeln). Sie wird hauptsächlich vor (neoadjuvant) und nach (adjuvant) der Operation eingesetzt, um die Anzahl der Tumorzellen zu verringern, Mikrometastasen zu eliminieren und das Risiko eines Rezidivs zu senken. Ziel der Chemotherapie ist es, die medikamentensensitiven Krebszellen gezielt anzugreifen. Sie versagt höchstwahrscheinlich, wenn die Tumorzellen erneut auftreten, da die gegenüber den Medikamenten resistenten Zellen nicht mehr darauf ansprechen. Die Exposition von Krebszellen gegenüber mehreren zytostatischen Wirkstoffen kann ebenfalls zu Multidrug-Resistenz und letztlich zum Versagen der Chemotherapie führen9. Die Chemoresistenz kann entweder intrinsisch oder erworben sein. Die erworbene Resistenz entwickelt sich während der Behandlung und verringert schrittweise die Ansprechbarkeit auf chemotherapeutische Arzneistoffe, wodurch oft höhere Dosen erforderlich werden, die die Toxizität erhöhen können, ohne die Wirksamkeit zu verbessern. Intrinsische Resistenz kann bereits bei der Gabe der ersten Dosis des Medikaments in Krebszellen beobachtet werden. Sie entsteht aufgrund interindividueller Variabilität und führt zu einer vorbestehenden Resistenz9. Zu den verschiedenen Mechanismen der Arzneimittelresistenz gehören die Umgehung von Zelltodwegen, die Überexpression von Arzneimitteltransportern, eine verstärkte Inaktivierung der Wirkstoffe, eine verminderte Aktivierung der Arzneimittel, Veränderungen an den Wirkstoffzielen sowie Wechselwirkungen mit Bestandteilen der Tumormikroumgebung9.

Weitere Einschränkungen bei der Verwendung chemotherapeutischer Wirkstoffe in der Chemotherapie sind geringe Wasserlöslichkeit, mangelnde Selektivität, kurze Blutkreislaufzeit und niedrige Wirkstoffkonzentration am Tumorsitz16. Ihre Wirksamkeit ist zusätzlich durch geringe Serumstabilität, schwere unerwünschte Wirkungen auf normale Zellen, unspezifische Verteilung des Wirkstoffs, Immunreaktionen, schnelle Ausscheidung aus dem Körper und hohe Behandlungskosten begrenzt. Solche Patientengruppen leiden häufig unter Nebenwirkungen wie Neuropathie, Haarausfall, Anämie und Gewichtsveränderungen. Daher besteht ein großer Bedarf an fortgeschrittenen therapeutischen Strategien, die sowohl die Inzidenz von Krebserkrankungen als auch die Sterblichkeit senken können17.

Vorteile von colonzielgerichteten Arzneimittelsystemen (CDDS)
CDDS ermöglicht eine lokal begrenzte Behandlung von Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Darmkrebs11,12. Im Idealfall ermöglichen diese Systeme eine gezielte Arzneimittelfreisetzung ausschließlich im Colon. CDDS erlaubt die Formulierung, Steuerung und Freisetzung sowie den Schutz vor Abbau im Magen und Darm12,17. CDDS sollte Arzneistoffe vor Magensäure und Enzymen schützen und den Transport über die Schleimschicht hinweg verbessern11. Dieser Prozess führt zu einer höheren lokalen Arzneimittelkonzentration, geringerer systemischer Exposition und einem reduzierten Risiko systemischer Nebenwirkungen und Toxizität. Der Colon weist zudem eine relativ geringe enzymatische Aktivität, einen neutralen pH-Wert und eine längere Transittime auf, was empfindliche oder schlecht resorbierbare Moleküle wie Peptide und Proteine vor dem Abbau im Magen oder Dünndarm schützt. Die orale Bioverfügbarkeit solcher Arzneistoffe kann dadurch verbessert werden. Die langsame Passage durch den Colon ermöglicht aufgrund der verlängerten Verweildauer des Arzneimittels eine kontinuierliche und kontrollierte Freisetzung, was die Therapietreue der Patienten erhöht18,19.

Rektale Applikationsformen wie Zäpfchen und Einläufe erreichen den Dickdarm direkt, weisen jedoch aufgrund einer ungleichmäßigen Verteilung eine geringe Wirksamkeit auf20. Daher wird für kolon-targetierte Arzneimittelsysteme (CDDS) die orale Gabe aufgrund ihrer einfachen Anwendung, Kostenersparnis und besseren Patientenverträglichkeit bevorzugt21. Solche Systeme sind biologisch abbaubar, weisen eine hohe Biokompatibilität auf und verursachen keine proinflammatorischen Reaktionen, was die Therapietreue der Patienten fördert22. Zudem sollten sie eine schnelle Wirkung am Zielort ermöglichen, eine niedrigere Arzneimitteldosis erlauben und eine zeitlich gesteuerte Freisetzung gewährleisten23. Abbildung 1 zeigt das ideale Freisetzungsprofil für kolon-targetierte Arzneimittelsysteme bei der standortspezifischen Therapie.

Hürden für eine wirksame colonzielgerichtete Arzneimittelabgabe in der Darmkrebstherapie
Die Kolonschleimhaut ist eine komplexe Struktur mit vielen Zelltypen. Die Arzneimittelaufnahme wird durch das kolonale Epithel begrenzt. Der Dickdarm verfügt im Vergleich zum Dünndarm über eine geringere Oberfläche für die passive Resorption, da er keine Zotten aufweist. Eine verminderte parazelluläre passive Resorption wird beobachtet, da das kolonale Epithel einen höheren elektrischen Widerstand als das des Dünndarms aufweist. Die Aktivität von Efflux- und Aufnahmetransportern sowie von Enzymen beeinflusst ebenfalls die Arzneimittelaufnahme und -verstoffwechslung. Ihre Expression variiert entlang des Kolons, wodurch die Resorption weniger vorhersagbar wird24.

Eine weitere Barriere ist der Schleim, der im Kolon zwei dicke Schichten bildet. Die innere Schicht ist dicht und bakterienfrei. Die äußere Schicht hingegen ist dick und poröser und enthält das Mikrobiom. Die Medikamentenpenetration wird dadurch erschwert, und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs kann verringert sein. Die Diffusion von Arzneistoffen durch die Schleimschicht hängt von deren Eigenschaften ab. Die Diffusion von Wirkstoffen durch die Schleimschicht ist abhängig von physikochemischen Eigenschaften, wobei kleine, hydrophile und neutrale Moleküle leichter diffundieren, während lipophile oder geladene Verbindungen mit Mukinen interagieren und langsamer diffundieren25,26. Die gezielte Arzneimittelfreisetzung (DDS) ist aufgrund der komplexen und variablen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt (GIT) schwierig zu erreichen. Gastrointestinale Faktoren wie Magen-pH, Transitzzeit, Flüssigkeitsvolumen sowie das Vorhandensein von Nahrung und Enzymen erschweren die orale Arzneimittelabgabe und beeinträchtigen die Stabilität des Wirkstoffs im Magen und im Dünndarm. Die Arzneistofflöslichkeit wird zusätzlich durch den kolorektalen pH-Wert und die zunehmende Viskosität des Koloninhalts beeinflusst, da Wasser resorbiert wird. Diese viskose, enzymreiche Umgebung spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Arzneimittelstabilität und ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung im Kolon26.

Polysaccharide in der Arzneimittelabgabe: Strukturelle Merkmale und Klassifizierung von Polysacchariden für Anwendungen in der Arzneimittelabgabe 
Polysaccharide sind die häufigste Form von Kohlenhydraten und stellen die dritte Hauptklasse der Biopolymere dar. Ihre Quellen umfassen Tiere, Pflanzen, Algen und Mikroorganismen. Strukturell bestehen sie aus Monosaccharideinheiten, die durch glykosidische Bindungen verknüpft sind. Homopolysaccharide, auch als Homoglykane bekannt, setzen sich aus einem einzigen Typ von Monosaccharid zusammen. Heteropolysaccharide (Heteroglykane) enthalten zwei oder mehr verschiedene Monosaccharidreste, wie beispielsweise Glukose, Galaktose, Mannose, Xylose und Urinsäuren. Basierend auf ihrer Struktur oder Funktion werden Polysaccharide in drei Hauptklassen eingeteilt: strukturelle Polysaccharide (wie Cellulose und Chitin), Speicherpolysaccharide (wie Stärke und Glykogen) sowie gelbildende Polysaccharide (wie Algininsäure und Mukopolysaccharide). Polysaccharide können kationisch, anionisch oder nichtionisch sein und liegen entweder in verzweigter oder linearer Kettenform vor27,28. Unterschiedliche Strukturen des Polysaccharids tragen zur Stabilität, Ortsspezifität und zum Freisetzungsverhalten von Wirkstoffen in CDDS27 bei. Über Wechselwirkungen zwischen hydrophilen Gruppen (z. B. OH, COOH und NH₂) und epithelialen sowie Schleimhautgeweben bildet sich eine bioadhäsive Schicht aus28. Abbildung 2 zeigt die Arten von Polysacchariden und ihre funktionellen Vorteile in CDDS.

Polysaccharidbasierte Abgabesysteme für Darmkrebs 
Polysaccharide eignen sich vielseitig für die gezielte Arzneimittelabgabe, da sie eine breite Palette an Wirkstoffen einschließen können. Dazu gehören Proteine, Peptide, Nukleinsäuren und kleine Moleküle14. Sie wurden zu verschiedenen Abgabesystemen weiterentwickelt, die mehrere Strategien für therapeutische Interventionen und die Arzneimittelverabreichung bieten, darunter Nanopartikel (NPs), Hydrogele, Gerüste und Filme13,19.

Chitosan und Derivate
Chitosan wird reichlich aus den Exoskeletten von Krebstieren und den Zellwänden von Pilzen gewonnen, wobei derzeit verstärkt auf eine nachhaltige, kostengünstige Extraktion aus Meeresfrüchteabfällen abgezielt wird, um die Skalierbarkeit und die ökologischen Vorteile für pharmazeutische Anwendungen zu verbessern. Hochwertiges Chitosan wurde effizient aus Schlammmakrepsen (Scylla spp.)-Schalen durch Entmineralisierung, Deproteinisierung und Deacetylierung hergestellt, wobei eine Ausbeute von etwa 26,8 % bezogen auf die Trockenmasse erzielt wurde. Es zeichnet sich durch hervorragende physikochemische Eigenschaften aus, darunter hohe Fettbindungs-(200–300 %) und Wasserbindungsvermögen (~680,9 %), gute Löslichkeit in Essigsäure sowie strukturelle Bestätigung via FT-IR-, TGA- und REM-Analysen29. Dieses aus Abfällen gewonnene Chitosan mit einem Deacetylierungsgrad von etwa 75 % in verwandten Studien unterstützt eine umweltfreundliche Produktion und behält gleichzeitig die Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit, die für kolonzielgerichtete Systeme erforderlich sind. Umfassende Übersichtsarbeiten unterstreichen weiterhin die biomedizinische Vielseitigkeit von Chitosan, einschließlich seiner Anwendung in Nanopartikelformulierungen für die gezielte Krebstherapie, wie beispielsweise TPGS-beschichtete Systeme, die die Wirksamkeit erhöhen und die Toxizität in kolorektalen Modellen verringern30. Darüber hinaus zeigt sich die Anpassungsfähigkeit von Chitosan für Verbundmaterialien anhand von Vernetzungsstrategien, einschließlich flavonoidbeladener Matrizen, die via Glutaraldehydvernetzung mit einer Beladungseffizienz von etwa 80 % hergestellt wurden und poröse Strukturen mit synergistischen funktionellen Eigenschaften bilden, die durch FT-IR-, UV-Vis- und REM-Analysen bestätigt wurden und multifunktionale antibakterielle Verbundanwendungen unterstützen31.

Chitosan kann breitgefächert eingesetzt werden, beispielsweise in der Gewebeengineering, in verschiedenen Wundauflagen sowie als Nahrungsergänzungsmittel, die die Fettaufnahme hemmen32,33. Was die Löslichkeit betrifft, löst sich Chitosan bei neutralem oder alkalischen pH-Werten nicht auf. Es ist jedoch unter sauren Bedingungen aufgrund der Protonierung von Aminogruppen löslich34. Daher ist die alleinige Verwendung von unmodifiziertem Chitosan für CDDS nicht ideal. Um ein wirksames CDDS zu erreichen, sollte Chitosan vernetzt (Genipin)35, mit anderen Polymeren gemischt (Pektin)36 und in Nanopartikel-in-Mikropartikel-Systemen verwendet werden37. Verschiedene funktionelle Gruppen am Chitosanmolekül, wie –NH2 und –OH, werden chemisch modifiziert, um ihre Bioaktivität zu erhöhen. Zu den verschiedenen Chitosanderivaten gehören Trimethyl-Chitosan, Carboxymethyl-Chitosan und N-Succinyl-Chitosan38.

Der Unterschied zwischen Chitin und Chitosan basiert hauptsächlich auf dem Grad der Azetylierung (DA), wobei Polymere mit >50 % N-Acetyl-glucosamin-Einheiten werden als Chitin klassifiziert, und solche mit <50 % entsprechen Chitosan34,38. Molekulargewicht (MW) ist ein formulationsabhängiger Parameter. Chitosan mit niedrigem MW (<Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht (90 kDa) weist im Allgemeinen eine geringere Viskosität, höhere Löslichkeit, schnellere enzymatische Abbaubarkeit und einfachere Verarbeitbarkeit auf, während Chitosan mit hohem Molekulargewicht stärkere Mucoadhäsion, größere mechanische Festigkeit und eine kontinuierlichere Arzneimittelfreisetzung bieten kann, jedoch eine erhöhte Viskosität und verminderte Löslichkeit aufweisen kann.36Daher ist kein einzelner Molekulargewichts- (MW) oder Grad der Deacetylierung (DDA) universell optimal für colonzielgerichtete Arzneimittelabgabesysteme. Obwohl Chitosan mit einem DDA von 70–80 % und einem MW >300 kDa hat bei bestimmten Formulierungen eine günstige Leistung gezeigt, wobei ihre Eignung von der Wirkstoffart, Darreichungsform, Vernetzungsmethode, gewünschten Freisetzungsprofil und den Herstellungsanforderungen abhängt34.

Studien haben gezeigt, dass Chitosan Antitumor-Eigenschaften besitzt, indem es Tumorzellmembranen durchdringt und Apoptose induziert39. Mit Polyethylenglykol (PEG) und Ölsäure modifiziertes Chitosan bildet Mizellen, die mit Camptothecin (CPT) beladen sind. In-vitro-Studien an den kolorektalen Krebszelllinien HCT116, Caco-2 und HT-29 zeigten eine starke antitumorale Wirkung, die zu einer verminderten Tumorausbreitung führte. Die Formulierung verbesserte zudem die Arzneistofflöslichkeit und die gezielte Abgabe an Zellen und erwies sich als sicher für normales Gewebe40. Eine weitere Studie zeigte, dass Chitosan, das mit PLGA modifiziert wurde, in Nanopartikel formuliert wurde, die mit Cranberry-Extrakt beladen waren. Diese Formulierung wies eine erhöhte Permeation, bessere Zellzielgerichtetheit und eine stärkere antitumorale Wirksamkeit auf41. Trotz dieser Vorteile stehen chitosanbasierten Systemen jedoch Grenzen entgegen, darunter eine pH-abhängige Löslichkeit, Variabilität der Deazetylierungsgrade sowie Schwierigkeiten, konsistente Freisetzungsprofile des Wirkstoffs zu erreichen, was die Reproduzierbarkeit und die Übertragung in die klinische Anwendung beeinträchtigen könnte.

Pektin- und Pektinat-Formulierungen
Pektin ist ein langkettiges, anionisches Heteropolysaccharid, das aus D-Galakturonsäureeinheiten besteht, die durch α-1,4-glykosidische Bindungen verknüpft sind. An dieses Rückgrat sind Rhamnosemoleküle gebunden. Einige neutrale Zuckermoleküle wie Galaktose und Arabinose sind an die Seitenkette angehängt42. Handelsübliches Pektin wird hauptsächlich aus Zitrusfruchtschalen und Apfeltrester gewonnen.  Die Herkunft und die Extraktionsmethode beeinflussen die Struktur des Pektins. Pektin kommt normalerweise in den Pflanzenzellwänden und der mittleren Lamelle vor17. Es findet breite Anwendung in der pharmazeutischen und biomedizinischen Technik, unter anderem als Stabilisator, Geliermittel, Verdickungsmittel und Trägersubstanz. Natürliches und modifiziertes Pektin weisen jeweils hohe bzw. niedrige molare Masse auf42. In kontrollierten Arzneimittelabgabesystemen (CDDS) werden Pektine mit niedrigem Veresterungsgrad und hohem Amidierungsgrad verwendet, da sie gute Gelierfähigkeit besitzen und durch die Einführung von Amidgruppen die Hydrophobizität verbessern können17.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Pektin-basierte Formulierungen eine kontrollierte, kolonzielgerichtete Arzneimittelfreisetzung ermöglichen und eine bemerkenswerte antikanzeröse Aktivität aufweisen. Zu diesen Systemen gehören Pektin-basierte Nanopartikel, Mikrosphären und hybride polymere Formulierungen, die die Arzneimittelstabilität, die Zielgerichtetheit und die therapeutische Wirksamkeit bei kolorektalem Karzinom verbessern42,43,44. Pektin-basierte Mikrosphären dienen als effektive Trägersysteme in kolonzielgerichteten Arzneimittelabgabesystemen (CDDS), wobei präzise Formulierungsverhältnisse entscheidend sind, um eine vorzeitige Quellung zu verhindern und eine kolonspezifische Arzneimittelfreisetzung sicherzustellen44. Enzymatisch extrahiertes Apfelpektin (PC) hat sich außerdem als möglicher Zusatz zur Irinotecan-Therapie erwiesen, da es die Vitalität der kolorektalen Krebszellen HCT116 und Caco-2 verringert, Apoptose induziert, die ROS-Spiegel erhöht und die bakterielle β-Glucuronidase (GUS) hemmt, wodurch die Irinotecan-assoziierte intestinale Toxizität gemindert wird45.

Eine Studie an Thymochinon-Pektin-Perlen (TQ-PB) zeigte eine kontrollierte Arzneimittelfreisetzung, kolonspezifische Abgabe und eine signifikante antikanzerogene Wirkung46. Calciumpektinat-Gelperlen werden üblicherweise hergestellt, indem eine arzneimittelbeladene Pektinlösung in eine gerührte Calciumchloridlösung eingetragen wird, wobei die Arzneimittelfreisetzung von der Vernetzungsdauer, der Art des Pektins und dem Vorhandensein von Enzymen abhängt. Durch die Modifizierung der Pektinzusammensetzung kann das Arzneimittel zusätzlich vor einem Abbau im Magen und im Dünndarm geschützt werden14. Trotz ihrer vorteilhaften Biologischen Abbaubarkeit und kolonspezifischen enzymatischen Empfindlichkeit können Pektin-basierte Systeme unter vorzeitigem Quellen, variabler Gelstärke – abhängig von der Quelle und der Extraktionsmethode – sowie begrenzter mechanischer Stabilität leiden.

Trägersysteme auf Basis von Alginate
Alginat ist ein negativ geladenes Polysaccharid, das aus Algen gewonnen wird und stark an kationische Wirkstoffe und Polymere bindet, wodurch die Komplexbildung und die Effizienz der Wirkstoffeinschließung verbessert wird. Es ist mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Verbindungen verträglich und wird bei intestinalem pH-Wert biologisch abbaubarer47, was jedoch zu einer plötzlichen Freisetzung des Wirkstoffs führen kann48. Alginat wurde in Form von Nanopartikeln, Mikrosphären und Hydrogelen formuliert, wobei Mikrosphären aufgrund ihrer pH-Empfindlichkeit häufiger in kontrollierten Arzneimittelfreisetzungssystemen (CDDS) verwendet werden. Durch die Bildung stabiler Gelnetzwerke mit anderen Polymeren ermöglicht es eine gezielte und langsame Wirkstofffreisetzung, wodurch die Freisetzungsrate verlangsamt und eine kontrollierte Abgabe aufrechterhalten wird49. Strukturell handelt es sich bei Alginate um ein lineares Copolymer, das aus β-D-Mannuronsäure (M) und α-L-Guluronsäure (G) besteht, das über (1figure-protocol-14) glykosidische Bindungen verknüpft ist. Das M-Verhältnis beeinflusst die Einschließungseffizienz, die Formulierungsstabilität und das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffs. Ein höherer M-Gehalt verbessert die Elastizität, die Wasseraufnahme und die Stabilität gegenüber Einfrieren und Auftauen, während ein höherer G-Gehalt die Viskosität, die Gel-Festigkeit und die Porosität der Partikel erhöht. Alginat-Hydrogels entstehen durch ionische Vernetzung der G-Blöcke mit zweiwertigen Kationen wie Ca2+. Bemerkenswerterweise weisen Emulsions-Alginat-Perlen mit einem niedrigen M/G-Verhältnis (1:2) eine größere Stabilität, stärkere mechanische Eigenschaften, eine geringere Ölbeladung sowie eine verbesserte Resistenz gegenüber Quellung und Zerfall unter simulierten gastrointestinalen Bedingungen auf, verglichen mit solchen mit einem hohen M/G-Verhältnis (2:1). Diese vernetzten Systeme zeigen zudem eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung und sind daher besser für CDDS geeignet50.

In CDDS wird Alginate in Form von Nanopartikeln51,52, Mikroperlen53,54, Perlen50, Mikrosphären55,56 und Mikropartikeln57 formuliert. Die Bildung von Gel-Perlen erfolgt durch ionische Wechselwirkungen zwischen Algininsäure (z. B. Natriumalginat) und zweiwertigen Kationen wie Ca2+. Calciumalginat-Perlen bleiben bei saurem pH-Wert relativ stabil und quellen nur geringfügig an, während sie bei höherem pH-Wert stark quellen und schnell auflösen, wodurch eine pH-abhängige Arzneimittelfreisetzung ermöglicht wird50,52. Calciumalginat-Mikrosphären wurden ebenfalls als tumormikroumgebungsreaktive (TME-responsive) CDDS entwickelt und zeigen eine wirksame antitumorale Aktivität, gezielte Kolonabgabe sowie eine verminderte Arzneimitteltoxizität56. Abbildung 3 veranschaulicht das System der Nanopartikel-in-Mikropartikeln (NPs-in-MPs), bei dem arzneimittelbeladene Nanopartikel in Mikropartikel eingeschlossen sind, um eine gezielte Abgabe im Kolon zu erreichen. Allerdings sind alginatbasierte Systeme durch eine initial starke Freisetzung (Burst-Release) bei intestinalem pH-Wert, geringe mechanische Festigkeit und Empfindlichkeit gegenüber Umweltbedingungen eingeschränkt, was die Leistungsfähigkeit einer kontrollierten Arzneimittelabgabe beeinträchtigen kann.

Dextran-, Pullulan- und Stärke-Derivate
Dextran wird intrazellulär oder extrazellulär von Milchsäurebakterien (LAB) produziert und im Kolon durch Dextranase (1,6-α-D-Glucan-6-Glucanohydrolase, EC 3.2.1.11) der kolonalen Mikrobiota enzymatisch abgebaut, wobei Oligosaccharide entstehen, die je nach Molekulargewicht über die Nieren ausgeschieden werden. In nanopartikulären Systemen dient Dextran als schützende und stabilisierende Beschichtung, verbessert die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen und wird außerdem häufig als Hydrogel sowie als Nanotransporter in CDDS58 eingesetzt. Als lösliches Exopolysaccharid bildet Dextran Hydrogels, indem es große Mengen Wasser aufnimmt, wobei die Löslichkeit mit zunehmender Verzweigung steigt, da verstärkt amorphe Bereiche entstehen, die die Wasserbindung und -speicherung fördern59. Dual gezielte, mit Lipidnanopartikeln beladene Mikrogele, die mikrofluidisiertes Dextran enthalten, zeigten antitumorale Aktivität durch Hemmung des Tumorwachstums und Verringerung der peritonealen Krebsausbreitung60. Zudem wurde Polycarbonsäure-Dextran als micellare Beschichtung verwendet, um die Toxizität zu verringern und die Biokompatibilität zu verbessern61.

Pullulan ist ein von Aureobasidium pullulans produziertes Exopolysaccharid, das aus sich wiederholenden Maltotrioseinheiten besteht, die durch α-(1figure-protocol-24) Bindungen und miteinander verbunden über α-(1figure-protocol-36) glycosidische Bindungen. Es wirkt als Präbiotikum, indem es das Wachstum von Bifidobacterium-Arten fördert, und dient als enzymreaktives Polymer zur Modulation der Arzneimittelfreisetzung. Pullulan ist ungiftig, geruchlos, geschmacklos, hoch wasserlöslich und resistent gegenüber enzymatischer Degradation im Darm, zudem weist es inhärente adhesive Eigenschaften auf. Aus Pullulan hergestellte Filme weisen eine gute thermische Stabilität, Elastizität und antistatische Eigenschaften auf, wodurch sie für das 3D-Drucken sowie die direkte Verpressung unter Wärme und Luftfeuchtigkeit geeignet sind.62,63Hydrophob modifiziertes Pullulan, hergestellt durch die Anheftung von Chenodesoxycholsäure (CDCA), hat antikanzerogene Wirkung sowie eine kontinuierliche Freisetzung von Wirkstoffen gezeigt.63.

Stärke, zusammengesetzt aus Amylose und Amylopektin, stammt aus Pflanzen, lässt sich leicht reinigen und wird aufgrund ihrer Sicherheit, Biokompatibilität und Verfügbarkeit häufig als pharmazeutischer Hilfsstoff (z. B. Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfe und Verdünnungsmittel) eingesetzt17. Chemisch modifizierte resistente Stärke wird ebenfalls in CDDS verwendet44. Poröse Stärke, modifiziert mit Hyaluronsäure, weist eine gezielte Wirkung auf Krebszellen auf, was durch die Anreicherung des Wirkstoffs im Zellkern und signifikante Apoptose belegt ist, und eignet sich daher für hydrophobe Antikrebsmittel, die gezielt im Kolon freigesetzt werden sollen64. Carboxymethylstärke wurde ebenfalls als Beschichtung eingesetzt, um eine vorzeitige Freisetzung des Wirkstoffs zu verringern und die Freisetzung unter simulierten intestinalen und kolonalen Bedingungen zu verbessern65.

Hyaluronsäurebasierte Systeme 
Hyaluronsäure (HA) ist ein linearer Glykosaminoglykan, der aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten aus N-Acetyl-D-glucosamin und D-Glucuronsäure besteht, die miteinander verknüpft sind über β-1,3-glykosidische Bindungen. Es ist negativ geladen und enthält keine Sulfatgruppen. Hochmolekulare HA-Fragmente, die entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften aufweisen, sind für CDDS vorzuziehen.66. Quellen von HA sind der menschliche Körper (Haut, Gelenke, Bindegewebe und Nabelschnur), Tiere (Hahnenkamm), rekombinante DNA-Technologie und Bakterien (Streptococcus). Bemerkenswerterweise wird HA im Gegensatz zu anderen Mucopolysacchariden nicht im Golgi-Apparat produziert. Aufgrund seiner Hydrophilie und anionischen Natur wird es zudem als Beschichtung für Nanotransporter verwendet, um die Arzneimitteltoxizität zu verringern66.

HA weist eine zielgerichtete Wirkung auf Zellen auf. Es ist der Ligand für CD44-Rezeptoren, die auf den meisten malignen Kolonkarzinomzelltypen häufig überexprimiert sind, wodurch ihr Spiegel im TME erhöht wird. Krebszellen mit hohem metastatischen Potenzial zeigen eine stärkere Bindung und Aufnahme von HA66,67,68. Oligosaccharid-HA (oHA) konkurriert mit endogenem HA und hemmt CD44v6-Rezeptoren, wodurch die Resistenz gegen Oxaliplatin verringert oder umgekehrt wird. Diese Wechselwirkung verstärkt die Aufnahme von Nanopartikeln durch Krebszellen und erhöht somit die intrazelluläre Arzneimittelkonzentration. Folglich zeigt oHA eine höhere Zytotoxizität und verbesserte Tumorsuppression im Vergleich zu Oxaliplatin allein oder Liposomen ohne oHA68.

Inulin, Guarkernmehl, Xanthan, Carrageen und andere neuartige Polysaccharide
Inulin wird natürlich in verschiedenen Pflanzen wie Artischocke, Knoblauch und Zwiebel gebildet. Seine Struktur besteht aus β-(2figure-protocol-41)-verknüpften D-Fructose-Einheiten mit einer terminalen Glucosylgruppe am reduzierenden Ende. Da es resistent gegenüber der Hydrolyse durch Sekrete des Verdauungstrakts ist, bleibt es unverändert, bis es den Dickdarm erreicht. Dort wird es selektiv durch kolonale Bakterien, wie Bifidobacteria69,70, fermentiert. Inulin liegt in Form von Nanopartikeln, Mikropartikeln, Hydrogelen, Komplexen, Konjugaten und festen Dispersionen in CDDS vor70. Beispielsweise zeigte das Inulin-β-Cyclodextrin-Biokonjugat eine vollständige enzymatische Abbaubarkeit im Kolon und eine hohe Zytokompatibilität mit Caco-2-Zellen, ohne die Monoschicht zu durchdringen, die die intestinale Barriere nachahmt69.

Ein nichtionisches Polysaccharid namens Guarkernmehl wird aus dem Cyamopsis tetragonolobus Samen. Es besteht aus einem linearen Rückgrat aus (1figure-protocol-54)-β-D-Mannopyranosyleinheiten mit α-D-Galactopyranosyl-Seitenketten verknüpft über (1figure-protocol-66) Bindungen. Die Galactose-Seitenketten fördern die intermolekulare Verflechtung und tragen so zu einer hohen Viskosität bei. Guarkernmehl bildet durch Quellung in wässrigen Medien hydrophile Matrizen aus und wird im Kolon enzymatisch abgebaut. Es hydratiert und quillt außerdem bei einem pH-Wert von etwa 7 zu einer viskosen kolloidalen Dispersion oder Solen an.71,72Seine Quellfähigkeit und seine Anfälligkeit für den Abbau durch kolonale Mikroben machen es gut geeignet für CDDS.71,72. Im Vergleich zum freien Wirkstoff verringert ein auf Guarkernmehl basierendes Hydrogel ebenfalls die Zellviabilität.72.

Xanthan-Gummi ist ein Heteropolysaccharid, das von Xanthomonas campestris Bakterien über Gärung. Da es nicht sensibilisierend und ungiftig ist, kann es mit Zustimmung der FDA in Lebensmitteln eingesetzt werden. Seine Sicherheit und physikochemischen Eigenschaften machen es seit den letzten Jahrzehnten auch in der pharmazeutischen Industrie anwendbar. Dieses Gummi wird erst im Kolon durch kolonale Bakterien abgebaut.73In der mehrteiligen Formulierung zeigte das Mikrosphärchen mit einer höheren Konzentration an Xanthan-Gummi eine besser kontrollierte Arzneimittelfreisetzung und eine höhere maximale Arzneimittel-Einschließungseffizienz.73Daher besteht das Potenzial für eine Anwendung im CDDS.

Carrageenane sind sulfatierte lineare Polysaccharide, die aus Rotalgen gewonnen werden. Die am weitesten verbreiteten Typen sind κ-, ι- und λ-Carrageenan, die sich hauptsächlich in der Anzahl und Position der Sulfatgruppen sowie in ihrem Gehalt an 3,6-Anhydro-D-Galactose unterscheiden. Ihr Rückgrat besteht aus abwechselnden β-(1figure-protocol-73)-verknüpften D-Galactose- und α-(1figure-protocol-84)-verknüpften D-Galactose- oder 3,6-Anhydro-D-Galactose-Resten. In CDDS werden Carrageenane als Hydrogele, Nanopartikel und Konjugate formuliert74. Mikrokapseln mit Carrageenan weisen außerdem ein kontrolliertes Freisetzungsprofil, thermische Stabilität, starkes Quellvermögen bei kolonischem pH-Wert und hohe Säurebeständigkeit auf74.

Hybride Polysaccharidmischungen
Hybride Polysaccharidmischungen kombinieren zwei oder mehr verschiedene Polysaccharide, um deren Wirksamkeit und Eigenschaften in kontrollierten Arzneimittelabgabesystemen (CDDS) zu verbessern. Zahlreiche Studien belegten eine verbesserte Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung, synergistische therapeutische Effekte sowie Multifunktionalität. Beispielsweise wurde ein magnetisch gesteuertes, doppelt gezieltes Nanopartikelsystem aus Pektin und mit Ölsäure modifiziertem Eisenoxid (Fe3O4-OA) entwickelt und mit Chlorogensäure beladen. Pektinase baut Pektin gezielt im Kolon ab, und das externe Magnetfeld ermöglichte eine gezielte Lokalisierung und Retention des Nanopartikelsystems. Dieses System zeigte starke antikanzerogene Aktivität und Sicherheit sowie eine gute Arzneimittelfreisetzung75.

Eine Studie zeigte, dass ein pH-empfindliches, biologisch abbaubares Hydrogel aus einer Kombination von Pektin–Poly(methacrylsäure)/Natriumcarboxymethylcellulose über wässrige radikalische Polymerisation hergestellt wurde. Als Initiator und Vernetzer wurden dabei Ammoniumpersulfat bzw. Methylendiakrylamid verwendet. Das Hydrogel wies ein Quellverhältnis von 39, eine Arzneimittelbeladung von 48 %–82 % und eine über 24 Stunden andauernde Freisetzung von Cytarabin von 83 %–85 % bei pH 7,4 auf76. Mit Paclitaxel beladene, doppelt gezielte Nanopartikel wurden aus Polylactid-Polyethylenglykol (PLA-PEI) und Hyaluronsäure-Inulin (HA-IN) gebildet. Im Vergleich zu freien Wirkstoffen zeigten die Nanopartikel bessere antitumorale Wirkungen, einschließlich Zytotoxizität und Apoptoseinduktion. Es wurde außerdem gezeigt, dass PLA-PEI/HA-IN ein sicherer Vektor für CDDS ist77.

Herausforderungen und Einschränkungen
Herausforderungen bei der klinischen Übertragung von auf Polysacchariden basierenden CDDS umfassen Variationen in der Herkunft der Polysaccharide, Unterschiede in den Verarbeitungsmethoden, Schwierigkeiten bei der Skalierbarkeit und Reproduzierbarkeit, die physiologische Heterogenität von Patienten sowie das Fehlen einheitlicher regulatorischer Leitlinien78,79,80. Um diese Probleme zu überwinden, sind standardisierte Extraktions- und Reinigungsverfahren, strenge regulatorische Rahmenbedingungen und eine umfassende Qualitätskontrolle erforderlich, um die Konsistenz zwischen Chargen und die therapeutische Zuverlässigkeit sicherzustellen78. Gleichzeitig sollten kosteneffiziente kontinuierliche Herstellungstechnologien und verbesserte Hochskalierungsstrategien übernommen werden, um die Variabilität in der Produktion und Sicherheitsbedenken zu verringern79,80. Zudem ist eine stärkere Berücksichtigung krankheitsspezifischer gastrointestinaler Bedingungen, der Variabilität der Transitzzeit und der Mikrobiota-Diversität notwendig, um die Zielgenauigkeit und die Reproduzierbarkeit zwischen Patienten zu verbessern22,24,78. Außerdem sind langfristige Sicherheitsbewertungen, standardisierte in vitro- und in vivo-Untersuchungen sowie eine strikte behördliche Überwachung durch die FDA und die EMA erforderlich, um die klinische Zulassung zu erleichtern78,79. Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse bleibt die klinische Übertragung begrenzt, wobei nur wenige auf Polysacchariden basierende CDDS klinische Studien erreichen. Zu den wesentlichen Hindernissen zählen regulatorische Unsicherheiten, das Fehlen standardisierter Bewertungsprotokolle sowie unzureichende Daten zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen. Um die Übersetzungsbarriere zu überwinden, wird es entscheidend sein, komplementäre präklinische Modelle und patientenrelevante Systeme zu kombinieren, um zuverlässige, wirksame und klinisch übertragbare auf Polysacchariden basierende CDDS zu entwickeln13,33,78.

Schlussfolgerungen

Auf Polysaccharidmaterialien basierende colonzielgerichtete Arzneimittelabgabesysteme (CDDS) haben ein erhebliches Potenzial für personalisierte, präzise Therapien. Das Profiling des Mikrobioms eröffnet Möglichkeiten für patientenspezifische Arzneimittelfreisetzung, verbesserte therapeutische Wirksamkeit und verringerte Toxizität. Die Integration mit Nanotechnologie und Bioinformatik, einschließlich künstlicher Intelligenz und maschinellen Lernens, ermöglicht eine optimierte Trägergestaltung, die Vorhersage von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und dem Mikrobiom sowie die Weiterentwicklung der präzisen Medizin. Zudem verbessern auf Biosensoren basierende intelligente und reaktive Trägersysteme die Zielgerichtetheit, indem sie die Arzneimittelfreisetzung als Reaktion auf spezifische physiologische oder pathologische Reize ermöglichen.

Trotz dieser Fortschritte sind skalierbare Herstellungsverfahren, die Einhaltung regulatorischer Anforderungen und belastbare klinische Nachweise weiterhin entscheidend für eine erfolgreiche Übertragung in die klinische Praxis. Die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft, Industrie, Behörden, Ärzten und Patienten wird entscheidend sein, um die effektive Einführung und Vermarktung dieser Systeme zu unterstützen.

Polysaccharidbasierte CDDS weisen ein hohes Potenzial in der Therapie von Dickdarmkrebs aufgrund ihrer Biologischen Abbaubarkeit, mucoadhäsiven Eigenschaften und Reaktionsfähigkeit auf umgebungsbedingte Reize auf, wodurch Arzneistoffe vor dem Abbau im oberen Gastrointestinaltrakt geschützt und eine kontrollierte Freisetzung im Kolon ermöglicht wird. Studien mit Mikro- und Nanopartikeln zeigen eine verbesserte Arzneistoffretention, Stabilität und Absorption im Vergleich zu herkömmlichen Systemen. Allerdings bestehen weiterhin Herausforderungen wie eine vorzeitige Arzneistofffreisetzung und interindividuelle Variabilität.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombination unterschiedlicher Polysaccharide und die Weiterentwicklung von Formulierungsstrategien die therapeutische Präzision und klinische Ergebnisse verbessern können. Künftige Forschungsarbeiten sollten sich auf neuartige Polysaccharide, fortschrittliche Abgabesysteme sowie umfassende in vivo- und klinische Studien konzentrieren, um Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. Bei fortlaufender Entwicklung versprechen diese Systeme, präzisere, wirksamere und zuverlässigere Therapien für Darmkrebs bereitzustellen.

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Abbildung 1: Ideales Freisetzungsprofil für colonzielgerichtete Arzneimittelabgabesysteme (CDDS). Schematische Darstellung der ortsspezifischen Arzneimittelfreisetzung, die eine minimale Freisetzung im Magen und Dünndarm sowie anschließend eine gezielte und kontrollierte Freisetzung im Colon zeigt. Dieses Profil unterstreicht die Bedeutung des Schutzes des Wirkstoffs vor vorzeitiger Degradation und der sicher gestellten lokalen Abgabe, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen und systemische Nebenwirkungen zu verringern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: Arten von Polysacchariden und ihre funktionellen Vorteile in colonzielgerichteten Arzneimittelabgabesystemen (CDDS). Übersicht über häufig verwendete Polysaccharide, einschließlich Chitosan, Pektin, Alginsäure, Dextran und Hyaluronsäure, sowie deren wichtige funktionelle Eigenschaften wie Biologische Abbaubarkeit, Biokompatibilität, Mukoadhäsion und pH- oder enzym-responsive Verhalten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Nanopartikel-in-Mikropartikeln (NPs-in-MPs)-System für eine colonzielgerichtete Arzneimittelabgabe. Darstellung eines hierarchischen Abgabesystems, bei dem arzneimittelbeladene Nanopartikel in einer größeren Mikropartikelmatrix eingeschlossen sind. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönliche Beziehungen bestehen, die die in dieser Arbeit berichteten Ergebnisse beeinflusst haben könnten.

Danksagungen

The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.

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