Methodenartikel

Präoperative Computertomographie-Radiomics zur Klassifizierung von Rezidivmustern bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium T3–T4

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DOI:

10.3791/70929

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22. September 2026

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1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Ein präoperatives, auf CT basierendes radiomisches Modell, das Tumor- und peritumorale Merkmale kombiniert, sagt effektiv das postoperative lokale Rezidiv im Vergleich zur Fernmetastasenprogression nach kompletter Resektion von T3–4-Non-small-Cell-Lung-Cancer voraus.

Zusammenfassung

Das lokale Rezidiv nach einer Operation bleibt eine große klinische Herausforderung bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium T3 und T4. Um dem Mangel an einer standardisierten präoperativen, bildbasierten Strategie zur Charakterisierung lokaler Rezidive entgegenzuwirken, wird ein auf Computertomographie (CT) basierendes radiomisches Verfahren vorgestellt, das die intratumorale und peritumorale Heterogenität erfasst und lokale Rezidive von Fernmetastasen nach R0-Resektion unterscheidet. Der vorgeschlagene Ansatz integriert radiomische Merkmale, die aus Tumor- und peritumoralen Regionen auf präoperativen kontrastverstärkten CT-Bildern extrahiert wurden. Die Anwendungskohorte umfasste 103 Patienten mit histologisch bestätigtem T3–T4, N0–2, M0 NSCLC, die zwischen Januar 2013 und Dezember 2020 eine Operation mit R0-Resektion erhielten. Bei 33 Patienten entwickelte sich ein lokales Rezidiv, bei 70 ein Fernmetastasenbefall. Alle Schritte der Vorverarbeitung, Merkmalsauswahl, Normalisierung, Hyperparameter-Optimierung, Modellanpassung und Schwellenwertbestimmung beschränkten sich auf die Trainingskohorte. Tumoralleinige, peritumorale und kombinierte radiomische Modelle wurden in einer separaten Validierungskohorte evaluiert. Klinische Merkmale, Tumorlokalisation, präoperative Laborparameter und Behandlungsdaten wurden erhoben. Tumorspezifische sowie kombinierte tumoral-peritumorale radiomische Darstellungen wurden erstellt und hinsichtlich ihres Verhaltens bewertet. In der Validierungskohorte zeigte die peritumorale radiomische Darstellung eine verbesserte Diskriminierungsleistung im Vergleich zu alleinigen Tumormerkmalen, während das kombinierte Tumor–Peritumor-Modell die stabilste und konsistenteste Leistung aufwies (AUC = 0,80). Dieser Ansatz stellt eine vorläufige Demonstration eines standardisierten CT-Radiomik-Workflows zur Unterscheidung von postoperativen Versagertypen nach R0-Resektion dar; eine multizentrische externe Validierung ist vor einer klinischen Anwendung erforderlich.

Einleitung

Die vollständige chirurgische Resektion bleibt die Standardbehandlung für Patienten mit resektablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC), einschließlich derer mit lokal fortgeschrittenem NSCLC (LA-NSCLC). Der pathologische Resektionsrandstatus hat unmittelbare prognostische und therapeutische Konsequenzen: R0 bezeichnet keinen verbleibenden Tumor, R1 bezeichnet mikroskopischen verbleibenden Tumor und R2 bezeichnet makroskopischen verbleibenden Tumor. Eine unvollständige Resektion ist mit ungünstigen Ergebnissen assoziiert und kann die postoperative Therapie beeinflussen1,2,3,4. Daher ist eine genaue Charakterisierung des Risikos für ein lokales Rezidiv ein entscheidender Bestandteil der Behandlungsplanung beim lokal fortgeschrittenen NSCLC.

In der aktuellen klinischen Praxis gilt die pathologische Untersuchung als Referenzstandardmethode zur Bestimmung des pathologischen Resektionsrandes. Aufgrund der heterogenen Beschaffenheit von Tumoren besteht jedoch eine Stichprobenverzerrung. Folglich wird diese Methode allgemein als unvollkommen angesehen, da kleine, aber signifikante Falsch-negativ-Raten auftreten5. Darüber hinaus gibt es keine Gewähr, dass das umliegende Lungengewebe des exzidierten Randes frei von malignen Zellen ist, da die histologische Untersuchung nicht alle Bereiche des chirurgischen Resektionsrandes eines entfernten Tumors erfassen kann. Diese Einschränkungen verdeutlichen die Notwendigkeit komplementärer, nichtinvasiver Strategien, die in der Lage sind, makroskopische und räumliche Muster des verbleibenden Risikos jenseits mikroskopischer Stichproben zu erfassen.

Radiomik ermöglicht die Hochdurchsatzgewinnung quantitativer Merkmale aus routinemäßigen medizinischen Bildgebungen und bietet einen systematischen Ansatz zur Charakterisierung der Tumorheterogenität auf der Ebene der gesamten Läsion und des perilesionalen Bereichs6. Frühere radiomische Studien beim Lungenkrebs haben deren Nützlichkeit bei der Outcome-Stratifizierung in mehreren Behandlungskontexten gezeigt, einschließlich der Operation im frühen Stadium des NSCLC7, der stereotaktischen Strahlentherapie8, der neoadjuvanten Therapie9, der EGFR-TKI-Therapie10 und der PD-(L)1-Immuntherapie11 sowie systemischer Therapien. Die peritumorale Radiomik wurde ebenfalls verwendet, um die unmittelbare Tumor-Lunge-Grenzfläche zu quantifizieren, einschließlich Analysen basierend auf 3-, 6- und 9-mm-Erweiterungen12. Standardisierte Workflows zum Vergleich von lokaler Rezidivbildung mit Fernmetastasierung nach R0-Resektion sind jedoch weiterhin begrenzt.

Dieses Protokoll ist für Forschungsdatensätze vorgesehen, die präoperative kontrastverstärkte Nativ-Schichtaufnahmen der Brust und vollständige pathologische Randstatusaufzeichnungen enthalten. Es ist geeignet, wenn das Forschungsziel darin besteht, das lokale Rezidiv mit dem Fortschreiten von Fernmetastasen nach einer R0-Resektion zu vergleichen. Daher wurde ein standardisierter Arbeitsablauf, der intratumorale und 3-mm-peritumorale Radiomics integriert, bei T3–T4-NSCLC dargestellt.

Protokoll

Das vorgeschlagene CT-basierte radiomische Protokoll wurde entwickelt, um präoperativ ein lokales Rezidiv von einer Fernmetastasierung bei Patienten mit NSCLC im Stadium T3-T4 zu unterscheiden. Der Arbeitsablauf umfasst die Patientenauswahl, die CT-Bilddatenerfassung und -vorverarbeitung, die Segmentierung des interessierenden Bereichs, die Extraktion und Reduktion radiomischer Merkmale, die Modellerstellung sowie die Leistungsbewertung (Abbildung 1A–C). Das Ethikkomitee des Jinling Krankenhauses genehmigte diese retrospektive Studie (Genehmigungsnummer 2023DZKY-089-01) und verzichtete auf die Erfordernis einer schriftlichen informierten Einwilligung. Alle in dieser Studie verwendeten Softwareprogramme und Werkzeuge sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.

1. Patientenauswahl und Erhebung klinischer Daten

  1. Identifizieren Sie aufeinanderfolgende Patienten mit histologisch bestätigtem T3–T4-NSCLC.
    ANMERKUNG: In dieser Studie wurden Patienten ausgewählt, die zwischen Januar 2013 und Dezember 2020 im Jinling Hospital einer chirurgischen Resektion unterzogen wurden (ergänzende Abbildung 1).
  2. Schließen Sie Patienten ein, die alle folgenden Kriterien erfüllen: histologische Bestätigung eines NSCLC; Tumorstadien T3 oder T4 gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC); Vorliegen eines präoperativen kontrastverstärkten Thorax-CT, das innerhalb von 2 Wochen vor der Operation erstellt wurde; vollständige postoperative Follow-up-Daten mit dokumentiertem Rezidivort und -zeitpunkt.
  3. Schließen Sie Patienten aus bei: R1- und R2-Resektion; unzureichender CT-Bildqualität aufgrund von Bewegungsartefakten oder unvollständiger Abdeckung; fehlenden oder unvollständigen Follow-up-Informationen zu Rezidivmustern.

2. Definition von Markierungen und klinischen Endpunkten

  1. Führen Sie die postoperative Überwachung mithilfe von Tumormarkerbestimmungen im Serum und Thorax-CT alle 3–6 Monate während der ersten 2 Jahre und danach alle 6 Monate durch.
  2. Definieren Sie die primären Endpunkte als Rezidivmuster. Zwei fachärztlich qualifizierte Thoraxradiologen sollen die Nachsorgebilder unabhängig voneinander und unter Unkenntnis der radiomischen Scores überprüfen. Bei Uneinigkeit erfolgt eine Einigung durch Konsens.
  3. Verwenden Sie, falls verfügbar, die pathologische Bestätigung oder die Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie.
  4. Unterscheiden Sie Fälle eines zweiten primären Lungenkarzinoms anhand der Martini–Melamed-Kriterien und schließen Sie diese von lokalen Rezidiven aus.
  5. Weisen Sie die Patienten wie folgt Gruppen zu:
    1. Lokales Rezidiv-Gruppe: Patienten mit R0-Resektion, bei denen während der Nachsorge ein Rezidiv an einem vorab festgelegten lokalen Ort auftrat.
      HINWEIS: Ein lokales Rezidiv liegt am Bronchialstumpf oder parenchymalen Resektionsrand, in den ipsilateralen hilären oder mediastinalen Lymphknoten, die mit dem ursprünglichen Tumor oder Resektionsbett benachbart sind.
    2. Zählen Sie synchrones lokales und metastatisches Rezidiv zur lokalen Rezidiv-Gruppe.
    3. Vergleichsgruppe Fernmetastasen: Patienten mit R0-Resektion, bei denen Fernmetastasen ohne lokales Rezidiv auftraten.
  6. Klassifizieren Sie ein Rezidiv, das auf ferne Organe oder den kontralateralen Thorax beschränkt ist und keinen lokalen Anteil aufweist, als Fernmetastasierung.

3. Sammlung klinischer und semantischer Merkmale

  1. Entnehmen Sie klinische Variablen aus dem elektronischen Krankenakten-System, einschließlich präoperativer Laborparameter, pathologischer Befunde und Behandlungsinformationen.
  2. Erheben Sie für jeden Patienten folgende Variablen: Alter, Geschlecht, Raucherstatus, serumgebundene Tumormarker, pathologisches Stadium, histologischer Subtyp und chirurgische Verfahren.
  3. Bewerten Sie unabhängig semantische bildgebende Merkmale, die die Tumorausdehnung und Invasion benachbarter anatomischer Strukturen widerspiegeln, anhand präoperativer CT-Bilder.
  4. Weisen Sie zwei fachärztlich anerkannte Thoraxradiologen zu, die alle Fälle unabhängig voneinander überprüfen. Klären Sie Diskrepanzen bei der Bewertung semantischer Merkmale durch konsensbasierte Diskussion.

4. CT-Bilddatenaufnahme

  1. Erwerben Sie Thorax-CT-Bilder in der transversalen Ebene, einschließlich nicht kontrastverstärkter, arterieller und portaler venöser Phasen, unter Verwendung von Mehrzeilen-CT-Scannern.
    HINWEIS: Kontrastverstärkte Thorax-CT-Untersuchungen wurden mit vier Mehrzeilen-CT-Scannern von Siemens Healthineers durchgeführt: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion und SOMATOM Perspective. Abhängig vom Scanner und dem institutionellen Protokoll umfassten die Detektor-Konfigurationen 16 × 0,6 mm, 64 × 0,6 mm oder 2 × 64 × 0,6 mm. Die Bilder wurden bei 120–130 kVp unter Verwendung einer automatischen Röhrenstrommodulation (ca. 62–663 mA), mit einem Pitch von 0,5–0,8, einer Rotationszeit von 0,5 s, einem Bildfeld von etwa 300–400 mm und einer Matrix von 512 × 512 aufgenommen. Die Schichtdicke betrug 1,0–1,5 mm. Für die radiomische Analyse verwendete Bilder wurden mit einer Schichtdicke von 1,0–1,5 mm und einem Intervall von 1,0–1,5 mm unter Verwendung eines mittelweichen Kernels (B30f oder B31f) rekonstruiert. Ein nicht-ionisches jodhaltiges Kontrastmittel (300–370 mg I/mL) wurde intravenös in einer Dosis von etwa 1,0–1,5 mL/kg mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 2,5–3,5 mL/s verabreicht, gefolgt von einem Salzspülvolumen von 30–40 mL.
  2. Legen Sie die Aufnahmeparameter und Rekonstruktionsparameter fest. Führen Sie eine getriggerte automatische Aufnahme zu Beginn der arteriellen Phase durch.
  3. Wählen Sie den Aortenbogen als interessierende Region aus und setzen Sie den Auslöseschwellenwert auf 60 HU.
    Verwenden Sie für alle Bildserien eine Dünn-Schicht-Rekonstruktion.
  4. Exportieren Sie die CT-Bilder der arteriellen Phase im DICOM-Format (Digital Imaging and Communications in Medicine) für die anschließende Vorverarbeitung und Analyse. Detaillierte Aufnahmeparameter sind in ergänzender Tabelle 1 zusammengefasst.

5. Bildvorverarbeitung und Anonymisierung

  1. Alle CT-Bilder gemäß den Safe-Harbor-Richtlinien des Health Insurance Portability and Accountability Act anonymisieren.
  2. Die anonymisierten CT-Bilder der arteriellen Phase auf die Deepwise Multimodal Research Platform, Version 3.1.3, hochladen, die Pyradiomics (Version 3.0.1) und Scikit-learn (Version 0.22)13,14 integriert.
  3. Auf der Radiomics-Plattform „Beispiel“ auswählen, die DICOM-Serie als Eingabe wählen und die entsprechende Segmentierungsmaske laden.

6. Segmentierung von Tumor und peritumoralem Gewebe

  1. Führen Sie eine halbautomatische Segmentierung13 primärer Lungen­tumore in arteriellen CT-Bildern durch.
    Die Segmentierungen werden manuell von einem Radiologen mit neunjähriger Erfahrung in der thorakalen Bildgebung überprüft und hinsichtlich anatomischer Genauigkeit angepasst.
  2. Überprüfen Sie die Maske in axialen, koronaren und sagittalen Ebenen. Korrigieren Sie die Grenze manuell, um lebensfähiges Tumorgewebe einzuschließen und angrenzende Atelektasen, Gefäße, Atemwege, Pleuraergüsse und die Brustwand auszuschließen, sofern diese nicht direkt vom Tumor infiltriert sind. Speichern Sie die endgültige Maske unter Verwendung der Studienkennung.
  3. Generieren Sie automatisch peritumorale Bereiche, indem Sie die Tumorgrenze in alle Richtungen um 1 mm, 3 mm und 5 mm erweitern, wobei nicht-lungenspezifische Strukturen gegebenenfalls ausgeschlossen werden.
  4. Vor der Merkmalsextraktion wurden die CT-Bilder auf eine isotrope Voxelauflösung von 1 × 1 × 1 mm3 neu abgetastet. Die Bildintensitäten wurden mittels eines B-Spline-Algorithmus interpoliert, während die Segmentierungsmasken mit der nächsten-Nachbarn-Interpolation neu abgetastet wurden, um ihre binären Kennzeichnungen beizubehalten.

7. Extraktion radiomischer Merkmale

  1. Extrahieren Sie radiomische Merkmale aus Tumorregionen, einschließlich Form-, Intensitäts- und Texturmerkmale erster Ordnung usw., gemäß den Richtlinien der Image Biomarker Standardization Initiative.
  2. Extrahieren Sie dieselben Kategorien radiomischer Merkmale aus den peritumoralen Regionen.

8. Datensatzpartitionierung und radiomische Merkmalsreduktion

  1. Bevor eine Vorverarbeitung, Merkmalsreduktion oder Modellentwicklung erfolgt, teilen Sie den vollständigen Datensatz durch stratifizierte Stichprobe gemäß Rezidivmuster im Verhältnis 7:3 in einen Trainingskohorten- und einen separaten Validierungskohortensatz auf, wobei ein fester Zufallsstartwert (random seed) von 1 verwendet wird.
  2. Sperren Sie die Validierungskohorte und verwenden Sie sie nicht für die Merkmalsauswahl, Hyperparameter-Optimierung oder Schwellenwertbestimmung.
    ​HINWEIS: Fehlende und unendliche Werte wurden innerhalb der Trainingskohorte überprüft. Es wurden keine fehlenden oder unendlichen Werte identifiziert; daher wurde keine Imputation durchgeführt. Bewerten Sie die Reproduzierbarkeit der Segmentierung.
    1. Wählen Sie 20 % der Kohorte durch stratifizierte Zufallsstichprobe gemäß Rezidivmuster aus, unter Verwendung des Zufallsstartwerts (random seed) 1 des Trainingsdatensatzes. Stellen Sie sicher, dass die ausgewählte Teilgruppe die Verteilung Lokalrezidiv/distantes Metastasierung beibehält.
    2. Lassen Sie den ersten Auswerter die Segmentierung nach einem Intervall von 2 Wochen wiederholen und einen zweiten Auswerter (einen Radiologen mit 6-jähriger Erfahrung in der thorakalen Bildgebung) dieselben Fälle unabhängig voneinander segmentieren.
    3. Blenden Sie beide Auswerter bezüglich klinischer Informationen, pathologischer Befunde, Rezidivmuster und Modellergebnisse aus.
    4. Berechnen Sie die Inter- und Intra-Auswerter-Koeffizienten der intraklassenkorrelation (ICC) für einzelne Messungen mit absoluter Übereinstimmung. Behalten Sie Merkmale nur dann bei, wenn sowohl der Inter- als auch der Intra-Auswerter-ICC mindestens > 0,8 beträgt.
  3. Führen Sie eine paarweise Korrelationsanalyse durch und entfernen Sie jeweils ein Merkmal aus jedem stark korrelierten Paar, wenn der Korrelationskoeffizient 0,90 überschreitet.
  4. Wenden Sie L1-reguläre lineare Modelle an, um informative Merkmale auszuwählen, wobei der Regularisierungsparameter die Sparsamkeit der Merkmale steuert.

9. Modellerstellung und -bewertung

  1. Unter Verwendung der finalisierten Merkmalsmengen die intratumoralen, 3-mm-peritumoralen und kombinierten linearen SVC-Modelle innerhalb der Trainingskohorte erstellen.
  2. Hyperparameter des Modells mithilfe einer stratifizierten 10-fachen Kreuzvalidierung, die auf die Trainingskohorte beschränkt ist, anpassen.
    HINWEIS: Die linearen SVC-Modelle wurden mit scikit-learn Version 0.22 implementiert, mit einer L1-Strafe, quadratischer Scharnierverlustfunktion, dual = False, einer Konvergenztoleranz von 1 × 10⁻4, maximal 1.000 Iterationen und aktivierter Achsenabschnittsanpassung. Der Regularisierungsparameter C wurde anhand einer stratifizierten 10-fachen Kreuzvalidierung mit einem Zufallsstartwert von 1 innerhalb der Trainingskohorte optimiert. Nach der Auswahl der Hyperparameter wurde jedes Modell erneut mit der gesamten Trainingskohorte angepasst und direkt auf die zurückgehaltene Validierungskohorte angewendet. Es wurde keine Neubestimmung der Stichprobengröße oder Anpassung der Klassen-Gewichtung vorgenommen.
  3. Jedes festgelegte Modell direkt auf die zurückgehaltene Validierungskohorte anwenden, ohne erneutes Anpassen, erneute Merkmalsauswahl, Neukalibrierung oder Optimierung der Entscheidungsschwelle.
  4. Die Modellleistung anhand der Fläche unter der ROC-Kurve (AUC), Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit bewerten.

10. Statistische Analyse

  1. Vergleichen Sie stetige Variablen mithilfe geeigneter parametrischer oder nichtparametrischer Tests, basierend auf der Datenverteilung.
  2. Vergleichen Sie kategoriale Variablen mithilfe des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests.
  3. Bestimmen Sie die Klassifikationsschwelle, indem Sie den Youden-Index ausschließlich in der Trainingskohorte maximieren, und wenden Sie die festgelegte Schwelle unverändert auf die reservierte Validierungskohorte an. Berechnen Sie bootstrapbasierte Konfidenzintervalle.
  4. Führen Sie alle statistischen Analysen mit SPSS (Version 25) durch, wobei zweiseitige p-Werte < 0,05 als statistisch signifikant gelten.

Ergebnisse

Charakteristika der Anwendungskohorte
Von den ursprünglich berechtigten Patienten wurden 12 Patienten mit R1-Resektion ausgeschlossen, und es wurden keine R2-Resektionen identifiziert. Folglich setzte sich die endgültige Kohorte aus 103 Patienten zusammen, die eine R0-Resektion erhielten. Das vorgeschlagene radiomische Protokoll wurde auf eine Kohorte von 103 Patienten mit operativ behandeltem T3–T4-NSCLC (60,6 ± 8,6 Jahre; 82,5 % männlich) angewandt, darunter 33 mit lokaler Rezidivbildung nach der Operation und 70 mit Fernmetastasen. Unter den 33 Patienten mit lokalem Rezidiv hatten 17 (51,5 %) eine histopathologische Bestätigung, während die verbleibenden 16 (48,5 %) anhand von seriellen CT-Verlaufsuntersuchungen und klinischem Konsens diagnostiziert wurden. Ein lokales Rezidiv wurde ausschließlich mittels PET/CT nicht bestätigt. Sechzig ein Patienten (59,2 %) wiesen ein pathologisches Stadium T3 auf, und 42 (40,8 %) hatten ein Stadium T4. Keine der klinischen oder pathologischen Variablen in Tabelle 1 unterschied sich signifikant zwischen den Gruppen mit lokalem Rezidiv und Fernmetastasen (alle p ≥ 0,064).

Beurteilung semantischer Bildgebung und behandlungsbezogener Variablen
Tumorlappen, zentrale versus periphere Lokalisation, Beteiligung der Hauptbronchien und Beteiligung großer Gefäße unterschieden sich nicht signifikant zwischen der Gruppe mit lokalem Rezidiv und der Gruppe mit fernmetastasierendem Befund (alle p ≥ 0.272; Tabelle 2). Die Verteilungen der neoadjuvant verabreichten Therapie, Immuntherapie und Strahlentherapie waren zwischen den beiden R0-Progressionsmuster-Gruppen ähnlich (alle p ≥ 0.742; Tabelle 3). Eine gezielte Therapie wurde in der Gruppe mit lokalem Rezidiv seltener durchgeführt als in der Gruppe mit fernmetastasierter Erkrankung (2/33 [6,1 %] gegenüber 15/70 [21,4 %]; roh p = 0,0499). Da die postoperative Behandlung das Rezidivmuster beeinflussen kann, sollte dieses Ungleichgewicht als potenzieller Störfaktor und nicht als Hinweis auf einen kausalen Effekt betrachtet werden.

Verlaufsmuster und Endpunkteverteilung
Unter den 103 Patienten mit negativem Resektionsrand trat bei 33 eine Lokalrezidivierung auf (mittleres progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,36 ± 14,741 Monaten), und bei 70 wurde eine Fernmetastasierung beobachtet (mittleres PFS von 11,39 ± 11,388 Monaten). Zwischen den Gruppen mit Lokalrezidiv und Fernmetastasierung bestand kein statistischer Unterschied (p = 0,131). Obwohl kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen den beiden Rezidivmustern festgestellt wurde, dient der vorliegende Ansatz dazu zu untersuchen, ob präoperative Bildgebung das anatomische Muster des ersten Krankheitsprogressionsereignisses nach R0-Resektion unterscheiden kann. Eine derartige präoperative Risikostratifizierung könnte die gezielte Anwendung lokaler Therapien bei Patienten mit hohem Risiko für ein Lokalrezidiv erleichtern und möglicherweise ihre Behandlungsergebnisse verbessern; diese klinische Nützlichkeit bedarf jedoch weiterer Validierung in prospektiven Studien.

Verhalten von radiomischen Merkmalen im Tumor und im peritumoralen Bereich
Die Reproduzierbarkeit wurde an einem Teilsatz von 25 Patienten bewertet. Nach einer Filterung basierend auf dem Intraklassenkorrelationskoeffizienten (ICC) verblieben 1.820 der 2.207 intratumoralen radiomischen Merkmale und 1.856 der 2.211 peritumoralen radiomischen Merkmale im 3-mm-Bereich für die anschließende Analyse. Durch die Varianzfilterung wurden 124 intratumorale und 120 peritumorale Merkmale im 3-mm-Bereich entfernt. Anschließend reduzierte eine paarweise Korrelationsfilterung mit einem Schwellenwert von 0,90 weitere 1.357 der verbliebenen intratumoralen und 1.395 der verbliebenen peritumoralen Merkmale, sodass jeweils 339 und 341 Merkmale für die L1-reguläre Merkmalsauswahl übrig blieben. Das L1-Verfahren wählte schlussendlich 9 intratumorale und 12 peritumorale Merkmale für die Modellerstellung aus. Die aus Tumor-, peritumoralem und kombiniertem Bereich extrahierten radiomischen Merkmale zeigten unterschiedliches Vorhersageverhalten. In der Validierungskohorte erreichten die Modelle für Tumor, 3-mm-peritumoralen Bereich und den kombinierten Bereich AUC-Werte von 0,71 (95 % Konfidenzintervall [CI], 0,61–0,81), 0,75 (95 % CI, 0,65–0,85) bzw. 0,80 (95 % CI, 0,71–0,89) (Tabelle 4 und Abbildung 2A). In der Sensitivitätsanalyse bezüglich der peritumoralen Distanz erreichten die Modelle für 1, 3 und 5 mm scheinbare AUC-Werte von 0,62, 0,75 bzw. 0,59. Im Vergleich zum 3-mm-Modell war der Unterschied in der AUC für 1 mm nicht statistisch signifikant (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), jedoch für 5 mm signifikant (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Zusätzliche Tabelle 1).

Nach Ausschluss von 17 Patienten, die vor dem ersten Krankheitsprogress eine gezielte Therapie erhalten hatten, verblieben 86 Patienten, darunter 31 mit lokaler Rezidivierung und 55 mit ausschließlich fernmetastasierendem Verlauf. Das Fusionsmodell erreichte eine AUC von 0,80 (95 % Konfidenzintervall [KI], 0,70–0,89), was mit dem Ergebnis der primären Analyse übereinstimmte (AUC, 0,80; ΔAUC, −0,001; 95 % KI, −0,034 bis 0,033; p = 0,948). Diese Ergebnisse legten nahe, dass die Leistung des Fusionsmodells durch eine vor dem Krankheitsprogress verabreichte gezielte Therapie nicht wesentlich beeinträchtigt wurde.

Vergleichende Bewertung und klinische Anwendbarkeit des Protokolls
Paarweise DeLong-Tests identifizierten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Tumor- und dem 3-mm-peritumoralen Modell (p = 0,533), die Tumor- und kombinierten Modelle (p = 0,168) oder die 3-mm-peritumorale und kombinierte Modelle (p = 0,439). In der Entscheidungskurvenanalyse ergaben das Tumor-, das 3-mm-peritumorale und das kombinierte Modell einen höheren Nettovorteil als die Strategien „alle behandeln“ und „keinen behandeln“ über die Schwellenwahrscheinlichkeiten von 0,19–0,51, 0,18–0,56 bzw. 0,17–0,59 hinweg.Abbildung 2B). Bei einer Vorhersagewahrscheinlichkeit von 0,20 erreichte das kombinierte Modell eine Sensitivität von 66,7 % und eine Spezifität von 77,1 %. Diese Bereiche beschreiben eine offensichtliche Nützlichkeit in der ausgewählten Progressionskohorte und stellen keine validierten Behandlungsschwellen dar. Wie dargestellt in Abbildung 3A–DDie beiden solide Läsionen in A und B wurden vom Modell korrekt klassifiziert, während die Läsionen in C und D falsch klassifiziert wurden. Beide falsch klassifizierten Läsionen wiesen Areale intratumoraler Nekrose auf, die die von den radiomischen Merkmalen erfasste Dämpfungsverteilung und texturale Heterogenität verändert haben könnten und somit zu den abweichenden Vorhersagen beigetragen haben.

Diagramm des Tumor-Analyseworkflows: Segmentierung, Extraktion radiomischer Merkmale, Modellerstellungsprozess.
Abbildung 1: Workflow der Tumorsegmentierung, Auswahl radiomischer Merkmale und Modellentwicklung. (A) Der Primärtumor wurde halbautomatisch segmentiert. Der intratumorale Bereich von Interesse wurde als Tumorgewebe definiert, und der peritumorale Bereich wurde durch eine Erweiterung der Tumorgrenze um 3 mm nach außen unter Ausschluss des Tumors selbst generiert. (B) Intratumorale und peritumorale radiomische Merkmale wurden extrahiert, hinsichtlich intra- und interindividueller Reproduzierbarkeit bewertet und durch Korrelationsanalyse sowie L1-reguläre Merkmalsauswahl reduziert. (C) Geeignete Patienten wurden zufällig in einen Trainingskollektiv (70 %) und einen internen Validierungskollektiv (30 %) aufgeteilt. Separate radiomische Modelle für Tumor- und Peritumorregionen wurden erstellt und zu einem kombinierten Modell integriert. Abkürzungen: CT = Computertomographie; L1 = Regularisierung basierend auf dem Verfahren der kleinsten absoluten Schrumpfung und Auswahl (least absolute shrinkage and selection operator). Abbildung 1 wurde von den Autoren mit Microsoft PowerPoint erstellt; keine Urheberrechtsgenehmigungen waren erforderlich. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Kurven zur Beurteilung der diagnostischen Güte und Entscheidungskurvenanalyse; Grafik zum Vergleich der Tumormodellleistung.
Abbildung 2: Kurven zur Beurteilung der diagnostischen Güte und Entscheidungskurvenanalyse der radiomischen Modelle. (A) Kurven zur Beurteilung der diagnostischen Güte der Tumor-, 3-mm-peritumoralen und kombinierten Modelle zur Unterscheidung von lokaler Rezidivierung und Fernmetastasierung in der Validierungskohorte. Die jeweiligen AUC-Werte betrugen 0,71 (95 % Konfidenzintervall [KI], 0,61–0,81), 0,75 (95 % KI, 0,65–0,85) und 0,80 (95 % KI, 0,71–0,89); die 95 % KIs wurden anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben geschätzt. (B) Entscheidungskurvenanalyse der drei Modelle über Schwellenwahrscheinlichkeiten von 0,01–0,80. Zur Referenz sind die Strategien „alle behandeln“ und „keinen behandeln“ dargestellt. Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Kurve zur Beurteilung der diagnostischen Güte; CI = Konfidenzintervall; DCA = Entscheidungskurvenanalyse; ROC = Kurve zur Beurteilung der diagnostischen Güte. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

CT-Aufnahmen von Lungenquerschnitten; vergleichende Radiologieanalyse; medizinische Bildgebungsdagnostik
Abbildung 3: Beispielaufnahme korrekt und inkorrekt klassifizierter Fälle aus dem kombinierten radiomischen Modell. (A) Korrekt klassifizierter lokaler Rezidivfall bei einem 50-jährigen Mann mit Plattenepithelkarzinom der linken Lunge, bei dem sich nach 4 Monaten ein lokales Rezidiv entwickelte. (B) Korrekt klassifizierter Fernmetastasen-freier Progress bei einer 44-jährigen Frau mit Adenokarzinom im linken Unterlappen, die nach 31 Monaten eine ossäre Metastase entwickelte, ohne dass ein lokales Rezidiv auftrat. (C) Ein Beispiel für ein falsch-negatives Ergebnis, bei dem ein lokales Rezidiv fälschlicherweise als ausschließlich fernmetastasierender Fortschritt klassifiziert wurde. (D) Ein Beispiel für ein falsch-positives Ergebnis, bei dem ein ausschließlich fernmetastasierender Fortschritt fälschlicherweise als lokales Rezidiv klassifiziert wurde. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1: Klinische und pathologische Merkmale von Patienten mit lokalem Rezidiv und Fernmetastasen. Die Analyse umfasste 103 Patienten: 33 mit lokalem Rezidiv und 70 mit Fernmetastasen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung oder als n (Spaltenprozent) angegeben. Das Alter wurde mit dem t-Test für unabhängige Stichproben verglichen. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder, falls die erwartete Zellhäufigkeit <5 betrug, mit dem exakten Fisher-Test verglichen. *Roh-p < 0,05. Abkürzungen: ADC = Adenokarzinom; SCC = Plattenepithelkarzinom; SD = Standardabweichung; TNM = Tumor-Node-Metastase. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 2: Lokalisation und Beteiligungsmerkmale von Patienten mit lokalem Rezidiv und Fernmetastasen. Die Analyse umfasste 103 Patienten: 33 mit lokalem Rezidiv und 70 mit Fernmetastasen. Die Daten sind als n (Spaltenprozent) angegeben. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder dem exakten Test nach Fisher verglichen, wenn eine erwartete Zellenanzahl <5 betrug. Es fehlten keine Daten. *Roh-p < 0,05. Abkürzungen: CT = Computertomographie. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 3: Perioperative und postoperative Behandlungsstrategien bei Patienten mit lokaler Rezidivbildung und Fernmetastasen. Die Analyse umfasste 103 Patienten: 33 mit lokaler Rezidivbildung und 70 mit Fernmetastasen. Die Daten sind als n (Spaltenprozent) angegeben. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder dem exakten Fisher-Test verglichen, wenn eine erwartete Zellenanzahl <5 betrug. Es fehlten keine Daten. *Roh-p < 0,05. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 4: Leistung der radiomischen, peritumoralen und kombinierten Modelle zur Differenzierung von lokaler Rezidivbildung und Fernmetastasierung. Die Analyse umfasste 103 Patienten: 33 mit lokalem Rezidiv und 70 mit Fernmetastasen. Die 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) wurden anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben geschätzt. Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; CI = Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Abbildung 1 (Zusatzmaterial): Flussdiagramm zur Patientenauswahl. Patienten, die zwischen 2013 und 2020 mindestens eine Thorax-CT-Untersuchung durchlaufen hatten und bei denen in den Pathologieberichten die Begriffe „Lunge“ und „Krebs“ enthalten waren, wurden überprüft. Nach Ausschluss basierend auf den Pathologieberichten und den Aufzeichnungen des Krankenhaus-Informationssystems verblieben 238 Patienten. Weitere 45 Patienten wurden ausgeschlossen, da keine Vorbehandlungs-CT-Bilder verfügbar waren (n = 39), eine entzündliche Karzinomform vorlag (n = 4) oder CT-Artefakte die Bildanalyse beeinträchtigten (n = 2). Schließlich wurden Patienten mit R1-Resektion (n = 12), Verlust beim Follow-up (n = 43) oder keinem Progress bis zum Ende des Follow-ups (n = 35) ausgeschlossen, sodass 103 Patienten für die Trainings- und Validierungssätze übrigblieben. CT, Computertomographie; HIS, Krankenhaus-Informationssystem; R1, mikroskopisch randpositiver Eingriff. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Zusatz-Tabelle 1: Sensitivitätsanalyse der Modellleistung bei verschiedenen peritumoralen Expansionsabständen. Die Modelltrennschärfe wurde in der Validierungskohorte unter Verwendung peritumoraler Bereiche von 1, 3 und 5 mm bewertet. Das Modell mit 3-mm-Peritumorregion diente als Referenz. ΔAUC stellt die Differenz der AUC im Vergleich zum 3-mm-Modell dar; die p-Werte wurden mit dem zweiseitigen DeLong-Test berechnet. AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Diese Arbeit stellt einen CT-basierten radiomischen Ansatz zur präoperativen Differenzierung von lokalem Rezidiv und fernem Metastasensetting nach R0-Resektion bei Patienten mit NSCLC im Stadium T3–T4 vor. Statt sich ausschließlich auf die Vorhersage des Behandlungsergebnisses zu konzentrieren, bewertet der vorgeschlagene Ansatz das Risiko eines lokalen Rezidivs durch die Integration intratumoraler und peritumoraler radiomischer Merkmale, die aus routinemäßigen kontrastverstärkten CT-Bildern abgeleitet werden. Der Ansatz zeigte stabile Leistungsfähigkeit in einem repräsentativen chirurgischen Kollektiv, wobei das kombinierte Tumor–Peritumor-Modell die höchste AUC erreichte. Verschiedene präoperative Methoden wurden bereits zur Abschätzung des Rezidivrisikos nach Operation bei NSCLC untersucht, darunter klinisch-radiologische Modelle, metabolische Parameter aus 18F-FDG-PET/CT, manuell konstruierte CT-Radiomics sowie Deep-Learning-Ansätze. Das metabolische Tumorvolumen und die gesamte Läsionsglykolyse, abgeleitet von PET/CT, liefern prognostische Informationen nach chirurgischer Resektion, erfordern jedoch eine zusätzliche molekulare Bildgebung und sind anfällig für Einflüsse durch Aufnahmeprotokolle und Rekonstruktionsverfahren15. CT-basierte radiomische und Deep-Learning-Modelle ermöglichen eine nichtinvasive Abschätzung des Rezidivrisikos oder des rezidivfreien Überlebens16, und frühere Studien haben den Nutzen der Einbeziehung peritumoraler Informationen oder der Kombination von Bildgebung mit klinischen Variablen aufgezeigt17,18. Diese bisherigen Ansätze konzentrierten sich jedoch hauptsächlich darauf, ob oder wann ein Rezidiv auftrat – insbesondere bei frühem Lungenadenokarzinom – und weniger auf das anatomische Muster des ersten Krankheitsprogresses. Der potenzielle Vorteil des hier vorgestellten Ansatzes liegt darin, dass er routinemäßig erhobene präoperative kontrastverstärkte CT-Daten nutzt und intratumorale sowie direkt angrenzende peritumorale Informationen integriert, um nach R0-Resektion bei Patienten mit NSCLC im Stadium T3–T4 lokales Rezidiv von fernem Metastasenprogress zu unterscheiden.

Aus methodischer Sicht ergibt sich die klinische Motivation für dieses Protokoll aus den inhärenten Einschränkungen der pathologischen Randschnittbeurteilung. Obwohl die Histopathologie weiterhin der Referenzstandard darstellt, ist sie zwangsläufig durch Stichprobenbias und unvollständige räumliche Abdeckung des chirurgischen Randschnitts begrenzt. Studien haben gezeigt, dass bei NSCLC im Stadium IA die lokale Rezidivrate nach keilförmiger Resektion signifikant höher liegt als nach Lobektomie19. Dies wird hauptsächlich auf die nicht erkannte Diagnose von residualen Tumorzellen im chirurgischen Randschnitt und die dadurch verursachte hohe lokale Rezidivrate aufgrund einer unvollständigen Resektion zurückgeführt. Zudem ist es möglich, Tumorzellen im chirurgischen Randschnitt zu beobachten, wenn man die pathologischen Schnitte von Patienten mit lokalem Rezidiv-NSCLC reevaluiert20. Frühere chirurgische Studien haben gezeigt, dass eine unvollständige Resektion und okkulte Resterkrankung das Risiko für ein lokales Rezidiv erheblich erhöhen und die Langzeitüberlebensraten negativ beeinflussen, während bildgebende Verfahren makroskopische und räumliche Tumoreigenschaften vor der Operation untersuchen können. Das vorliegende Protokoll sollte daher als ergänzende Forschungsmethode zur Charakterisierung von Rezidivmustern verstanden werden und nicht als Ersatz für die pathologische Randschnittuntersuchung. Diese Unterscheidung verhindert, dass ein R0-Rezidiv retrospektiv als Hinweis auf einen positiven oder intrinsisch risikoreichen chirurgischen Randschnitt interpretiert wird.

Ein zentrales Gestaltungselement des vorgeschlagenen Frameworks ist die explizite Einbeziehung peritumoraler radiomischer Merkmale. Der vorgegebenen 3-mm-Ring erfasst die unmittelbare Tumor-Lunge-Grenzfläche, wo sich bildgebende Muster auf Invasion, desmoplastische Reaktion, Ödem, vaskuläre Veränderungen oder Tumor-Wirt-Interaktionen auswirken können. In der Sensitivitätsanalyse betrugen die scheinbaren AUCs für die Modelle mit 1, 3 und 5 mm jeweils 0,62, 0,75 und 0,59. Das Modell mit 1 mm lag numerisch unter dem mit 3 mm, ohne dass ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden bestand, während das Modell mit 5 mm signifikant schlechter abschnitt. Diese Ergebnisse stützen die vorgegebene Definition von 3 mm in diesem Kollektiv, legen jedoch nicht fest, dass 3 mm universell die optimale Distanz darstellt. Weitere Ringe könnten nicht-lungenparenchymale Bereiche oder benachbarte anatomische Strukturen bei T3–T4-Tumoren einschließen.

Die postoperative Behandlung kann Ort und Zeitpunkt eines Rezidivs beeinflussen und stellt daher eine mögliche Quelle für Störgrößen dar. Eine gezielte Therapie wurde in der Gruppe mit lokalem Rezidiv seltener angewandt als in der Gruppe mit fernmetastasierter Erkrankung (6,1 % gegenüber 21,4 %; roher p-Wert = 0,0499), während sich die Verteilungen der übrigen Behandlungen nicht signifikant unterschieden. In einer Sensitivitätsanalyse, die die 17 Patienten ausschloss, die vor dem Krankheitsprogress eine gezielte Therapie erhalten hatten, wies das Fusionsmodell weiterhin eine AUC von 0,80 (95 % KI, 0,70–0,89) auf, was nahezu identisch mit dem Ergebnis der primären Analyse war (ΔAUC = −0,001; 95 % KI, −0,034 bis 0,033; p = 0,948). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die diskriminierende Leistungsfähigkeit des Fusionsmodells nicht wesentlich durch eine gezielte Therapie vor dem Progress beeinflusst wurde.

Die Stabilität und Reproduzierbarkeit von Merkmalen sind entscheidende Aspekte in der Radiomik-Methode. In diesem Protokoll erfolgte die Merkmalsextraktion gemäß den Richtlinien der Image Biomarker Standardization Initiative21. Die Robustheit wurde systematisch mittels Testung der inter- und intra-leserlichen Reproduzierbarkeit evaluiert. Die einflussreichsten Merkmale im kombinierten Modell stammten überwiegend aus dem peritumoralen Bereich, was die methodische Bedeutung einer standardisierten Abgrenzung des peritumoralen Gewebes unterstreicht. Diese Schritte tragen gemeinsam zur Verbesserung der Zuverlässigkeit und Übertragbarkeit des vorgeschlagenen Protokolls bei.

Mehrere Einschränkungen des Protokolls sollten beachtet werden. Erstens wurde der Ansatz anhand von Daten einer einzigen Institution entwickelt und validiert, und die Patientenauswahl könnte die institutionsspezifischen chirurgischen Praktiken widerspiegeln. Zweitens waren die Nachuntersuchungsintervalle nicht einheitlich, und der Verlust an Follow-up könnte die Charakterisierung von Rezidiven beeinflusst haben. Drittens identifiziert das Protokoll zwar radiomische Merkmale, die mit einem rezidivbedingten Risiko im Bereich des Resektionsrands assoziiert sind, erläutert jedoch nicht direkt die zugrundeliegenden pathologischen Mechanismen. Künftige Arbeiten sollten sich auf eine multizentrische Validierung, die Harmonisierung über verschiedene Bildgebungssysteme hinweg sowie die Integration mit pathologischen und molekularen Korrelaten konzentrieren, um die biologische Interpretierbarkeit der radiomischen Merkmale weiter zu verbessern. Zusammenfassend stellt diese Studie ein standardisiertes, CT-basiertes radiomisches Protokoll zur präoperativen Charakterisierung des Rezidivmusters bei T3-T4-NSCLC vor. Durch die gezielte Einbindung radiomischer Informationen aus dem peritumoralen Gewebe soll der Ansatz als reproduzierbares Forschungsprotokoll dienen; eine externe multizentrische Validierung sowie eine Evaluation in einem nichtselektierten postoperativen Kollektiv sind erforderlich, bevor das Verfahren in die klinische Anwendung oder Therapieentscheidungen einfließen kann.

Offenlegungen

Die Autoren haben kein Interessenkonflikt. Es wurde kein generatives KI-Tool verwendet, um Abbildungen in diesem Manuskript zu erstellen oder zu bearbeiten.

Danksagungen

Wir danken LetPub (www.letpub.com.cn) für die sprachliche Unterstützung bei der Vorbereitung dieses Manuskripts. Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Wissenschafts- und Technologie-Innovationsprojekte 2030 – Große Projekte (2020AAA0109500).

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Tiefes Multimodales ForschungsplattformDeepwiseVersion 3.1.3zur Segmentierung, radiomischen Merkmalsextraktion und Modellkonstruktion verwendet
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgVersion 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgVersion 4.3.2
Somatom DefinitionSiemenskeineFür die CT-Bildakquise verwendet
Somatom Definition FlashSiemenskeineFür die CT-Bildakquise verwendet
Somatom EmotionSiemenskeineFür die CT-Bildakquise verwendet
Somatom PerspectiveSiemenskeineFür die CT-Bildakquise verwendet

Referenzen

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