Forschungsartikel
Dieser systematische Artikel und eine Metaanalyse von vier randomisierten kontrollierten Studien (366 Teilnehmer) zeigen, dass orales Methotrexat im Vergleich zu Placebo moderat Schmerzen, Steifheit und Beeinträchtigung der körperlichen Funktion bei Kniearthrose reduziert.
Kniearthrose (KOA) ist eine weit verbreitete degenerative Gelenkerkrankung bei älteren Menschen, die zu starken Schmerzen und funktionellen Beeinträchtigungen führt. Methotrexat (MTX), ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum mit entzündungshemmenden Eigenschaften, kann Schmerzen und Steifheit bei KOA-Patienten lindern und den funktionellen Status verbessern. Diese Metaanalyse zielt darauf ab, die Wirksamkeit oraler MTX bei Patienten mit KOA zu bewerten. Eine umfassende Suche wurde in PubMed, Embase, dem Cochrane Central Register of Controlled Trials und den China National Knowledge Infrastructure (CNKI) Datenbanken nach bis zum 1. Mai 2026 veröffentlichter Literatur ohne Sprachbeschränkungen durchgeführt. Randomisierte kontrollierte Studien, die orale MTX mit Placebo bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer KOA vergleichen, wurden eingeschlossen. Das Hauptergebnis war die Veränderung des WOMAC-Gesamtscores. Sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen bei WOMAC-Schmerzen, Steifheit und Funktion. Vier randomisierte kontrollierte Studien mit 366 randomisierten Teilnehmern wurden eingeschlossen. Für das primäre Endergebnis standen Daten von 343 Teilnehmern zur Analyse zur Verfügung. Sekundäre Endpunkte (Schmerzen, Steifheit, körperliche Funktion) basierten auf drei Studien (281 Patienten), die alle Verbesserungen zeigten. MTX reduzierte den WOMAC-Gesamtscore im Vergleich zu den Placebo- oder Kontrollgruppen moderat (mittlerer Unterschied [MD] = −8,69; 95%-Konfidenzintervall [KI]: −16,92 bis −0,46). Moderate Verbesserungen wurden auch bei WOMAC-Schmerzen (MD = −2,66; 95 % KI: −3,34 bis −1,97), Steifheit (MD = −0,51; 95 % KI: −0,87 bis −0,15) und Funktion (MD = −7,10; 95 % KI: −13,39 bis −0,80) beobachtet. Sensitivitätsanalysen bestätigten die Robustheit dieser Befunde. Orales Methotrexat lindert Schmerzen und Steifheit bei Patienten mit Kniearthrose moderat und verbessert den Funktionszustand. Diese vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Methotrexat eine positive Wirkung auf Schmerzen und Funktion bei KOA haben könnte, da es symptomatische Linderung ohne Hinweise auf strukturelle Veränderungen bietet. Die Belege sind jedoch derzeit begrenzt und unterstützen keine routinemäßige klinische Nutzung. Weitere groß angelegte RCTs sind angebracht.
Kniearthrose (KOA) gehört weltweit zu den häufigsten degenerativen Gelenkerkrankungen, besonders häufig bei älteren Menschen, und ist eine der Hauptursachen für Schmerzen und Behinderungen. Weltweit lebten im Jahr 2020 schätzungsweise 654,1 Millionen Menschen mit Kniearthrose, mit einer altersstandardisierten Prävalenzrate von 8,3 %. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung erleben Patienten häufig erhebliche Schmerzen und funktionelle Beeinträchtigungen, begleitet von einer deutlichen Zunahme der Behandlungsbelastung, die 21,3 Millionen Jahre mit Behinderung2 ausmacht; Die funktionelle Auswirkung ist tiefgreifend: Über 80 % der Patienten mit KOA haben eine gewisse Bewegungseinschränkung, und 25 % können keine wesentlichen täglichen Aktivitäten ausführen. Während KOA traditionell als nicht-entzündliche Krankheit durch mechanische Abnutzung betrachtet wurde, haben neuere Studien die entscheidende Rolle der Synovitis bei der KOA-Pathogenese 3,4,5 hervorgehoben. Synovitis ist nicht nur eng mit Schmerzen und Steifheit bei KOA-Patienten verbunden, sondern beschleunigt auch den Knorpelabbau und das Fortschreiten der Krankheit. Daher hat sich die gezielte Synovitis als vielversprechende therapeutische Strategie für das KOA-Management erwiesen.
Die aktuellen klinischen Richtlinien des American College of Rheumatology6 konzentrieren sich hauptsächlich auf die Linderung der Symptome, einschließlich topischer Behandlungen (z. B. NSAID-Gele), oraler Analgetika (z. B. Paracetamol und NSAIDs) sowie nicht-pharmakologische Interventionen wie Physiotherapie und Gewichtsmanagement. Obwohl diese Ansätze kurzfristig Linderung bieten, stoppen sie die anhaltenden Entzündungsprozesse nicht wirksam. Obwohl NSAIDs derzeit die am häufigsten empfohlene Behandlung für KOA in internationalen Richtlinien und klinischen Praxis sind, machen ihre potenziellen Nebenwirkungen und Kontraindikationen sie für viele Patienten ungeeignet7. Dies hat zu einem wachsenden Bedarf an neuartigen therapeutischen Optionen geführt, die sowohl die Symptome lindern können.
Methotrexat ist als krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum die Standardtherapie zur Behandlung entzündlicher Arthritis. MTX hemmt die Dihydrofolatreduktase und reduziert dadurch die Synthese von Purinen und Pyrimidinen, was die Proliferation und Aktivierung von Entzündungszellenunterdrückt. Zusätzlich erhöht MTX die Adenosinkonzentrationen, moduliert die Immunantworten weiter und reduziert die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF-α und IL-6)9. Diese Wirkungen hemmen effektiv die Synovitis, eine zentrale pathologische Komponente der KOA. Angesichts der zentralen Rolle der Synovitis bei KOA hat MTX das Potenzial, Schmerzen zu lindern, Steifheit zu lindern und die Gelenkfunktion durch Entzündungsmodulation zu verbessern.
Trotz der gut etablierten Wirksamkeit von MTX bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis bleibt seine Wirksamkeit bei der Behandlung von KOA ein anhaltendes Diskussionsthema. Einige randomisierte kontrollierte Studien konnten keine moderaten klinischen Vorteile von MTX gegenüber Placebo nachweisen, während andere Studien deutliche Verbesserungen bei Schmerzlinderung, Steifheitsreduktion und funktioneller Verbesserung zeigten. Verbessert orales Methotrexat im Vergleich zu Placebo- oder nicht-Methotrexat-Kontrolle bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Kniearthrose Schmerzen, Steifheit und körperliche Funktion, gemessen durch die WOMAC-Skala?
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Die Studie wurde nach den Richtlinien10 der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde bei PROSPERO (CRD42024584767) registriert. Die Datenbanken, Software, das Risiko-von-Bias-Tool, der GRADE-Ansatz und die methodischen Ressourcen, die in dieser systematischen Übersichts- und Metaanalyse verwendet werden, sind in der Materialtabelle aufgeführt.
1. Kriterien für die Bewertung von Studien
Die Studien galten als geeignet, wenn sie Erwachsene im Alter von ≥18 Jahren mit symptomatischer Kniearthrose einschlossen. Geeignete Interventionen beinhalteten die orale Anwendung von Methotrexat, unabhängig von Formulierung, Dosis oder Behandlungsdauer. Studien wurden nur dann einbezogen, wenn gleichzeitige Medikamente oder Kointerventionen in allen Studiengruppen gleichermaßen verabreicht wurden. Die Vergleichsintervention war Placebo, und die Studien waren zulässig, wenn der einzige Unterschied zwischen Intervention und Kontrollgruppe die Zugabe von Methotrexat war. Wenn zusätzliche Behandlungen wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente verwendet wurden, mussten sie in beiden Gruppen identisch sein, um Störungseffekte zu vermeiden.
Das Hauptergebnis von Interesse war die Veränderung des Gesamtwerts des Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse umfassten Veränderungen bei WOMAC-Schmerzen, WOMAC-Steifheit und WOMAC-Werten für körperliche Funktionen. Alle eingeschlossenen Studien berichteten Ergebnisse mit derselben standardisierten WOMAC 0–100-Skala; daher war keine Punkteumwandlung erforderlich. Für Studien mit mehreren Nachbeobachtungszeitpunkten wurde der Zeitpunkt gewählt, der der 24. Woche am nächsten liegt, da dies die häufigste Behandlungsdauer unter den eingeschlossenen Studien darstellte. Die verfügbaren Nachbeobachtungsdauern betrugen 16 und 24 Wochen, und als beide gemeldet wurden, wurden die 24-Wochen-Daten bevorzugt in die Analyse einbezogen. Nur randomisierte kontrollierte Studien galten als aufnahmeberechtigt, während Crossover-Studien ausgeschlossen wurden.
2. Suchstrategie
Ein Gutachter (YT) führte systematische Recherchen in PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) und China National Knowledge Infrastructure (CNKI) von Beginn bis zum 1. Mai 2026 ohne Sprachbeschränkungen durch. Die Kernsuchbegriffe kombinierten "Kniearthrose" (MeSH und Freitext: Kniearthrose, Knieartrose, Goarthrose) und "Methotrexat" (MeSH und Freitext: Methotrexat, MTX, Rheumatrex) mit dem boolesche Operator AND. Ein randomisierter kontrollierter Studienfilter und ein Filter für menschliche Studien wurden angewendet. Alle Suchen wurden in den Feldern Titel, Abstract und Schlüsselwörter durchgeführt. Datenbankspezifische Anpassungen wurden vorgenommen: PubMed verwendete MeSH und Title/Abstract-Syntax; Embase verwendete EMTREE-Begriffe; CENTRAL verwendete den Standard-Cochrane-RCT-Filter; CNKI verwendete chinesische Schlüsselwörter. Zusätzlich wurde die WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) mit den Begriffen "Knieartrose" UND "Methotrexat" durchsucht, um laufende oder unveröffentlichte Studien (Grauliteratur) zu identifizieren. Das genaue Ausführungsdatum für alle Datenbanken war der 1. Mai 2026. Um die Gründlichkeit zu gewährleisten, wurden die Literaturverzeichnisse der identifizierten Studien und systematischen Übersichtsarbeitenden manuell überprüft. Die vollständige Suchstrategie ist in ergänzender Tabelle 1 dargestellt.
3. Studienauswahl
Nach dem Ausschluss der doppelten Studien wurde die Relevanz aller Titel und Abstracts unabhängig von zwei Gutachtern (YT und NW) bewertet. Darüber hinaus wurden vollständige Texte der ausgewählten Artikel eingeholt, um deren Aufnahmefähigkeit zu beurteilen. Meinungsverschiedenheiten unter den Gutachtern wurden entweder durch Konsens oder durch Rücksprache mit einem dritten Gutachter (SH) gelöst.
4. Datenerhebungsprozess
Zwei Gutachter (YT und NW) verwendeten unabhängig voneinander ein standardisiertes Formular zur Datenextrahierung aus den eingeschlossenen Studien. Wenn Veränderungs-SDs nicht gemeldet wurden, wurden sie mit der Formel SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· imputiert. SD_baseline· SD_final) mit einem konservativen Korrelationskoeffizienten r = 0,5. Korrespondierende Autoren wurden zudem per E-Mail kontaktiert, um eventuelle fehlende Daten zu erhalten. Unstimmigkeiten wurden entweder durch Konsens oder durch Einladung eines dritten Gutachters (SH) zur Unterstützung gelöst.
5. Sicherheitsergebnisse
Aus jeder eingeschlossenen Studie wurden zusätzlich Sicherheitsergebnisse extrahiert, darunter unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende Nebenwirkungen, Behandlungsabbrüche oder -abbrüche, Leberfunktionsstörungen, Blutzahlauffälligkeiten und andere berichtete Laborauffälligkeiten. Diese Ergebnisse wurden in einer strukturierten beschreibenden Tabelle zusammengefasst, da sich die eingeschlossenen Studien in Sicherheits-Ergebnis-Definitionen, Berichtsformaten und Vollständigkeit der Laborabnormitätsdaten unterschieden.
6. Qualitätsbewertung
Zwei unabhängige Gutachter (YT und NW) bewerteten das Verzerrungsrisiko anhand des Cochrane-Tools in randomisierten klinischen Studien11, die aus fünf Domänen bestehen. Jeder Studie wurde für jede Domäne ein studienbezogenes Risiko zugewiesen, das das Verzerrungsrisiko als niedrig, hoch oder einige Bedenken angibt. Die Gewissheit der Evidenz in der Metaanalyse wurde anhand der Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)-Methodik bewertet, basierend auf festgelegten Richtlinien12. Etwaige Meinungsverschiedenheiten in den Bewertungen wurden durch Konsens oder durch Einladung eines dritten Gutachters (SH) zur endgültigen Entscheidung gelöst, wenn kein Konsens erzielt werden konnte.
7. Datensynthese
Die Datensynthese erfolgte mit RevMan (The Cochrane Collaboration). Um Konsistenz zu wahren und mögliche Verzerrungen zu berücksichtigen, wurden alle Analysen nach dem Intention-to-Treat-Prinzip durchgeführt, das alle randomisierten Teilnehmer unabhängig von deren Einhaltung der Intervention einschließt. Für kontinuierliche Variablen wurde das inverse Varianz-Random-Effects-Modell verwendet, um die Daten zusammenzufassen. Die Varianz zwischen den Studien (τ²) wurde mit dem DerSimonian-Laird-Schätzer13, der Standardmethode in RevMan 5.4, geschätzt. Alle vier eingeschlossenen Studien berichteten über WOMAC-Werte auf einer standardisierten Skala von 0–100; daher wurden Mittelwertdifferenzen (MD) anstelle standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMD) verwendet, da MD klinisch interpretierbarer ist, wenn dieselbe Metrik verwendet wird. Die Ergebnisse werden als MD mit den entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen (KI) angegeben. Ein p-Wert unter 0,05 galt als statistisch signifikant. Die Heterogenität wurde mit dem I²-Test quantifiziert. Da nur vier Studien eingeschlossen wurden (k < 10), wurde der Publikationsbias nicht formell bewertet (z. B. Funnel Plot oder Egger's Test), da solche Tests nicht ausreichend leistungsfähig sind und von den Cochrane-Leitlinien in diesem Zusammenhang nicht empfohlen werden. Diese rigorosen statistischen Methoden und Prinzipien wurden übernommen, um eine umfassende und robuste Analyse der verfügbaren Daten zu ermöglichen. Zusätzlich wurden nur vier Studien eingeschlossen, keine formalen Publikationsbias-Tests (z. B. Funnelplot-Asymmetrie oder Egger-Test) durchgeführt, die unzuverlässig sind, wenn die Anzahl der Studien weniger als 10 beträgt, und zu irreführenden Schlussfolgerungen führen können.
8. Untergruppenanalyse
Subgruppenanalysen wurden nach Nachbeobachtungsdauer durchgeführt (<6 Monate und ≥6 Monate).
9. Sensitivitätsanalysen
Sensitivitätsanalysen wurden in dieser Metaanalyse durchgeführt, indem (1) Fixed-Effects-Modelle verwendet wurden, (2) Studien mit hohem oder unbekanntem Verzerrungsrisiko ausgeschlossen wurden, (3) Studien mit weniger als oder gleich 6 Monaten ausgeschlossen wurden und (4) ausschließlich englische Literatur einbezogen wurden. Diese Analysen zielten darauf ab, die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten und die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu erhöhen.
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Enthaltene Studien und Studienmerkmale
Abbildung 1 zeigt das PRISMA-Diagramm, das den Prozess der Metaanalyse darstellt. Insgesamt wurden 538 Datensätze aus den Datenbanken identifiziert. Nach der Entfernung von 32 Duplikaten wurden 506 Datensätze überprüft. Davon wurden 499 aufgrund von Titel und Zusammenfassung ausgeschlossen. Die vollständigen Texte der übrigen 7 Artikel wurden auf ihre Eignung geprüft; 3 wurde...
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Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse umfasste insgesamt 366 Teilnehmer aus vier Studien. Die Studie zeigte, dass orales Methotrexat Schmerzen und Steifheit im Zusammenhang mit Kniearthrose moderat lindert und den funktionellen Status im Vergleich zu Placebo- oder Kontrollgruppen verbessert. Insgesamt stützen diese Ergebnisse die potenzielle Rolle von Methotrexat bei der Behandlung von Kniearthrose.
Jüngste randomisierte kontrollierte Studien
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Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI https://oversea.cnki.net/index/ | Suchdatum: 1. Mai 2026 | Literatursuche in chinesischer Sprache |
| Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) | Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central | Suchdatum: 1. Mai 2026 | Suche nach randomisierten kontrollierten Studien |
| Cochrane Handbuch | Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current | Aktuelle Online-Version für Autoren | Methodische Anleitung für systematische Überprüfung und Meta-Analyse |
| Embase | Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/ | Suchdatum: 1. Mai 2026 | Suche in bibliografischer Datenbank |
| GRADE-Ansatz | GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/ | GRADE-Framework | Evidenzsicherheitseinstufung |
| Microsoft Excel | Microsoft | Microsoft Excel 2021 | Datenextraktion und Tabellenerstellung |
| PRISMA 2020 Checkliste | PRISMA https://www.prisma-statement.org/ | 2020-Aussage | Berichterstattungscheckliste |
| PubMed | National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | Suchdatum: 1. Mai 2026 | Suche in bibliografischer Datenbank |
| RevMan | The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/ | Version 5.4 | Meta-Analyse und Waldplots |
| RoB 2 Tool | Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2 | Aktuelle Online-Version für Autoren | Risiko-der-Verzerrung-Bewertung |
| WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) | World Health Organization https://trialsearch.who.int/ | Suchdatum: 1. Mai 2026 | Identifikation laufender oder unveröffentlichter Studien |
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