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Methodenartikel

Ein Behandlungs- und Überwachungsprotokoll für Tocilizumab beim refraktären Makrophagen-Aktivierungssyndrom mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis

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DOI:

10.3791/70988

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15. Mai 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt die Verwendung von Tocilizumab in Kombination mit Glukokortikoiden und Cyclosporin A als Rettungstherapie für das refraktäre Makrophagen-Aktivierungssyndrom bei Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis.

Zusammenfassung

Diese Studie bewertete die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab (TCZ) bei Patienten mit systemischer, juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA)-assoziiertem refraktärem Makrophage-Aktivierungssyndrom (MAS). Insgesamt wurden 100 Patienten eingeschlossen, die zwischen 2021 und 2022 diagnostiziert wurden. Patienten, die eine Standardtherapie erhielten (Glukokortikoide plus Cyclosporin A), wurden der Kontrollgruppe zugeordnet (n = 30), während diejenigen, die zusätzlich TCZ erhielten, der Studiengruppe zugeordnet wurden (n = 70). Das Behandlungsprotokoll umfasste intravenöse Methylprednisolon-Pulse, gefolgt von oralem Prednison-Ausschleichen, Cyclosporin A mit Trogüberwachung und TCZ, die alle zwei Wochen verabreicht wurde. Die Ergebnisse umfassten Laborparameter, Zytokinprofile (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), sJADAS27-Scores, klinische Reaktion und unerwünschte Ereignisse über 24 Monate. Die TCZ-Gruppe zeigte eine schnellere Normalisierung der Laborindizes und eine stärkere Reduktion der entzündlichen Zytokine (P < 0,05). Die Remissionsraten waren höher (71,4 % gegenüber 33,3 % am Tag 14), mit geringerem Rezidiv und reduzierter Glukokortikoid-Exposition. Die Nebenwirkungsraten waren in der TCZ-Gruppe niedriger (25,7 % gegenüber 46,7 %, P < 0,05). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine TCZ-basierte Kombinationstherapie eine effektive und gut verträgliche Rettungsstrategie für refraktäres sJIA-MAS bietet und eine weitere prospektive Bewertung dieses Protokolls unterstützt.

Einleitung

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist ein autoinflammatorischer Subtyp, der etwa 10–15 % der Diagnosen jugendlicher idiopathischer Arthritis (JIA) ausmacht und durch alltägliches Fieber, einen vorübergehenden lachsfarbenen Ausschlag und Arthritis1 gekennzeichnet ist. Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS), eine lebensbedrohliche Komplikation von sJIA, entsteht durch übermäßige T-Zell- und Makrophagenaktivierung, was zu einem Zytokinsturm undMultiorganversagen führt. Etwa 10 % der Patienten mit sJIA entwickeln eine offene MAS, wobei die Sterblichkeitsrate in schweren Fällen20 % bis 40 % erreicht. Diagnostische Herausforderungen bestehen fort, da sich MAS-Symptome oft mit sJIA-Schübe überschneiden und die Klassifikationskriterien von 2016 trotz verbesserter Sensitivität möglicherweise nicht atypische oder frühe Fälle identifizierenkönnen.

Aktuelle Behandlungsstrategien für sJIA-assoziierte MAS (sJIA-MAS) konzentrieren sich auf hochdosierte Glukokortikoide (GC) in Kombination mit Cyclosporin A (CsA) als Erstlinientherapie6. Das Standardregime besteht aus intravenösen Methylprednisolon-Pulsen (15–30 mg/kg/Tag über 3 Tage), gefolgt von oralem Prednison (1–2 mg/kg/Tag), das gleichzeitig mit oralem CsA (4–6 mg/kg/Tag) verabreicht wird, wobei die Trogkonzentration7 überwacht wird. Dieser konventionelle Ansatz hat jedoch erhebliche Einschränkungen. Etwa 30 % der Patienten sprechen auf die Erstlinientherapie nicht ausreichend an, und eine anhaltende Immunsuppression erhöht das Risiko für schwere Infektionen, Nephrotoxizität und Wachstumsstörungen8. Bei Patienten mit unzureichender Antwort gehören zu den Zweitlinienoptionen Etoposid, Anakinra und aufkommende Wirkstoffe wie Emapalumab (ein Anti-Interferon-γ monoklonaler Antikörper) und Rapamycin (ein mTOR-Inhibitor), obwohl die klinische Erfahrung im pädiatrischen MAS weiterhin begrenztist. 7,9.

Tocilizumab (TCZ), ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf den Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor abzielt, ist ein Grundpfeiler der sJIA-Behandlung10. Seine Rolle im sJIA-MAS bleibt umstritten, da einige Studien von möglichen Niederschlägen oder Verschlechterungen von MAS11,12 berichten. Allerdings deuten neue Belege auf therapeutischen Nutzen in ausgewählten Populationenhin. Das Konzept der "inflammatorischen Lastschichtung", vorgeschlagen in einer chinesischen Multicenter-Studie (ChiCTR2300070171), unterstützt eine frühe TCZ-Intervention zur Verhinderung eines von Interferon γ dominierten Immunungleichgewichts, obwohl die Ergebnissenoch ausstehen. Ein aktueller Fallbericht zeigte, dass eine sequentielle gezielte Blockade, einschließlich Ruxolitinib nach dem TCZ-Versagen, eine schnelle Remission15 erreichte. Langzeit-Nachbeobachtungsstudien zeigen außerdem, dass TCZ die Kontrolle der Entzündung aufrechterhalten, die Glukokortikoid-Exposition verringern und die Wachstumsergebnisse verbessernkann 16.

Es bestehen weiterhin erhebliche Lücken in der Verwaltung von sJIA-MAS. Verlässliche Prädiktoren für die TCZ-Antwort oder das MAS-Rezidiv fehlen. Biomarker wie löslicher Differentiationscluster 25 (sCD25) und löslicher Differentiationscluster 163 (sCD163) korrelieren mit der Krankheitsaktivität; ihre Rolle bei der dynamischen Überwachung bleibt jedoch unklar. Darüber hinaus zeigen Interleukin-1-Inhibitoren, die in westlichen Ländern als Erstlinientherapie empfohlen werden, eine begrenzte Wirksamkeit in asiatischen Populationen17,18. Ruxolitinib zeigt therapeutisches Potenzial, erfordert jedoch eine weitere Überprüfung der pädiatrischen Sicherheit. Darüber hinaus können Patienten selbst nach erfolgreicher Kontrolle von MAS Folgen wie Osteoporose, Wachstumsverzögerung und kardiovaskuläre Komplikationen entwickeln, was eine umfassende Rehabilitation undStoffwechselmanagement erforderlich macht.

Auf Grundlage dieses Hintergrunds bewertet diese retrospektive Analyse von 100 refraktären sJIA-MAS-Fällen umfassend die therapeutischen Effekte und das Sicherheitsprofil von Tocilizumab. Im Gegensatz zu früheren Studien, die sich hauptsächlich auf einzelne klinische Endpunkte konzentrierten, bietet diese Studie eine multidimensionale Bewertung, die serielle Laborparameter (hämatologische, biochemische, Gerinnungs- und Entzündungsmarker), dynamische Zytokinprofilierung (IL-6, IL-18, IFN-γ, Tumornekrosefaktor-α, sCD25 und sCD163), Krankheitsaktivitätswertung (sJADAS27) sowie langfristige klinische Ergebnisse einschließlich Glukokortikoid-Ausschleichen und Rezidivraten einbezieht. Die Hinzufügung von TCZ zur Standardtherapie (GC + CsA) wird hinsichtlich ihres Potenzials bewertet, die Fieberkontrolle zu verbessern, die Normalisierung von Laborindizes zu beschleunigen und die Umwandlung der Organfunktionsstörung zu erleichtern. Durch die systematische Verfolgung der zeitlichen Dynamik von Entzündungsmarkern und Zytokinnetzwerken zielt diese Studie darauf ab, die bestehende Evidenzlücke bei gezielter Therapie für pädiatrische refraktäre MAS in China zu schließen und stratifizierte, präzisionsbasierte Interventionsstrategien zur Verbesserung des langfristigen Überlebens und der Prognose in dieser Hochrisikopopulation zu informieren.

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Protokoll

Diese retrospektive Studie, die anonymisierte klinische Archive analysierte, wurde vom Ethikausschuss des Entbindungs- und Kinderkrankenhauses Qinhuangdao (Genehmigungsnummer: QFY000286) gemäß der Helsinkier Erklärung genehmigt. Aufgrund des rückwirkenden Charakters der Studie und der Verwendung bereits vorhandener anonymisierter klinischer Daten verzichtete der Ethikausschuss auf die Anforderung einer informierten Einwilligung. Die verwendeten Reagenzien, Chemikalien und Software sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Patientenauswahl und Kohortenbildung

  1. Überprüfen Sie das elektronische Krankenaktensystem, um alle Kinder zu identifizieren, bei denen zwischen Februar 2021 und Dezember 2022 mit sJIA diagnostiziert wurde. Wählen Sie Patienten mit einer dokumentierten Komplikation von MAS aus.
  2. Wenden Sie die Einschlusskriterien nacheinander an:
    1. Bestätigen Sie die sJIA-Diagnose gemäß den Klassifikationskriterien 20 der International League of Associations for Rheumatology (ILAR)2004.
    2. Verifizieren Sie die MAS-Diagnose anhand der sJIA-MAS-Klassifikationskriterien2016 21. Erforderliches dokumentiertes Fieber plus Serumferritin > 684 ng/ml sowie zwei der folgenden Faktoren: Thrombozytenzahl ≤ 181 × 109/L, Aspartataminotransferase (AST) > 48 U/L, Triglyzeride > 1,76 mmol/L oder Fibrinogen ≤ 3,6 g/L.
    3. Identifizieren Sie Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die Ersttherapie. Fügen Sie Tocilizumab nur bei Patienten hinzu, die eine unzureichende Reaktion auf die Standard-Erstlinientherapie zeigen.
    4. Definieren Sie eine unzureichende Reaktion als anhaltendes Fieber (Temperatur >38,5 °C) und eine Reduktion des Serumferritins um <50 % gegenüber dem Höhepunkt vor der Behandlung nach ≥7 Tagen Standardtherapie.
    5. Definieren Sie die Standardtherapie als intravenöse Methylprednisolonpulse (kumulierte Dosis ≥30 mg/kg) kombiniert mit oralem CsA ≥5 mg/kg/Tag22.
    6. Tocilizumab wird unmittelbar nach Bestätigung der unzureichenden Reaktion eingeleitet, typischerweise innerhalb von 24–72 Stunden nach der Untersuchung am Tag 0.
      HINWEIS: Anakinra (ein Interleukin-1-Inhibitor) wurde in dieser Kohorte aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit in China während des Studienzeitraums (2021–2022) und fehlender regulatorischer Zulassung für pädiatrische Anwendungen in dieser Indikation nicht verwendet. Folglich stellten CsA und tocilizumab zugängliche Zweitlinienoptionen zur Behandlung unzureichender Reaktionen dar.
    7. Stellen Sie sicher, dass das Patientenalter zwischen 2 und 16 Jahren liegt und die Krankheitsdauer bei unzureichender Reaktion ≥3 Monate.
  3. Wenden Sie Ausschlusskriterien an:
    1. Ausschluss von Patienten mit aktiven dokumentierten Infektionen, darunter bakterielle (positive Blutkultur), virale (positives Epstein-Barr-Virus oder Cytomegalovirus PCR), Pilzinfektionen, aktive Tuberkulose oder Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus.
    2. Ausschließen Sie Patienten mit Malignitäten, angeborener Immunschwäche, schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III–IV) oder Leberzirrhose (Child–Pugh Klasse B oder C).
    3. Ausschluss von Patienten mit schwerer Zytopenie (absolute Neutrophilenzahl <1,0 × 109/L oder Thrombozytenzahl <50 × 109/L) oder schwerer Leberverletzung (Alanin-Aminotransferase (ALT) oder AST >10 × ULN).
    4. Schließen Sie Patienten aus, die innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der refraktären MAS biologische Wirkstoffe (z. B. Anti-Interleukin-1, Anti-Interleukin-6 oder Janus-Kinase-Inhibitoren) erhalten haben.
    5. Ausschluss von Patienten mit >20 % fehlenden kritischen Daten (z. B. serielle Ferritinmessungen, Glukosekortikoid-Dosierungsdaten).
  4. Form-Behandlungsgruppen:
    1. Patientinnen und Patienten nach Erfüllung der refraktären MAS-Kriterien nach Behandlung in zwei Gruppen einteilen.
    2. Kontrollgruppe definieren: Patienten, die nur Glukokortikoide und CsA erhalten.
    3. Untersuchen Sie die Studiengruppe: Patienten, die zusätzlich zu Glukokortikoiden und CsA Tocilizumab erhalten (Abbildung 1).

2. Verabreichung einer kombinierten immunmodulatorischen Therapie

  1. Beginnen Sie mit einer hochdosierten Glukokortikoidtherapie23:
    1. Intravenöses Methylprednisolon 15–30 mg/kg/Tag (maximal 1 g/Tag) für 3 Tage verabreichen.
    2. Wechsel zu oralem Prednison 1–2 mg/kg/Tag in 2–3 geteilten Dosen (maximal 60 mg/Tag).
  2. Initiieren und überwachen Sie die CSA-Therapie:
    1. Verabreichen Sie orale CsA mit 4–6 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen.
    2. Überwachen Sie regelmäßig die Trogkonzentrationen.
    3. Passen Sie die Dosierung an, um 100–200 ng/ml zu halten.
  3. Bereite TCZ vor und verabreiche sie.
    1. Initiieren Sie die TCZ innerhalb von 24–72 Stunden nach Bestätigung der unzureichenden Antwort.
    2. Dosis berechnen: <30 kg → 12 mg/kg; ≥30 kg → 8 mg/kg.
    3. Verdünnen Sie in 100 ml steriles 0,9 % Natriumchlorid.
    4. Über ≥60 Minuten intravenös infundieren.
    5. Wiederhole das alle zwei Wochen.
  4. Führen Sie einen Überwachungsplan ein:
    1. Führen Sie wöchentliche Überwachung der vollständigen Blutwerte, ALT, AST und Nierenfunktion durch.
    2. Reduziere die Überwachung nach der Stabilisierung auf alle 2 Wochen.
  5. Führen Sie eine Glukokortikoid-Ausschleichung um:
    1. Beginnen Sie mit dem Ausschleichen nach MAS-Kontrolle (kein Fieber für ≥72 Stunden und Ferritinreduktion >50%).
    2. Reduzieren Sie Prednison alle 7–10 Tage um 0,2 mg/kg/Tag bis 0,5 mg/kg/Tag.
    3. Reduziere weitere 10 % alle zwei Wochen.
  6. Toxizität managen:
    1. Hepatotoxizität: TCZ um 50 % reduzieren bei ALT/AST 3–5× ULN; aussetzen, wenn >5× ULN; Nach der Genesung starte ich mit halber Dosis.
    2. Hämatologische Toxizität: TCZ wird suspendiert, wenn Neutrophile <1,0 × 109/L oder Thrombozyten <100 × 109/L; Nach der Genesung wieder mit reduzierter Dosis fortfahren.
    3. Infektion: TCZ bei schwerer Infektion aussetzen; Nach der Auflösung neu starten.
  7. Behandle Dauer und Versagen definieren:
    1. Geben Sie ≥4 Infusionen, es sei denn, es kommt eine Toxizität vor.
    2. Die Therapie bis 12 Wochen fortsetzen, wenn die Reaktion erreicht wird; Erwägen Sie danach alle 4 Wochen die Erhaltung.
    3. Definiere Versagen: anhaltendes Fieber, kein Rückgang des Ferritins oder Organabbau nach 4 Wochen.
  8. Definitionen der Labornormalisierung und Remissionsschwellenwerte:
    1. Definieren Sie Normalisierungs- und Remissionsschwellenwerte basierend auf den institutionellen Referenzbereichen des Maternity and Child Healthcare Hospital, Qinhuangdao.
    2. C-reaktives Protein (CRP): Normalbereich < 0,8 mg/dL; Remissionsschwelle definiert als ≤ 0,8 mg/dL.
    3. Serumferritin: Normalbereich 20–200 ng/mL; Remissionsschwelle definiert als < 500 ng/mL basierend auf Konsenskriterien für die MAS-Auflösung.
    4. Fibrinogen: Normalbereich 2–4 g/L; Remissionsschwelle definiert als > 2 g/L.
    5. Thrombozytenzahl: Normalbereich 150–450 × 109/L; Normalisierung definiert als ≥ 150 × 109/L.
    6. AST und ALT: Normalbereich < 40 U/L; Remissionsschwelle definiert als ≤ 2 × obere Normalgrenze (ULN) für die Auflösung der Leberbeteiligung.
  9. Einhaltung des Tocilizumab-Dosierungsprotokolls:
    1. Verabreichen Sie Tocilizumab strikt nach dem in Abschnitt 2.3 beschriebenen gewichtsbasierten Protokoll.
    2. Dosierungsanpassungen oder Behandlungsunterbrechungen werden nur im Rahmen vordefinierter Toxizitätskriterien (Hepatotoxizität, hämatologische Toxizität oder Infektion) gemäß Abschnitt 2.6 erlaubt.
    3. Dokumentieren Sie alle Abweichungen vom Protokoll, einschließlich Dosisreduktionen, Verzögerungen oder vorzeitiger Absetzung.
    4. Melden Sie Protokollabweichungen im Ergebnisbereich.

3. Datenerhebung und Ergebnismessung

  1. Definiere Tag 0:
    1. Studiengruppe: erste TCZ-Infusion.
    2. Kontrollgruppe: Berechtigung für Salvage-Therapie.
  2. Führen Sie eine Baseline-Bewertung durch:
    1. Führen Sie Bewertungen vor Tag 0 durch.
    2. Sammeln Sie demografische Daten, klinische Daten, Laborparameter, Zytokine und Scores.
  3. Planen Sie Nachsorge: Tag 3, Tag 7, Tag 14, Tag 28, Monat 6, Monat 12 und Monat 24.
  4. Sammeln Sie Blutproben:
    1. Sammeln Sie nüchterndes venöses Blut.
    2. Verarbeiten Sie Serumproben zur Zytokinmessung.
      1. Sammeln Sie Blut in Serumseparatorröhren.
      2. Lass die Proben 30 Minuten bei Raumtemperatur gerinnen.
      3. Zentrifugieren Sie bei 1.500 × g für 15 Minuten bei 4 °C innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme.
      4. Aliquot trennte Serum in Kryoviale und lagerte es sofort bei −80 °C bis zur Analyse.
      5. Erlauben Sie keine Frost-Tau-Zyklen vor der Messung der Zytokine.
    3. Nehmen Sie Proben für vollständige Blutbild- und Gerinnungsparameter auf.
      1. Sammeln Sie Blut in EDTA-haltigen Röhren für den vollständigen Blutbild.
      2. Sammeln Sie Blut in Natriumcitratröhren für Gerinnungsparameter (Fibrinogen, D-Dimer).
      3. Analysieren Sie innerhalb von 4 Stunden nach der Entnahme.
    4. Analysieren Sie hämatologische, entzündliche, Leber-, Gerinnungs- und Stoffwechselmarker.
  5. Zytokine messen:
    1. Messen Sie mit ELISA-Kits.
      HINWEIS: IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 und sCD163 Assays wurden gemäß den Herstelleranweisungen durchgeführt. Alle Zytokinmessungen wurden für jede Probe doppelt durchgeführt.
      HINWEIS: Um die Variabilität zwischen den Tests zu minimieren, wurden Serumproben aus allen Zeitpunkten jedes Patienten wann immer möglich in derselben Testcharge analysiert. Bei Proben, die nicht in Chargen produziert werden konnten, wurde der Variationskoeffizient zwischen dem Assay unter 10 % gehalten, indem auf jeder Platte Qualitätskontrollstandards durchgeführt wurden. Der Mittelwert der doppelten Messungen wurde für die statistische Analyse verwendet.
    2. Quantifizieren Sie IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 und sCD163.
  6. Bewertung der Krankheitsaktivität:
    1. Berechnen Sie sJADAS27, der zu jedem Zeitpunkt24 Punkte erzielt.
  7. Rekordergebnisse:
    1. Notieren Sie Glukokortikoiddosis, Remission, Fieberabweichung und Rückfall.
    2. Definiere Remission anhand allerKriterien 25 (Fieberabwesenheit, ≥90 % Gelenkverbesserung, normalisierte Laborwerte).
  8. Dokumentieren Sie unerwünschte Ereignisse:
    1. Nehmt alle Ereignisse auf.
    2. Kategorisieren Sie Infektionen, Leberfunktionsstörungen, Zytopenie, allergische Reaktionen, Bluthochdruck und gastrointestinale Ereignisse.

4. Berechnung der Stichprobengröße

  1. Führen Sie Leistungsanalysen mit statistischer Software durch.
  2. Setze Parameter: d = 0,65, α = 0,05, Leistung = 0,8.
  3. Berechnung der minimalen Stichprobengröße: 88 (26 Kontrolle, 62 Studie).
  4. Finale Kohorte bestätigen: 100 Teilnehmer.

5. Statistische Analyse

  1. Führen Sie Analysen mit statistischer Software durch.
  2. Erstellen Sie Flussdiagramme mit Diagrammsoftware.
  3. Verbreitung bewerten: Shapiro–Wilk; Levenes Test.
  4. Analysiere kontinuierliche Variablen.
    1. Stellen Sie normalverteilte Daten als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) vor und vergleichen Sie Mittelwerte zwischen zwei unabhängigen Gruppen mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test. Vergleichen Sie Mittelwerte innerhalb derselben Gruppe über Zeitpunkte hinweg mit einem t-Test mit gepaarten Stichproben.
    2. Präsentieren Sie nicht-normalverteilte Daten als Median mit Interquartilbereich (IQR) und vergleichen Sie die Verteilungen zwischen zwei unabhängigen Gruppen mit dem Mann–Whitney-U-Test. Vergleichen Sie Verteilungen innerhalb derselben Gruppe über Zeitpunkte hinweg mit dem Wilcoxon-Signed-Rank-Test.
  5. Analysieren Sie kategoriale Variablen.
    1. Stellen Sie kategoriale Daten als Zahlen und Prozentsätze [n (%)] dar.
    2. Vergleichen Sie die Anteile zwischen Gruppen mit dem Chi-Quadrat-(χ-2)-Test. Verwenden Sie den exakten Fisher-Test, wenn die erwartete Zellzahl <5 beträgt.
  6. Fasse die longitudinalen Daten pro Zeitpunkt zusammen.
  7. Verwalten Sie fehlende Daten.
    1. Fälle mit fehlenden Daten werden variabel für variable ausgeschlossen, wenn die fehlenden Daten für alle Schlüsselvariablen <5 % betragen. Führen Sie keine Datenimputation durch.
  8. Definiere statistische Signifikanz.
    1. Betrachten Sie Ergebnisse als statistisch signifikant, wenn der beidseitige P-Wert <0,05 beträgt.

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Ergebnisse

Insgesamt wurden 100 Kinder mit sJIA-MAS in diese Studie eingeschlossen, die je nach Behandlungsmethode in 30 Fälle in der Kontrollgruppe und 70 Fälle in der Studiengruppe unterteilt waren. Baseline-Vergleiche zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in demografischen Variablen (Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index), klinischen Merkmalen (Fieber, Hautausschlag, Hepatomegalie, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Leberfunktionsstörung, Enzephalopathie, Lu...

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Diskussion

Diese retrospektive kontrollierte Analyse zeigt, dass Tocilizumab (TCZ) in Kombination mit Glukokortikoiden einen signifikanten therapeutischen Nutzen bei der refraktären sJIA-MAS bietet, indem sie die Normalisierung der Laborparameter beschleunigt, die klinische Remission fördert und die Risiken von Glukokortikoidabhängigkeit und langfristigem Rückfall reduziert. Eine multidimensionale Bewertung, die serielle Laborparameter, dynamische Zytokinprofilierung (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Medikamente
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020Rekombinantes humanisiertes Anti-IL-6-Rezeptor-Monoklonal-Antikörper; 80 mg/4 mL pro Fläschchen
MethylprednisolonPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgienH2013030140 mg pro Fläschchen; verwendet für intravenöse Pulstherapie
Cyclosporin ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020Immunsuppressivum; 80 mg/4 mL orale Lösung
Blutgewinnungsmaterialien
SerumentnahmeröhrchenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3679835 mL, mit Gerinnungsaktivator und Gelseparator
EDTA-RöhrchenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3678553 mL, K2 EDTA für vollständiges Blutbild
Natriumcitrat-RöhrchenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3630833 mL, 3,2% gepuffertes Natriumcitrat für Gerinnungstests
CryovialsCorning Inc., Corning, NY, USA4306592 mL, steril, für Serumlagerung bei −80 °C
Zytokin-Assay-Plattform
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, USAEPX250-12166-901Luminex-basierter Multiplex-Immunoassay; erkennt IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α und 21 andere Zytokine; benötigt 25 µL Serum
Luminex-InstrumentLuminex Corporation, Austin, TX, USALuminex 200Für multiple Zytokindetektion; xMAP-Technologie
ELISA-Kit für sCD25Boster BioEK0400Empfindlichkeit: 5 pg/mL
ELISA-Kit für sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, USADC1630Sandwich-ELISA; Nachweisbereich: 1,6–100 ng/mL; Empfindlichkeit: 0,613 ng/mL; für menschliches Serum
ELISA-Ausrüstung
MikroplattenleserShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-3608-Kanal-Absorbanzleser; Filter bei 405, 450, 492, 630 nm; Lesegeschwindigkeit: 5 s/96-Well; für ELISA-Nachweis
Automatischer PlattenwäscherShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36W96-Kanal-Plattenwäscher; Restvolumen ≤1 μL/Well; einstellbares Austragsvolumen 0–3000 μL; mit Bodenwaschfunktion
InkubatorShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55KZwangsluftkonvektionsinkubator; Temperaturbereich: Amb+5–70 °C; Temperaturschwankung ≤±0,2 °C; für ELISA-Inkubation bei 37 °C
Einstellbare PipettenDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ChinaHiPette/TopPette-SerieEinkanalpipetten; Volumina: 0,5–10 µL, 10–100 µL, 100–1000 µL; für Reagenz- und Probenausgabe
Klinische Laborgeräte
Automatisiertes Hämatologie-AnalysatorMindray, Shenzhen, ChinaBC-6800PlusFür vollständiges Blutbild (CBC) einschließlich PLT, WBC, NEU, LYM
ChemieanalysatorSiemens Healthineers, Erlangen, DeutschlandADVIA 1800Für CRP, ESR, Leberenzyme (ALT, AST), Triglyceride, Fibrinogen, D-Dimer, Ferritin
Gerinnungsanalysator
ESR-Messsystem
Statistische SoftwareIBM SPSSVersion 25.0Verwendet für alle statistischen Analysen
DiagrammiersoftwareLucidchartOnline-VersionVerwendet zur Erstellung des Studienablaufs
G*Power-SoftwareHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfVersion 3.1.9.7Verwendet für die Berechnung der Stichprobengröße
ZentrifugeThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA75007201Sorvall™ ST 8 Tischzentrifuge; für Serumtrennung bei 1.500 × g; 4 °C-fähig
Ultratieftemperatur-GefrierschrankThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USAForma™900−80 °C-Gefrierschrank für die langfristige Serumlagerung
Software
Statistische SoftwareIBM Corp., Armonk, NY, USASPSS Statistics version 25.0Verwendet für alle statistischen Analysen
Software zur Berechnung der StichprobengrößeHeinrich Heine Universität Düsseldorf, Düsseldorf, DeutschlandG*Power version 3.1.9.7Verwendet für Leistungsanalyse und Berechnung der Stichprobengröße
DiagrammiersoftwareLucid Software Inc., South Jordan, UT, USALucidchart (Online-Version)Verwendet zur Erstellung des Studienablaufs

Referenzen

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

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