Vergleich der Sicherheitsprofile von vaginal verabreichtem Misoprostol und Dinoprostone: Eine retrospektive Pharmakovigilanzstudie

Zusammenfassung

Diese Studie vergleicht die Sicherheitsprofile von vaginal verabreichtem Misoprostol und Dinoprostone anhand von FAERS-Daten von 2004 bis 2023.

Zusammenfassung

Misoprostol und Dinoprostone sind die am häufigsten verwendeten Mittel für die Reifung des Gebärmutterhalses während der Wehenseinleitung. Vergleichende Sicherheitsdaten bleiben jedoch begrenzt, insbesondere in Bezug auf seltene unerwünschte Ereignisse und die Verwendung außerhalb des Etiketts. Daten wurden aus der FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Datenbank für den Zeitraum vom ersten Quartal 2004 bis zum vierten Quartal 2023 bezogen. Berichte über unerwünschte Ereignisse (AE) bei vaginaler Verabreichung von Misoprostol und Dinoprostone wurden extrahiert, gefolgt von Deduplizierung und Ausschluss von Fällen ohne angegebene Verabreichungsmethode. Insgesamt wurden 3.925 misoprostolbezogene und 1.191 dinoprotonbezogene AEs zur Analyse einbezogen. Anschließend wurden die klinischen Merkmale zwischen den beiden Gruppen verglichen. Die Erkennung von Pharmakovigilanzsignalen wurde sowohl auf Systemorganklassen (SOC) als auch auf bevorzugter Term (PT)-Ebene unter Verwendung von Disproportionalitäts- und Bayesschen Ansätzen durchgeführt, einschließlich Berichts-Odds Ratios (RORs), proportionalen Berichtsverhältnissen (PRRs), Informationskomponenten (ICs) und empirischen bayesschen geometrischen Mittelwerten (EBGMs). Zwischen den beiden Agenten wurden unterschiedliche Sicherheitsprofile beobachtet. Dinoprostone war hauptsächlich mit schwangerschaftsbedingten Komplikationen verbunden, darunter stärkere Signale für einen Gebärmutterruptur und eine postpartale Blutung. Im Gegensatz dazu war Misoprostol häufiger mit Schwangerschaftsabbrüchen verbundenen Ereignissen, einschließlich unvollständiger Abtreibung, sowie gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen. Misoprostol zeigte außerdem ein stärkeres Signal für den Off-Label-Gebrauch. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass vaginal verabreichte Misoprostol und Dinoprostone unterschiedliche Sicherheitsprofile aufweisen, was die klinische Entscheidungsfindung während der Wehenseinleitung beeinflussen kann, indem potenzielle Risiken jedes Wirkstoffs hervorgehoben werden. Da FAERS jedoch ein spontanes Berichtssystem ist, das von Unterberichterstattung, Berichtsfehlern und der Unfähigkeit, Kausalität nachzuweisen, unterliegt, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um diese Sicherheitsbeobachtungen zu validieren.

Einleitung

Die Wehenseinleitung spielt eine entscheidende Rolle im Geburtsmanagement, insbesondere in Fällen, in denen die Geburt eingeleitet werden muss. Die Förderung der Gebärmutterhalsreifung ist entscheidend, um einen reibungslosen Geburtsprozess^zu gewährleisten. Unzureichende Rippung des Gebärmutterhalses kann zu verlängerten Wehen führen und das Risiko für mütterliche und neonatale Komplikationen erhöhen. Daher erhöht der Einsatz geeigneter pharmakologischer Mittel zur Förderung der zervikalen Reifung sowohl die Sicherheit als auch die Effizienz der Geburteneinleitung². Bestehende Induktionsmethoden und pharmakologische Mittel weisen jedoch erhebliche Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit^auf, was weitere Forschung zur Optimierung und Standardisierung ihrer klinischen Anwendung erforderlich macht.

Prostaglandine werden häufig zur Geburteninleitung eingesetzt, wobei Misoprostol und Dinoprostone die am häufigsten eingesetzten Mittel für die Zervikalreifung sind, insbesondere durch vaginale Verabreichung ^4,5. Diese Medikamente unterscheiden sich jedoch erheblich in ihren Wirkmechanismen, pharmakokinetischen Eigenschaften und Sicherheitsprofilen ^6,7. Misoprostol, ein Prostaglandin-E1 (PGE1)-Analog, wirkt bei vaginaler Verabreichung auf Prostaglandinrezeptoren im Gebärmutterhals und im glatten Gebärmuttermuskulatur, fördert die Erweichung und Erweiterung des Gebärmutterhalses und induziert gleichzeitig Gebärmutterkontraktionen⁸. Sein schneller Einsatz und flexible Verwaltungsmöglichkeiten können den Einsatz in ausgewählten Einrichtungen der Geburteneinleitung^{unterstützen 9}. Im Gegensatz dazu wird Dinoprostone, ein Prostaglandin-E2 (PGE2)-Analogon, hauptsächlich als Vaginalformulierung mit langanhaltender Freisetzung verabreicht, fördert den Kollagenabbau im Halsstroma, erhöht so die Weichheit und Erweiterung des Halswirbels und stimuliert zudem Gebärmutterkontraktionen^10,11. Aufgrund seiner verlängerten pharmakologischen Wirkung kann Dinoprostone in klinischen Umgebungen nützlich sein, in denen eine anhaltende Zervikalreifung und kontrollierte Verabreichung bevorzugt werden.

In der klinischen Praxis sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Medikamenten entscheidende Faktoren bei der Entscheidungsfindung, insbesondere in der Geburtshilfe, wo die mütterliche und neonatale Gesundheit direkt durch pharmakologische Interventionen beeinflusst werden. Obwohl frühere Studien häufige unerwünschte Ereignisse (AEs) und potenzielle Risiken im Zusammenhang mit Misoprostol und Dinoprostone gemeldet haben, sind weitere Analysen und Vergleiche ihrer Sicherheitsprofile erforderlich¹². Bestehende Studien zeigen, dass die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Misoprostol gastrointestinal Natur sind, darunter Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Fieber^13,14. Darüber hinaus kann Misoprostol übermäßige Gebärmutterkontraktionen verursachen, was das Risiko eines Gebärmutterrupturs erhöht, insbesondere bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Kaiserschnitt¹. Andererseits gehören zu den berichteten Nebenwirkungen von Dinoprostone Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit und vaginale Blutungen¹⁵. Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass Dinoprostone übermäßige Gebärmutterkontraktionen und fetale Herzfrequenzstörungen auslösen^{kann 16}. Im Vergleich zu Dinoprostone wurde orales Misoprostol mit geringeren Raten von Kaiserschnitten, Gebärmutterhyperstimulation und Veränderungen der fetalen Herzfrequenz assoziiert, obwohl weniger vaginale Geburten innerhalb von 24 Stunden^{und 17} Stunden stattfinden. Die meisten Evidenzen stammen jedoch aus klinischen Studien oder Einzelzentrenstudien mit begrenzten Stichprobengrößen und unzureichender Fähigkeit, seltene Ereignisse zu erkennen, was möglicherweise nicht vollständig die reale Sicherheit widerspiegelt. Darüber hinaus bleiben direkte Vergleichsdaten zur vaginalen Nutzung begrenzt. Weitere Studien sind daher erforderlich, um AE-Profile und damit verbundene Risiken besser zu charakterisieren. Dies ist besonders relevant für seltene, aber schwerwiegende geburtstraumatische Nebenwirkungen, die in Studien oder Einzelzentrum-Studien aufgrund der begrenzten Stichprobengröße und begrenzter Nachbeobachtung schwer ausreichend nachzuweisen sind.

Das FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) ist eine große Datenbank für spontane Meldungen, die weit verbreitet für pharmakovigilanz nach der Markteinführung^{verwendet wird}. Trotz inhärenter Einschränkungen wie Untererfassung, Berichtsverzerrung und fehlender kausaler Inferenz bleibt es ein zentrales Werkzeug zur Signalerkennung und ergänzt klinische Evidenz, indem es reale Sicherheitsdaten liefert. Im Gegensatz zu traditionellen klinischen Studien kann FAERS dazu beitragen, seltene, unerwartete oder untererkannte AE-Muster nach Drogenkonsum in breiteren klinischen Kontexten zu identifizieren, wobei die erkannten Signale jedoch als Berichtszusammenhänge und nicht als kausale Evidenz interpretiert werden sollten. Vergleichende Evidenz zur Sicherheit von vaginalem Misoprostol und Dinoprostone bei FAERS ist weiterhin begrenzt. Daher können Unterschiede zwischen den beiden Agenten in ihren AE-Profilen sowie in der Verteilung und Stärke der Sicherheitssignale zwischen Systemorganklassen und Ereignistypen bestehen. Anhand von FAERS-Daten von 2004 bis 2023 verglich diese Studie systematisch die mit vaginalen Misoprostol und Dinoprostone assoziierten AEs, um Lücken in bestehenden Evidenzen zu schließen und eine umfassendere Einschätzung ihrer Sicherheit zu liefern. Die Ergebnisse können Klinikern helfen, potenzielle Sicherheitssignale während der Geburteninleitung zu erkennen, eine genauere Überwachung schwerwiegender mütterlicher und fetaler Nebenwirkungen zu leiten und weitere Validierung in prospektiven Studien sowie anderen realen Datenquellen zu unterstützen.

Protokoll

Diese Forschung nutzte öffentlich zugängliche Daten und umfasste keine Tier- oder Menschenproben. Daher war keine ethische Zustimmung erforderlich.

Datenquelle
Diese retrospektive Übersichtsstudie nutzte öffentlich verfügbare AE-Berichte aus der FAERS-Datenbank, um eine vergleichende Analyse der mit der vaginalen Verabreichung von Misoprostol und Dinoprostone verbundenen AEs durchzuführen. Als globales Berichtssystem für arzneimittelbezogene AEs dient die FAERS-Datenbank als wichtige Ressource für Regulierungsbehörden und Forscher bei der Überwachung und Bewertung der Arzneimittelsicherheit in realen Umgebungen. Für diese Analyse wurden umfassende Daten zu vaginal verabreichtem Misoprostol und Dinoprostone aus FAERS gewonnen, die den Zeitraum vom ersten Quartal 2004 bis zum vierten Quartal 2023 abdecken. Dieser Datensatz enthielt wichtige Informationen wie demografische Details, arzneimittelspezifische Daten, AE-Berichte, Patientenergebnisse und Berichtsquellen. Diese umfangreichen Daten ermöglichten eine gründliche Untersuchung von AEs im Zusammenhang mit der vaginalen Verabreichung von Misoprostol und Dinoprostone und trugen zu einer detaillierten Sicherheitsbewertung dieser Medikamente bei. Alle AEs wurden gemäß dem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, Version 26.1) codiert. Datenextraktion, Reinigung und Signalerkennungsanalysen wurden mit der R-Software (Version 4.5.1) durchgeführt.

AE-Berichte und Arzneimittelidentifizierung
Da FAERS keine Arzneimittelnamen standardisiert, wurden sowohl Marken- als auch Generikumsnamen verwendet, um Datensätze zu identifizieren, die mit den Zielmedikamenten verbunden sind. Während des Data Mining-Prozesses wurden Text-String-Suchen in der FDA-Datenbank durchgeführt, wobei sowohl Marken- als auch Generiknamen verwendet wurden, um Berichte zu den beiden Medikamenten zu identifizieren. AE-Berichte, die ausdrücklich als "Misoprostol", "Dinoprostone" oder deren entsprechende Markennamen gekennzeichnet sind, wurden als primäre Verdachtsfälle extrahiert (siehe Ergänzende Tabelle 1 und Ergänzende Tabelle 2 für die spezifischen Arzneimittelnamen, die im Screening verwendet werden). Um vaginale Verabreichungsunterlagen zu identifizieren, wurden die Berichte anhand der in FAERS verfügbaren Verabreichungsrouten geprüft. Nur Berichte über vaginale Verabreichung von Misoprostol oder Dinoprostone wurden in die Endanalyse aufgenommen. Berichte mit fehlenden, unbekannten oder nicht-vaginalen Verabreichungswegen wurden ausgeschlossen.

Ergänzende Tabelle 1: Generik- und Markennamen, die zur Identifizierung von misoprostolbezogenen Berichten in der FAERS-Datenbank verwendet werden. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 2: Generik- und Markennamen, die zur Identifizierung von Dinoprostone-bezogenen Berichten in der FAERS-Datenbank verwendet werden. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Datenextraktion
Für die Datenanalyse aus der FAERS-Datenbank wurde die Datenverarbeitung gemäß dem von der FDA empfohlenen Deduplizierungsverfahren durchgeführt. Zunächst wurden 19.842.493 demografische Datensätze (DEMO) extrahiert. Nach der Entfernung von 3.174.322 doppelten Einträgen wurden 16.668.171 eindeutige Einträge erhalten. Zusätzlich wurden 80.716.249 arzneimittelbezogene Datensätze und 48.387.071 Reaktionsaufzeichnungen sichergestellt. Unter diesen erreichten AE-Berichte, die Dinoprostone explizit als primäres verdächtiges Medikament (PS) identifizierten, 1.316 Berichte, was 4.068 bevorzugten Term (PT)-Niveau AE-Datensätzen entspricht, die mit Dinoproton-induzierten AEs verbunden sind. Ebenso beliefen sich auf 9.884 AE-Berichte, die Misoprostol explizit als PS identifizierten, was 37.297 PT-Level-AE-Datensätzen entspricht, die mit misoprostol-induzierten AEs in Verbindung stehen. Diese Nummern stellen die anfängliche medikamentenspezifische Identifizierung dar, bevor die weitere Einschränkung durch die Verabreichung erfolgt wird. Berichte mit fehlenden Fallkennungen, doppelten Datensätzen oder unvollständigen Arzneimittelinformationen wurden bei der Datenbereinigung ausgeschlossen. Wenn mehrere Versionen desselben Falls identifiziert wurden, wurde gemäß den FDA-Empfehlungen nur die aktuellste Fallversion beibehalten. Nach weiterem Ausschluss von Fällen ohne spezifizierte vaginale Verabreichung wurden insgesamt 3.925 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit vaginal verabreichtem Misoprostol und 1.191 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit vaginal verabreichtem Dinoprostone in die endgültige statistische Analyse aufgenommen. Die detaillierten Fallidentifikations-, Deduplizierungs-, Inklusions- und Ausschlussverfahren sind in den Workflow-Diagrammen dargestellt (Abbildung 1 und Abbildung 2).

Abbildung 1: Das Flussdiagramm zur Auswahl von Dinoproton-bezogenen AE-Berichten aus der FAERS-Datenbank. Flussdiagramm, das den Identifikations-, Deduplizierungs- und Signalerkennungsprozess für dinoprostone-bezogene AE-Berichte von FAERS zeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Das Flussdiagramm der Auswahl von misoprostolbezogenen AE-Berichten aus der FAERS-Datenbank. Flussdiagramm, das den Identifikations-, Deduplizierungs- und Signalerkennungsprozess für misoprostolbezogene AE-Berichte von FAERS zeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Um die Reproduzierbarkeit zu erleichtern und den Lesern die Zwischenergebnisse jedes Schrittes zu ermöglichen, wurden in Supplementary Table 3 auch wichtige Kontrollpunkte bereitgestellt. Dazu gehörten die Anzahl der zunächst extrahierten Akten, nach der Deduplizierung aufbewahrte Akten, Berichte über primäre verdächtige Medikamente, PT-Niveau AE-Akten und endgültige vaginale Verabreichungsberichte in der Analyse (Ergänzende Tabelle 3).

Ergänzende Tabelle 3: Rechenabläufe und zwischenliegende Verifikationskontrollen für FAERS-Datenverarbeitung und Signalerkennung. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Statistische Analyse
Diese Studie verwendete mehrere Signalerkennungsmethoden auf Basis der FAERS-Datenbank, darunter das Reporting Odds Ratio (ROR) und das proportionale Reporting Ratio (PRR), um die Stärke der Assoziation zwischen AEs in den exponierten und nicht exponierten Populationen zu bewerten. ROR und PRR wurden ausgewählt, weil sie zu den am weitesten verbreiteten Methoden der Disproportionalitätsanalyse in der Pharmakovigilanz gehören und eine gute Leistung bei der Signalerkennung in Datenbanken für spontane Berichterstattung gezeigt haben. Höhere ROR- und PRR-Werte deuten auf stärkere Disproportionalitätssignale und eine höhere Berichtsfrequenz eines spezifischen AE für das Zielmedikament hin. Ein positives Signal wurde definiert als: (1) ROR unteres 95%-Konfidenzintervall (ROR025) > 1 mit mindestens drei Berichten; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4 und Anzahl der Berichte ≥ 3; (3) IC025 > 0; und (4) EBGM05 > 2. Die Formeln zur Berechnung von ROR, PRR und EBGM sind wie folgt:

'a' steht für die Anzahl der Meldungen für das Zielmedikament und das Ziel-AE.
'b' steht für die Anzahl der Meldungen für das Zielmedikament und nicht-ziel-AEs.
'c' steht für die Anzahl der Meldungen für Nicht-Zielmedikamente und das Ziel-AE.
'd' steht für die Anzahl der Berichte für Nicht-Zielmedikamente und Nicht-Ziel-AEs.

'O' steht für die beobachtete Häufigkeit von AE-Berichten für ein bestimmtes Medikament.
'E' erwartete Frequenz basierend auf Hintergrunddaten.

Ergebnisse

Deskriptive Analyse
Basierend auf FAERS-Daten vom ersten Quartal 2004 bis zum vierten Quartal 2023 wurden insgesamt 1.567 AE-Berichte im Zusammenhang mit Misoprostol und 388 AE-Berichte im Zusammenhang mit Dinoprostone nach Deduplizierung und Ausschluss von Fällen ohne bestimmte vaginale Verabreichung aufgenommen.

Der in Abbildung 3 dargestellte zeitliche Trend zeigt eine signifikante phasenspezifische Schwankung in den AE-Berichten für Misoprostol. Zwischen 2004 und 2007 sank die Zahl der Meldungen stark von 299 pro Jahr auf 49 pro Jahr (ein Rückgang von 83,6 %). In den folgenden 16 Jahren blieb die Zahl der Meldungen relativ niedrig und lag jährlich zwischen 22 und 82 Fällen. Im Gegensatz dazu blieb das Jahresvolumen für Dinoprostone relativ stabil und lag konstant zwischen 8 und 36 Fällen pro Jahr.

Abbildung 3: Trends in AE-Berichten für Misoprostol und Dinoprostone vom ersten Quartal 2004 bis zum vierten Quartal 2023. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1 zeigt die klinischen Merkmale von Patienten, die nach vaginaler Verabreichung von Misoprostol oder Dinoprostone Nebenwirkungen hatten. Die Mehrheit der AEs für beide Medikamente konzentrierte sich bei Frauen im gebärfähigen Alter, mit einem Medianalter von 28 Jahren (Interquartilbereich: 23–34) für misoprostolbezogene Fälle und 32 Jahren (Interquartilbereich: 27–35) für Dinoproton-bezogene Fälle. Bezüglich des Berichtstyps wurden misoprostol-bedingte Nebenwirkungen überwiegend von anderen Gesundheitsfachkräften gemeldet (1.974 Fälle, 50,29 %), während dinoprotonbezogene Nebenwirkungen hauptsächlich von Apothekern berichtet wurden (335 Fälle, 28,13 %).

Unter den Fällen mit klar dokumentierten klinischen Ergebnissen wurden in 54,47 % der Dinoprostone-Fälle und 69,64 % der Misoprostol-Fälle schwere Folgen – darunter Krankenhausaufenthalt, Behinderung, lebensbedrohliche Ereignisse oder Tod. Krankenhausaufenthalte war das am häufigsten gemeldete schwere Ergebnis und machte 34,91 % der misoprostolbedingten Fälle und 23,96 % der Dinoprostone-bezogenen Fälle aus. Die Ergebnisanalysen basierten auf verfügbaren klinischen Outcome-Informationen, die in der FAERS OUTC-Tabelle erfasst wurden. Berichte ohne dokumentierte Ergebnisse wurden als fehlend behandelt und von ergebnisspezifischen Berechnungen ausgeschlossen. Die Ergebnisanteile wurden ausschließlich mit verfügbaren Ergebnisdaten berechnet. Da ein einzelner FAERS-Bericht mehrere Ergebniscodes enthalten könnte, entsprechen die gemeldeten Anteile nicht den tatsächlichen Inzidenzraten.

Die Analyse der geografischen Verbreitung zeigte, dass dinoprotonbezogene AEs aus Nicht-US-Regionen hauptsächlich in Deutschland konzentriert waren (9,06 %), während misoprostolbezogene Berichte überwiegend aus Kanada stammten (24,62 %). Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen der geografischen Heterogenität von Pharmakovigilanzsignalen und der potenziellen Auswirkungen von Berichtsverzerrungen auf Sicherheitsbewertungen. Diese geografischen Muster sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da sie Berichterstattungsverzerrungen, Unterschiede in regionalen Pharmakovigilanzpraktiken und den Zugang zu Berichtssystemen widerspiegeln können.

Tabelle 1: Klinische Merkmale von Patienten mit Nebenwirkungen nach vaginaler Verabreichung von Misoprostol und Dinoprostone. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Disproportionalitätsanalysen
Tabelle 2 zeigt die SOCs, die mit Dinoprostone und Misoprostol assoziiert sind. Die SOCs mit Informationskomponenten (IC > 0) zeigen fünf Hauptsysteme, die üblicherweise mit beiden Medikamenten assoziiert werden: "Schwangerschaft, Puerperium und Perinatale Erkrankungen" (Dinoproton: 359 Fälle; Misoprostol: 981 Fälle, "Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen" (206 Fälle gegenüber 543 Fällen), "Fortpflanzungssystem- und Bruststörungen" (72 Fälle gegenüber 163 Fällen), "Gefäßerkrankungen" (47 Fälle gegen 401 Fälle) und "Blut- und Lymphsystemstörungen" (38 Fälle gegen 138 Fälle). Darüber hinaus ist Dinoprostone speziell mit "Herzerkrankungen" (43 Fälle) assoziiert, während Misoprostol ein einzigartiges Signal für "angeborene, familiäre und genetische Erkrankungen" (18 Fälle) zeigt.

Die Signalstärkeanalyse sollte als Disproportionalitätssignale und nicht als Beweis für Kausalität interpretiert werden. In schwangerschaftsbedingten SOCs hat Dinoprostone eine signifikant höhere Signalstärke im Vergleich zu Misoprostol (ROR = 68,93 vs 53,74; PRR = 48,46 vs 40,56; EBGM05 = 48,35 vs 40,33), mit einem Chi-Quadrat-Wert von 16.752,45, was auf eine starke Assoziation hinweist. Bei Störungen des Fortpflanzungssystems hält Dinoprostone zudem ein höheres Risikosignal (ROR = 6,24 vs. 4,20, EBGM05 = 5,92 vs. 4,07). Bemerkenswert ist, dass Misoprostol bei Gefäßerkrankungen ein signifikanteres Signal zeigt (ROR = 5,19 vs. 1,87), während es auch ein etwas stärkeres Signal bei Blut- und Lymphsystemerkrankungen hat (ROR = 2,43 vs. 2,19). In anderen SOC-Kategorien wurden keine signifikanten Signale festgestellt, was auf Unterschiede in den AE-Berichterstattungsmustern zwischen den Medikamenten hindeutet und nicht auf eine organspezifische Toxizität hindeutet. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die kardiovaskuläre Toxizität von Dinoprostone und die potenziellen Risiken vaskulärer Komplikationen bei Misoprostol gelegt werden.

Um die PT-Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten zu untersuchen und ihre unterschiedlichen Sicherheitsprofile im klinischen Gebrauch widerspiegeln, zeigt Tabelle 3 , dass wir die AEs nach ihrer Häufigkeit beider Medikamente bewertet und die Top 15 AEs aus 10 SOC-Kategorien für weitere Analysen ausgewählt haben.

Bei Dinoprostone waren die AE-Signale überwiegend mit Schwangerschafts- und Wehenskomplikationen assoziiert, insbesondere mit übermäßiger Gebärmutteraktivität, Plazentaablösung und Blutungen. So zeigte beispielsweise die Plazentaablösung ein starkes Signal (ROR = 621,85, 95%-KI = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), was auf ein mögliches Risiko einer vorzeitigen Plazentatrennung bei Verwendung von Dinoprostone hinweist, das eine weitere Untersuchung rechtfertigt. Darüber hinaus ist der Gebärmutterruptur (ROR = 476,03, 95%-KI = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), eine schwere Komplikation, die wahrscheinlich mit einer übermäßigen Uterin-Tachysystolie, induziert durch Dinoprostone, verbunden ist (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). Bemerkenswert ist, dass erhöhter Gebärmutterhypertonus (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) und Gebärmutterhyperstimulation (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) die Möglichkeit übermäßiger Kontraktionen zusätzlich bestätigen. Zusätzlich zeigte die postpartale Blutung eine extrem hohe Signalstärke (ROR = 826,54, 95 % KI = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), was auf ein erhöhtes Risiko für schwere postpartale Blutungen hindeutet. Dinoprostone war außerdem mit niedrigen Hämoglobinwerten assoziiert (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), was auf potenzielle Risiken für übermäßigen Blutverlust oder hämatologische Effekte hindeutet. Aufgrund der inhärenten Einschränkungen der FAERS-Datenbank spiegeln diese Ergebnisse jedoch unverhältnismäßigkeitsbasierte Berichtszusammenhänge wider und nicht auf bestätigte kausale Zusammenhänge zwischen Dinoprostone-Exposition und den beobachteten AEs.

Bei Misoprostol standen die AE-Signale eng mit Schwangerschaftsabbrüchen und gastrointestinalen Nebenwirkungen zusammen. Unvollständige Abtreibung war eine der auffälligsten AEs im Zusammenhang mit Misoprostol (ROR = 3274,53, 95 % KI = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), was auf ein Risiko einer unvollständigen Ausscheidung des Gestationssacks während des Schwangerschaftsabbruchs hinweist. Zusätzlich zeigt das Signal für eine fortlaufende Schwangerschaft (ROR = 93,92, 95 % KI = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) disproportionale Berichtsmuster, die sowohl mit der beabsichtigten als auch mit der Off-Label-Nutzung übereinstimmen. Bemerkenswert ist, dass Misoprostol starke Signale für "Produktanwendung in nicht zugelassener Indikation" (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) und Off-Label-Anwendung (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79) zeigte, was potenzielle nicht-standardisierte klinische Anwendungen statt bestätigter Sicherheitsergebnisse hervorhob.

Bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen zeigten misoprostolinduzierte Bauchschmerzen eine signifikante Signalstärke (ROR = 5,12, 95 % KI = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), möglicherweise im Zusammenhang mit ihren uterotonen Effekten. Darüber hinaus war das Medikament mit Fieber (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) und Schüttelfrost (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17) assoziiert, was auf eine mögliche systemische Entzündungsreaktion hinweist. Außerdem deuten Blutungen (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), vaginale Blutungen (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) und Anämie (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) darauf hin, dass Misoprostol ein gewisses Blutverlustrisiko darstellen könnte.

Insgesamt zeigt die Analyse von 3.925 Misoprostol- und 1.191 Dinoprostone-vaginalen Nebenwirkungen deutliche Disproportionalitätsmuster. Dinoprostone ist mit stärkeren Signalen für Schwangerschafts- und Wehenskomplikationen verbunden, während Misoprostol höhere Signale für Schwangerschaftsabbrüche und gastrointestinale Ereignisse sowie für Off-Label-Anwendung zeigt. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die beiden Medikamente unterschiedliche Sicherheitsprofile in realen Berichtsdaten aufweisen. Die Ergebnisse sollten jedoch im Lichte der Einschränkungen spontaner Meldesysteme interpretiert werden, einschließlich Unterberichterstattung, Berichtsverzerrung und regionaler Unterschiede in der Pharmakovigilanzpraxis. Die vorliegende Studie bietet Klinikern nützliche Einblicke in mögliche AE-Muster im Zusammenhang mit vaginal verabreichtem Misoprostol und Dinoprostone. Die identifizierten Sicherheitssignale sollten jedoch als hypothesenbildende Ergebnisse und nicht als Beweise für Kausalität oder absolutes Risiko interpretiert werden. Daher sollten zukünftige Studien FAERS-Daten mit prospektiven Registern, elektronischen Gesundheitsakten, groß angelegten realen Datensätzen und multizentrischen klinischen Studien integrieren, um diese Signale weiter zu validieren und ihre klinische Relevanz zu klären.

Tabelle 2: AE-Signale auf SOC-Ebene für Dinoprostone und Misoprostol. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 3: AE-Signale auf PT-Niveau für Dinoprostone und Misoprostol. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

DATENVERFÜGBARKEIT:
Die Daten für diese Studie stammen aus dem FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Alle FAERS-Datensätze sind über die FDA Open Data-Website (https://open.fda.gov/data/faers) öffentlich zugänglich.

Diskussion

Diese Studie, basierend auf Datenanalysen aus der FAERS-Datenbank, verglich die AE-Profile von Misoprostol und Dinoprostone bei vaginaler Verabreichung. Die Ergebnisse zeigten signifikante Unterschiede in der Assoziation der AEs zwischen den beiden Medikamenten. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Misoprostol und Dinoprostone unterschiedliche AE-Profile aufweisen, und helfen dabei, die begrenzte Verfügbarkeit großflächiger realer vergleichbarer Sicherheitsdaten für diese häufig verwendeten zervikalen Reifungsmittel zu adressieren. Die beobachteten Signale stehen jedoch für Berichtszusammenhänge und nicht für bestätigte kausale Zusammenhänge. Die Anzahl der AE-Berichte für Misoprostol zeigte periodische Schwankungen, während die Jahresberichte für Dinoprostone relativ stabil blieben. Sowohl Misoprostol als auch Dinoprostone waren mit Komplikationen des Fortpflanzungssystems und perinataler Erkrankungen assoziiert, insbesondere innerhalb der SOC "Schwangerschaft, Puerperium und Perinatalerkrankungen". Dinoprostone zeigte eine stärkere Assoziation mit schweren Nebenwirkungen wie Gebärmutterhyperreaktion, Plazentaablösung und Blutungen, während Misoprostol enger mit Schwangerschaftsabbruch-bedingten Ereignissen und gastrointestinalen Nebenwirkungen verknüpft war. Außerdem waren die Signale für "Off-Label-Anwendung und Produktanwendung in nicht zugelassener Indikation" für Misoprostol deutlich stärker, was auf eine gewisse nicht-standardmäßige klinische Anwendung hindeutet. Aus methodischer Sicht unterstreichen diese Ergebnisse auch die Bedeutung einer rigorosen Standardisierung von Arzneimittelnamen, Deduplizierung, Verabreichungsweg-Screening und primärer Verdächtigungsidentifizierung bei der Verwendung von FAERS-Daten zum Vergleich von Sicherheitsprofilen von Arzneimitteln.

Bestehende Forschungen haben gezeigt, dass Misoprostol und Dinoprostone in der Geburtshilfe und Gynäkologie weit verbreitet eingesetzt werden, hauptsächlich für Schwangerschaftsabbrüche, Geburteneinleitung und das Management von postpartalen Blutungen¹⁹. Die Sicherheitsdaten für diese Wirkstoffe stammen jedoch größtenteils aus randomisierten kontrollierten Studien und kleinmaßstäblichen klinischen Beobachtungsstudien, wobei systematische Analysen großflächiger realer Daten relativ begrenzt bleiben. Internationale Studien zeigen, dass Misoprostol umfangreich für medizinische Abtreibungen und Schwangerschaftsabbrüche eingesetzt wird, während Dinoprostone hauptsächlich für die Einleitung der Geburt^verwendet wird. Bezüglich der Nebenwirkungen deuten Studien darauf hin, dass Misoprostol überwiegend mit Risiken im Zusammenhang mit Schwangerschaftsabbrüchen assoziiert ist, wie etwa einer unvollständigen Abtreibung, während Dinoprostone stärker mit Schwangerschaftskomplikationen wie abnormen Gebärmutterkontraktionen, Plazentaablösung und Gebärmutterruptur^{in Verbindung steht}. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bieten eine gewisse Unterstützung für diese Beobachtungen.

Bezüglich spezifischer AEs zeigte Dinoprostone eine stärkere Assoziation mit schweren perinatalen Komplikationen wie Gebärmutterhyperstimulation (ROR = 13.760,22), Gebärmutterruptur (ROR = 476,03) und Plazentaablösung (ROR = 621,85). Diese Ergebnisse stimmen mit einer Studie überein, die darauf hindeutete, dass Dinoprostone das Risiko einer Gebärmutterhyperstimulation während der Geburteninleitung signifikant erhöhen kann, was zu schweren geburtshilflichen Komplikationen²² führt, was mit seiner pharmakologischen Rolle als starkes uterotonisches Mittel²³ übereinstimmt. Aus pharmakologischer Sicht könnte die stärkere Wirkung von Dinoprostone auf seine längere Wirkungsdauer und anhaltende Wirkung auf die^{Gebärmutter 24} zurückzuführen sein. Seine Sustained-Release-Eigenschaften (Aufrechterhaltung der PGE2-Freisetzung für 24 Stunden) aktivieren kontinuierlich EP3-Rezeptoren in der glatten Gebärmuttermuskulatur, was potenziell zu einem übermäßigen Gebärmuttertonus und einem erhöhten Risiko für Gebärmutterruptur, Plazentaablösung und fetale Belastung^{führen kann 25}. Diese Studie identifizierte außerdem einen signifikanten Zusammenhang zwischen Dinoprostone und fetalem Stress (ROR = 296,5) sowie fetaler Bradykardie (ROR = 544,05). Eine Analyse zeigte, dass Dinoprostone im Vergleich zu Oxytocin die Geburtsdauer signifikant verkürzte, aber gleichzeitig die Häufigkeit von Gebärmutterüberstimulation und fetaler Belastung^erhöhte. Ebenso berichteten eine systematische Übersicht und Metaanalyse, dass durch Dinoprostone induzierte Gebärmuttertachysystole und Hyperstimulation zu abnormalen fetalen Herzfrequenzmustern, einschließlich fetaler Bradykardie²⁷, beitragen können. Daher ist in der klinischen Praxis eine sorgfältige Überwachung der Gebärmutterkontraktionen bei der Verwendung von Dinoprostone unerlässlich, und die Dosierungsregime sollten je nach individuellen Patientenzuständen angepasst werden, um das Risiko schwerer Komplikationen zu minimieren. Dennoch sollten diese Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden, da Disproportionalitätssignale von FAERS keine Kausalität belegen oder das absolute Risiko quantifizieren. Darüber hinaus fand diese Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen Dinoprostone und postpartaler Blutung (ROR = 826,54). Obwohl dieses Ergebnis mit den meisten früheren Studien übereinstimmt, haben einige randomisierte kontrollierte Studien dieses Risiko nicht beobachtet. Diese Diskrepanz kann aus dem Beobachtungszeitraum in klinischen Studien resultieren (typischerweise begrenzt auf 24 Stunden nach der Geburt), der möglicherweise keine verzögerten postpartalen Blutungen (PPH) erfasst, während FAERS-Daten längere Nachbeobachtungszeiten umfassen. Bemerkenswert ist, dass Dinoprostone in Bezug auf hämatologische Erkrankungen etwas stärkere Signale zeigte als Misoprostol, was mit blutbedingten Komplikationen wie niedrigen Hämoglobinwerten und postpartalen Blutungen zusammenhängen könnte.

Im Gegensatz dazu stehen die mit Misoprostol assoziierten Nebenwirkungen eher mit Schwangerschaftsabbruch und gastrointestinalen Nebenwirkungen^{in Zusammenhang 28}. Diese Studie zeigte, dass Misoprostol starke Signale für wichtige AEs aufwies, darunter unvollständige Abtreibung (ROR = 3.274,53), Bauchschmerzen (ROR = 5,12) und Fieber (ROR = 4,28), was auf ein mögliches Risiko für unvollständige Embryonalausscheidung und systemische entzündliche Reaktionen während des Schwangerschaftsabbruchs hindeutet und diese Schlussfolgerung weiter stützt. Aus pharmakologischer Sicht könnten diese Effekte mit seinem Mechanismus als PGE1-Analogon in Verbindung stehen. Misoprostol übt seine Wirkung aus, indem es an Prostaglandin-E(EP)-Rezeptoren bindet, was Gebärmutterkontraktionen und die Reifung des Gebärmutterhalses erleichtert. Darüber hinaus kann die Aktivierung des EP-Rezeptors im Magen-Darm-Trakt die Aktivität der glatten Muskulatur steigern und zu den häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Misoprostol²⁹ beitragen. Darüber hinaus ergab diese Studie, dass Misoprostol im Vergleich zu Dinoprostone ein stärkeres Signal für Gefäßerkrankungen aufwies (ROR = 5,19 vs. 1,87), was mit früheren Berichten übereinstimmt, die darauf hindeuten, dass Misoprostol das Risiko für Thrombose und Bluthochdruck³⁰ erhöhen kann. Darüber hinaus zeigte Misoprostol starke Signale für "Off-Label-Anwendung und Produktanwendung in nicht zugelassener Indikation", was auf einen potenziell hohen Anteil an Off-Label-Anwendungen in der klinischen Praxis hindeutet. Variationen in Indikationen, Dosierungsregimen und Patientenmerkmalen, die mit der Off-Label-Anwendung verbunden sind, könnten die beobachteten Berichtsmuster beeinflusst haben. Daher ist eine verstärkte Pharmakovigilanz notwendig, um eine rationale und regulierte Anwendung von Misoprostol sicherzustellen.

Diese Studie, basierend auf einer groß angelegten Analyse der FAERS-Datenbank, hat das AE-Spektrum und das Sicherheitsprofil von Misoprostol und Dinoprostone bei vaginaler Verabreichung aufgezeigt. Ein praktischer Vorteil dieses Arbeitsablaufs ist, dass er einen effizienten und skalierbaren Ansatz zur Überprüfung groß angelegter realer Pharmakovigilanzdaten bietet, während er mit entsprechenden Modifikationen weiterhin auf andere Medikamente oder Verabreichungswege anwendbar bleibt. Als spontanes Berichtssystem hat die FAERS-Datenbank jedoch bestimmte Einschränkungen. Erstens kann die Unterberichterstattung milder AEs zu einer Überschätzung der Schwereunterschiede führen, und FAERS ist zudem von Berichtsfehlern, doppelten Berichten, unvollständigen klinischen Informationen und fehlenden Daten betroffen. Zweitens, da Nennerinformationen nicht verfügbar sind, kann die tatsächliche Inzidenz von AEs nicht berechnet werden. Drittens behindert das Fehlen detaillierter Dosierungs- und Expositionsinformationen die Dosis-Antwort-Analyse, und ein Indikationbias kann die Interpretation beeinflussen. Darüber hinaus bleiben verbleibende Störungs- und Berichtsverzerrungen unvermeidbar, und Disproportionalitätsanalysen können Unterschiede in Patientenmerkmalen oder klinischen Indikationen nicht vollständig berücksichtigen und können nur potenzielle Sicherheitssignale erkennen, anstatt kausale Zusammenhänge herzustellen. Um diese Einschränkungen zu mildern, wandten wir das von der FDA empfohlene Deduplizierungsverfahren an, beschränkten die Analyse auf Berichte, in denen das Zielmedikament als Hauptverdächtiger verzeichnet wurde, standardisierten AEs mit MedDRA-PTs und setzten mehrere Signalerkennungsalgorithmen ein, um die Robustheit der Ergebnisse zu verbessern. Dennoch sollte FAERS als ergänzendes Werkzeug zur Signalerzeugung betrachtet werden und nicht als Ersatz für randomisierte kontrollierte Studien, elektronische Gesundheitsakten, Anspruchsdatenbanken oder prospektive Register, die besser geeignet sind, die Inzidenz zu schätzen, Störungen zu kontrollieren und kausale Assoziationen zu validieren. Daher sollte zukünftige Forschung elektronische Gesundheitsakten (EHR), reale Daten (RWD), prospektive Register und prospektive klinische Studien integrieren und dabei Methoden wie Propensity Score Matching einsetzen, um klinische Störfaktoren zu kontrollieren, Hochrisikogruppen zu identifizieren und personalisierte Medikamentenstrategien zu optimieren, um die Sicherheit schwangerschaftsbezogener Medikamente zu erhöhen. Darüber hinaus würde die Kombination aus multizentrischen Beobachtungsstudien und randomisierten kontrollierten Studien eine umfassendere Bewertung der Sicherheitsprofile von Misoprostol und Dinoprostone ermöglichen und eine stärkere evidenzbasierte Unterstützung für klinische Entscheidungsfindung bieten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Misoprostol und Dinoprostone zwar beide häufig zur Rippung des Gebärmutterhals und zur Geburteneinleitung verwendet werden, aber in der FAERS-Datenbank unterschiedliche Sicherheitssignalprofile zeigten. Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Dinoprostone standen hauptsächlich im Zusammenhang mit der perinatalen Behandlung, insbesondere schwerwiegenden schwangerschaftsbedingten Komplikationen, die möglicherweise mit übermäßiger Gebärmutteraktivität in Verbindung standen, während Misoprostol relativ stärkere Signale für Schwangerschaftsabbruch-bedingte Ereignisse und gastrointestinale Nebenwirkungen zeigte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Kliniker die Gebärmutteraktivität, fetale Herzfrequenzstörungen, postpartale Blutungen und andere schwerwiegende schwangerschaftsbedingte Nebenwirkungen sorgfältig überwachen sollten, wenn vaginale Prostaglandine zur zervikalen Reifung und zur Geburteneinleitung eingesetzt werden. Die Arzneimittelauswahl sollte individuell nach mütterlichen und fetalen Risikoprofilen, klinischer Indikation und lokalen Praxisrichtlinien erfolgen. Angesichts der inhärenten Einschränkungen spontaner Berichtsdatenbanken sollten die identifizierten Pharmakovigilanzsignale jedoch als hypothesenbildende und nicht als kausale Evidenz interpretiert werden. Künftige Studien sollten FAERS-Daten mit prospektiven Registren und groß angelegten realen Analysen integrieren, um diese Signale weiter zu validieren, Hochrisikopopulationen zu identifizieren und die Sicherheitsprotokolle für geburtshilfliche Medikamente zu optimieren.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
FAERS-Datensatz (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Öffentliche Datenbank zur Extraktion von AE-Berichten für Misoprostol und Dinoproston.
faersR-Paket	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	faersR-Paket zur Durchführung von FAERS-basierten Disproportionalitäts- und Bayes'schen Signalerkennungsanalysen, einschließlich ROR-, PRR-, IC- und EBGM-Metriken
R-Software (Version 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Statistisches Berechnungsumgebung, die für alle Analysen verwendet wird.