Plaque-Enhancement-Grad in der hochauflösenden MRT und rezidivierende ischämische Ereignisse bei intrakranialer Stenose: Eine retrospektive Kohortenstudie

Zusammenfassung

Bei 381 medikamentös behandelten Patienten mit einer intrakraniellen Stenose von 30–69 % sagte ein höherer Plaque-Enhancement-Grad im hochauflösenden MRT einen rezidivierenden ischämischen Schlaganfall oder einen transitorischen ischämischen Anfall voraus.

Zusammenfassung

Wiederkehrende ischämische Ereignisse können bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer intrakranieller atherosklerotischer Stenose trotz standardisierter Medikation auftreten; die Stenoserate allein ist für die Risikostratifizierung unzureichend, und es werden bildgebende Marker der Plaqueaktivität benötigt. Da eine Plaqueverstärkung (Enhancement) über die Lumeneinengung hinaus auf eine Plaqueaktivität hinweisen könnte, stellten wir die Hypothese auf, dass ein höherer Enhancement-Grad im Vergleich zur Stenoserate wiederkehrende ischämische Ereignisse vorhersagen kann. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen der Plaque-Enhancement-Bewertung mittels hochauflösender Magnetresonanztomographie (HR-MRT) und wiederkehrenden ischämischen Ereignissen und prüfte deren zusätzlichen prognostischen Wert über die Stenoserate hinaus. In einer retrospektiven, medikamentös behandelten Kohorte wurden Patienten im Alter von 18–85 Jahren mit ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und verantwortlicher intrakranieller arterieller Stenose von 30–69 % in die Studie eingeschlossen, die innerhalb von 14 Tagen nach Symptombeginn eine kontrastmittelverstärkte HR-MRT durchführten und eine standardisierte sekundäre Prävention erhielten. Das Enhancement, bezogen auf den Hypophysenstiel, wurde mittels verblindeter Auswertung in die Grade 0–2 eingeteilt. Das primäre Zielereignis war das Auftreten wiederkehrender ischämischer Ereignisse (Schlaganfall oder TIA) im verantwortlichen Gefäßterritorium. Für die Ereigniszeitanalyse wurde eine linke Zensur (left truncation) verwendet. Kaplan-Meier- und Cox-Modelle wurden hinsichtlich Stenoserate, LDL-C, Alter und Bildgebungsintervall adjustiert. Von insgesamt 381 Patienten betrug der Verlust im Follow-up 4,72 %. Bei 52 Patienten (13,65 %) trat ein Rezidiv auf; die mediane Ereigniszeit betrug 171,84 Tage. Die rezidivfreie Überlebenszeit unterschied sich je nach Enhancement-Grad (log-rank) P = 0,002). Im Vergleich zu Grad 0 war Grad 2 mit einem höheren Rezidivrisiko assoziiert (einfach adjustiertes HR = 2,50, 95 % KI 1,30–4,82; vollständig adjustiertes HR = 2,31, 95 % KI 1,17–4,56). Pro Anstieg um einen Grad stieg das Risiko (vollständig adjustiertes HR = 1,33, 95 % KI 1,07–1,65; Trend-P = 0,01); der Vergleich Grad 1 vs. Grad 0 war nicht signifikant. Bei Schlaganfallrezidiv blieb Grad 2 mit einem höheren Risiko assoziiert (aHR = 2,63, 95 % KI 1,03–6,69). Eine stärkere HR-MRT-Plaquesignalverstärkung sagt unabhängig rezidivierende ischämische Ereignisse bei leichter bis mittelschwerer intrakranieller arterieller Stenose voraus und ermöglicht eine zusätzliche Risikostratifizierung jenseits der Stenoserate, was die Studienhypothese stützt und Patienten identifiziert, die eine intensiviertes Follow-up und Erreichen von Risikofaktorzielen benötigen.

Einleitung

Der ischämische Schlaganfall bleibt eine der Hauptursachen für Tod und Behinderung¹, und die intrakranielle atherosklerotische Stenose ist bei asiatischen Bevölkerungsgruppen häufiger und stellt einen wichtigen Mechanismus für ischämische Schlaganfälle und deren Rezidive dar². Eine standardisierte antiplättchenhemmende Therapie und Statinbehandlung kann das Rezidivrisiko senken³, doch im klinischen Alltag können Patienten mit leichter bis mäßiger Stenose trotzdem erneute Ereignisse im verantwortlichen Gefäßterritorium entwickeln; solche Patientengruppen erfüllen meist nicht die Indikationen zur Rekanalisierung⁴. Die Behandlungsstrategien stützen sich hauptsächlich auf medikamentöse Therapie und Risikofaktor-Management, weshalb frühere und genauere Risikostratifizierungsinstrumente erforderlich sind. Die traditionelle Beurteilung der Stenoserate anhand der Lumenaufnahme konzentriert sich auf die strukturelle Belastung und kann biologische Instabilitäten wie inflammatorische Aktivität innerhalb der Plaque, Neovaskularisation der Intima und Schädigung der endothelialen Barriere nicht abbilden; diese Prozesse stehen eng mit Auslösemechanismen für Rezidive wie arteriell-arteriellen Embolien und lokaler Perfusionsdekompensation in Verbindung⁵. Die hochauflösende MRT der Gefäßwand ermöglicht die in-vivo-Bewertung des intrakraniellen Plaque-Phänotyps, wobei eine Kontrastmittelaufnahme in der Plaque mit Entzündung und einem vulnerablen Phänotyp assoziiert ist⁶. Bisherige Studien konzentrierten sich überwiegend auf die Differenzierung symptomatischer Patienten oder Populationen mit schwerer Stenose; direkte Belege für den prädiktiven Wert bezüglich Rezidiven bei leichter bis mäßiger Stenose unter einheitlicher medikamentöser Therapie fehlen noch. Gleichzeitig begrenzen uneinheitliche Bewertungsstandards der Kontrastmittelaufnahme und zeitliche Verzerrungen aufgrund unterschiedlicher Untersuchungszeitpunkte die Übertragbarkeit der Ergebnisse⁷. Vor diesem Hintergrund haben wir im Rahmen eines kohortenbasierten Designs mit medikamentöser Therapie Patienten mit leichter bis mäßiger verantwortlicher intrakranieller arterieller Stenose eingeschlossen, die früh nach Symptombeginn eine HR-MRT durchgeführt hatten. Wir wandten ein reproduzierbares dreistufiges System zur Beurteilung der Plaque-Kontrastmittelaufnahme an, untersuchten den Zusammenhang zwischen der Aufnahmestufe und ischämischen Rezidiven im verantwortlichen Gefäßterritorium während der Nachbeobachtungszeit und berücksichtigten innerhalb eines Ereigniszeitmodells den Einfluss der Stenoserate und wesentlicher klinischer Faktoren. Ziel dieser Studie war es, zu klären, ob die Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme zusätzliche Risikoinformationen über die Schwere der Stenose hinaus liefert und bildgebende Hinweise für die Identifikation von Hochrisikopatienten und das Management während der Nachbeobachtung bei Patienten mit leichter bis mäßiger intrakranieller Atherosklerose bereitzustellen. Wir vermuteten, dass bei medikamentös behandelten Patienten mit leichter bis mäßiger intrakranieller atherosklerotischer Stenose ein höherer Grad der Plaque-Kontrastmittelaufnahme in der hochauflösenden MRT unabhängig von der Stenosschwere und wesentlichen klinischen Faktoren mit einem erhöhten Risiko für ischämische Rezidive im verantwortlichen Gefäßterritorium assoziiert ist.

Protokoll

Diese retrospektive Studie an menschlichen Probanden entsprach den institutionellen Richtlinien und wurde vom Ethikkomitee des Krankenhauses für Traditionelle Chinesische Medizin in Quzhou genehmigt (Genehmigungsnummer: 2023-08-233). Die Anforderung einer schriftlichen informierten Einwilligung wurde aufgehoben. Alle eingeschlossenen Fälle wurden vor der statistischen Analyse anonymisiert.

Studienentwurf

Diese Studie war eine Einzelzentrum-Studie mit retrospektiver, medikamentös behandelten Kohorte. Berechtigte Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 31. Juli 2024 die Abteilung für Neurologie unseres Krankenhauses aufsuchten, wurden nacheinander retrospektiv eingeschlossen, und die Nachbeobachtung endete am 31. August 2025 (Stichtag für die Datensperre). Der Studienort war die Abteilung für Neurologie dieses Krankenhauses. Der zentrale Expositionsfaktor war die dreistufige Klassifizierung der HR-MRI-Plaque-Enhancement (Grad 0/1/2), und das primäre Ergebnis war das Auftreten von rezidivierenden ischämischen Ereignissen im verantwortlichen Gefäßterritorium. Der gesamte Studienaufbau und der analytische Arbeitsablauf sind in Abbildung 1 zusammengefasst und wurden gemäß den folgenden vorab festgelegten Schritten durchgeführt: Abruf der Besuchsdatensätze für ischämischen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb des Studienzeitraums im Krankenhaus-Informationssystem und Überprüfung im bildgebenden PACS-System, ob intrakranielle HR-MRI-Gefäßwandbilder und kontrastverstärkte Aufnahmen angefertigt wurden; Bildung der Studienkohorte gemäß Ein- und Ausschlusskriterien sowie Durchführung der Bestimmung des verantwortlichen Gefäßes und der Messung der Stenoserate; Festlegung des Zeitpunkts des Indexereignisses (bzw. des früheren Datums des ersten Besuchs oder der Triage) als Basiszeitpunkt zur Extraktion klinischer Daten, laborchemischer Parameter und Medikationsinformationen; Durchführung der HR-MRI-Bildanalyse und der Enhancementsklassifizierung innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis; Überprüfung der Ergebnisereignisse gemäß vorab festgelegten Nachbeobachtungszeitpunkten und Erstellung von Zeit-bis-Ereignis-Daten; Durchführung der statistischen Analyse gemäß dem vorab festgelegten statistischen Plan.

Studienteilnehmer

Die Studienteilnehmer waren Patienten, die während des Studienzeitraums unser Krankenhaus aufsuchten, einen ischämischen Schlaganfall oder einen transitorischen ischämischen Anfall erlitten und eine hochauflösende MRT-Bildgebung der intrakraniellen Gefäßwand durchlaufen hatten. Ein Kollektiv wurde durch konsekutive Screening- und Einschlussverfahren für geeignete Patienten innerhalb des Studienzeitraums gebildet, und die endgültige Stichprobengröße ergab sich aus der Anzahl der in Frage kommenden Fälle. Um die Stabilität des multivariablen Cox-Regressionsmodells für proportionale Hazardraten sicherzustellen, wurde die Anzahl der Kovariaten im Voraus festgelegt, und dem EPV ≥ 10-Prinzip wurde Rechnung getragen⁸; der tatsächliche EPV-Wert wird in den Ergebnissen angegeben.

Zum Einschluss gehörten: Alter zwischen 18 und 85 Jahren; das klinische Ereignis war ein ischämischer Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke und konnte einem einzelnen verantwortlichen intrakraniellen arteriellen Versorgungsgebiet zugeordnet werden; die stenosierende intrakranielle arterielle Stenose betrug 30–69 %; die HR-MRI-Gefäßwandbildgebung und kontrastmittelverstärkte Aufnahmen wurden innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis abgeschlossen; eine standardisierte medikamentöse Sekundärprävention war zum Zeitpunkt der Baseline begonnen worden, wobei sowohl eine Thrombozytenaggregationshemmung als auch eine Statintherapie initiiert worden waren; Stenosegrad, Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme, Informationen zu den Follow-up-Ergebnissen sowie der Zeitpunkt des letzten Follow-ups waren vollständig und verfügbar.

Ausschlusskriterien umfassen: Hinweise auf einen definitiven nicht-atherosklerotischen Mechanismus für ischämische Ereignisse, einschließlich einer sicheren Diagnose eines kardioembolischen Schlaganfalls, einer sicheren Diagnose einer Vaskulitis und einer sicheren bildgebenden Diagnose einer arteriellen Dissektion; die betroffene Arterie hatte zuvor eine interventionelle Behandlung oder eine chirurgische Revascularisierung erhalten; die HR-MRI-Bilder waren nicht auswertbar, definiert als Unfähigkeit, die innere und äußere Grenze der Gefäßwand zu identifizieren, oder ein Versagen der Registrierung vor und nach Kontrastmittelgabe, was die Beurteilung einer Kontrastmittelaufnahme unmöglich machte; die verantwortliche Gefäßregion konnte nicht bestimmt werden; wichtige Variablen fehlten, darunter die Stenoserate, die Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme, Informationen zu den Outcome-Ereignissen oder der Zeitpunkt des letzten Follow-ups.

Die Bestimmung des verantwortlichen Gefäßes erfolgte nach einheitlichen Regeln: Wenn die DWI-Bildgebung in der Akutphase eine akute ischämische Läsion in einem einzelnen Gefäßterritorium zeigte, wurde das verantwortliche Gefäßterritorium anhand der Übereinstimmung zwischen der anatomischen Verteilung der ischämischen Läsion und den intrakraniellen arteriellen Versorgungsgebieten festgelegt, und das stenosierende Segment innerhalb des entsprechenden Territoriums galt als verantwortliches Gefäß. Wenn die DWI-Bildgebung negativ war und die Diagnosekriterien für einen transitorischen ischämischen Anfall erfüllt waren, wurde das verantwortliche Gefäßterritorium entsprechend der anatomischen Lokalisation der neurologischen Defizite und der Verteilung der Gefäßterritorien bestimmt, und das stenosierende Segment innerhalb des entsprechenden Territoriums wurde als verantwortliches Gefäß definiert. Bei Vorliegen mehrerer Stenosen innerhalb desselben Territoriums wurde das Segment, das am besten mit der klinischen Lokalisation übereinstimmte und die schwerste Stenose aufwies, als verantwortliches stenosierendes Segment ausgewählt.

Die Stenosenschwere wurde nach der WASID-Methode berechnet⁹. Stenoserate (%) = [1 − (Lumendurchmesser an der engsten Stenose / proximaler normaler Lumendurchmesser)] × 100 %. Eine leichte Stenose wurde als 30–49 % definiert, eine mittelschwere Stenose als 50–69 %. Die Stenoserate wurde als kontinuierliche Variable erfasst, und zusätzlich wurde eine Einteilung in leichte/mittelschwere Stenose für deskriptive Statistiken und Modellanpassungen beibehalten.

Klinische Daten und Variablendefinitionen

Die klinischen Basisdaten und Variablendefinitionen wurden zum Basiszeitpunkt einheitlich erhoben und anhand eines einzigen Standards angewendet. Zu den demografischen Variablen gehörten Alter und Geschlecht. Die Risikofaktorvariablen wurden als binäre Variablen erfasst: Hypertonie wurde definiert als vorherige sichere Diagnose einer Hypertonie oder Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung; Diabetes wurde definiert als vorherige sichere Diagnose von Diabetes oder Einnahme von blutzuckersenkenden Medikamenten zur Basisuntersuchung; Rauchen wurde definiert als aktueller Raucherstatus zur Basisuntersuchung, gemessen am Kriterium des kontinuierlichen Rauchens innerhalb der letzten 30 Tage. Zur Basisuntersuchung gehörten zwingend Laborparameter, darunter das Cholesterin in Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL-C). Das Zeitfenster für LDL-C wurde als das jüngste nüchterne Lipidprofil innerhalb von 48 Stunden nach dem Indexereignis festgelegt, wobei die Einheit einheitlich in mmol/L angegeben wurde; Patienten ohne LDL-C-Ergebnis innerhalb von 48 Stunden nach dem Indexereignis galten als fehlend. Hintergrundvariablen zur Medikation wurden ausschließlich zur Anpassung von Störfaktoren verwendet und einheitlich anhand des verschriebenen Therapieschemas zur Basisuntersuchung erfasst. Die Antiaggregationstherapie wurde in einfache Antiaggregationstherapie (SAPT) und doppelte Antiaggregationstherapie (DAPT) unterteilt: SAPT wurde definiert als Monotherapie mit Aspirin 100 mg/Tag oder Clopidogrel 75 mg/Tag; DAPT wurde definiert als Kombination aus Aspirin 100 mg/Tag und Clopidogrel 75 mg/Tag. Die Statinintensität wurde in hochintensiv und nicht-hochintensiv eingeteilt: Hochintensiv wurde definiert als Atorvastatin 40–80 mg/Tag oder Rosuvastatin 20 mg/Tag; nicht-hochintensiv umfasste alle Statintherapien, die die oben genannten Dosisgrenzwerte nicht erreichten.

HR-MRT-Untersuchung und Bildbeurteilung

Alle Patienten absolvierten eine hochauflösende MRT der intrakraniellen Gefäßwand und wurden gemäß einem einheitlichen Arbeitsablauf beurteilt¹⁰. Untersuchungsprotokoll und Schlüsselsequenzen: Der Scanner war ein 3,0-T-MRT-System mit einer 32-Kanal-Kopf-Hals-Kombinations-Spule; die Untersuchungssequenzen umfassten zwingend 3D-TOF-MRA, 3D T1-gewichtete Gefäßwandbildgebung (präkontrast) und 3D T1-gewichtete Gefäßwandbildgebung (postkontrast). Als Kontrastmittel wurde Gadopentetat-Dimeglumin verwendet, dosiert mit 0,1 mmol/kg und einer Injektionsgeschwindigkeit von 2,0 mL/s; der Beginn der postkontrastlichen Gefäßwanduntersuchung war fix auf 5 Minuten nach Beendigung der Injektion festgelegt. Die Bildrekonstruktion erfolgte mit isotropen Voxelgrößen von 0,6 mm, und die Untersuchungsabdeckung umfasste den Circulus arteriosus Willisi sowie die Segmente, die mit der betroffenen Arterie assoziiert waren. Qualitätskontrolle der Bilder: Die Qualitätskontrollkriterien waren klar erkennbare Gefäßwandlagen, identifizierbare innere und äußere Grenzen der Gefäßwand sowie eine konsistente Registrierung vor und nach Kontrastmittelgabe; falls eines der Kriterien nicht erfüllt war, wurden die Bilder als nicht auswertbar eingestuft und gemäß den Ausschlusskriterien behandelt. Plaque-Identifikation und Zuordnung zur betroffenen Arterie: Eine Plaque wurde definiert als fokale oder exzentrische Verdickung der Wand der betroffenen Arterie; die Beurteilungsebene für die Plaque war auf die Ebene festgelegt, die der stärksten Stenose der betroffenen Arterie entsprach, und wurde um jeweils zwei Ebenen proximal und distal erweitert, um die Kontinuität der Plaque zu bestätigen; der Beurteilungsbereich der Plaque war auf das Segment der betroffenen Gefäßstrecke begrenzt. Beurteilung der Plaque-Enhancement-Graduierung: Die Enhancement-Graduierung erfolgte anhand einer dreistufigen Klassifikation (Grad 0/1/2). Die Einstufung basierte auf dem Vergleich der postkontrastlichen T1-Gefäßwandbilder mit den präkontrastlichen T1-Gefäßwandbildern, wobei als Referenzstruktur die Enhancementsintensität des Hypophysenhinterlappens festgelegt war. Grad 0 wurde definiert als Plaque-Enhancementsintensität ≤ der intrakraniellen arteriellen Wand ohne Plaque an anderen Stellen desselben Patienten und geringer als die des Hypophysenhinterlappens; Grad 1 wurde definiert als Plaque-Enhancementsintensität > der intrakraniellen arteriellen Wand ohne Plaque an anderen Stellen desselben Patienten, jedoch geringer als die des Hypophysenhinterlappens; Grad 2 wurde definiert als Plaque-Enhancementsintensität größer oder gleich der des Hypophysenhinterlappens¹¹. Die Enhancement-Graduierung wurde als ordinale kategoriale Variable basierend auf dem endgültigen Grad erfasst. Bildauswertungsprozess und Beurteilung der Übereinstimmung: Die Bildauswertung wurde unabhängig durch zwei Radiologen mit Erfahrung in der Gefäßwandbildgebung durchgeführt, wobei die Auswerter bezüglich der klinischen Ergebnisse und Follow-up-Informationen verblindet waren; beide Auswerter gaben getrennt Enhancement-Grade ab, und bei Diskrepanz entschied ein dritter, erfahrener Arzt über den endgültigen Grad; zur Beurteilung der Übereinstimmung wurde der gewichtete Kappa-Koeffizient verwendet, und der Kappa-Wert sowie dessen 95 %-Konfidenzintervall wurden im Ergebnisteil angegeben.

Beobachtungsindikatoren und Bewertungskriterien

Zeitpunkte und Häufigkeitsdefinition der Datenerhebung

Diese Studie verwendete einen Erhebungsmodus mit einer einzelnen Basislinienaufnahme und mehreren nachfolgenden Überprüfungen. Der Basislinienzeitpunkt wurde als Datum des Auftretens des Indexereignisses definiert (oder das Datum des ersten Besuchs bzw. der Triage, je nachdem, welches früher lag). Die Nachbeobachtung erfolgte zu festgelegten Überprüfungszeitpunkten: T1 wurde als 90 ± 15 Tage nach der Basislinie definiert; T2 als 180 ± 15 Tage nach der Basislinie; T3 als 365 ± 30 Tage nach der Basislinie. Die Nachbeobachtungsmethode war festgelegt als Überprüfung der ambulanten Nachsorgeakten und telefonische Nachbeobachtungsbestätigung. Die Beendigungsbedingungen der Nachbeobachtung waren festgelegt als das Eintreten des primären Zielereignisses, der Abschluss der T3-Nachbeobachtung oder das Erreichen des Studienenddatums. Verlust zur Nachbeobachtung wurde definiert als Unfähigkeit, Ergebnisinformationen an zwei aufeinanderfolgenden festgelegten Überprüfungszeitpunkten zu erhalten, sowie das Fehlen ambulanter Aufzeichnungen.

Zeitfenster und Bewertungskriterien für jeden Indikator

Die Beurteilung der Plaque-Verstärkung wurde am Tag der HR-MRT-Untersuchung durchgeführt, die innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis abgeschlossen wurde, und als basislinienbezogene Expositionsvariable erfasst. Die Rate der verantwortlichen arteriellen Stenose wurde am Tag der HR-MRT/TOF-MRA-Beurteilung gemessen und als basislinienbezogene Bildgebungsvariable dokumentiert. Alter, Geschlecht und Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes, Rauchen) wurden einmalig zur Basislinie erhoben und stammten aus den Aufnahmedatenblättern sowie aus früheren Diagnosen oder Medikationsdokumentationen. LDL-C wurde innerhalb von 48 Stunden nach dem Indexereignis erhoben und basierte auf den Ergebnissen von nüchternen Lipidprofilen aus dem Laborsystem. Das Antiaggregationsregime und die Statin-Intensität wurden jeweils einmalig zur Basislinie erfasst.

Der primäre Endpunkt waren rezidivierende ischämische Ereignisse im verantwortlichen Gefäßterritorium, wobei der Erhebungszeitraum von der Basislinie bis zum Ende der Nachuntersuchung umfasste. Die Informationen zu den Endpunktereignissen wurden zu festgelegten Zeitpunkten T1, T2 und T3 überprüft, und Notfall- oder Krankenhausaufnahmen, die zwischen zwei Überprüfungen auftraten, wurden zusätzlich kontrolliert. Ein ischämischer Schlaganfall wurde definiert als neu aufgetretene fokale neurologische Defizite, die länger als 24 Stunden anhielten und mittels Schädel-MRT oder CT bestätigt wurden, wobei ein neuer ischämischer Infarkt vorlag, der mit den Symptomen übereinstimmte. Eine transitorische ischämische Attacke wurde definiert als fokale neurologische Defizite, die maximal 24 Stunden andauerten, und Schädel-MRT (vorzugsweise DWI) oder CT keine Hinweise auf eine akute Infarktion zeigten, die mit den Symptomen übereinstimmte¹². Die Regeln zur Bestimmung eines Rezidivs im verantwortlichen Gefäßterritorium waren wie folgt festgelegt: Rezidivereignisse mussten mit dem verantwortlichen arteriellen Territorium zur Basislinie übereinstimmen. Bei Schlaganfall erfolgte die Beurteilung durch Übereinstimmung der Verteilung der neuen Infarktionsläsion mit dem Gefäßterritorium; bei transitorischer ischämischer Attacke basierte die Beurteilung auf der Übereinstimmung der Symptomlokalisation mit dem Gefäßterritorium. Das Ereignisdatum wurde als der frühere der beiden Tage festgelegt: das Datum der Bildgebung oder das Datum der Notaufnahme bzw. Krankenhausaufnahme; die Zeit-bis-Ereignis-Variable wurde als Anzahl der Tage von der Basislinie bis zum Ereignisdatum definiert. Bei Patienten ohne Rezidivereignisse war der Zensurzeitpunkt das Ende der Nachuntersuchung zum Zeitpunkt T3 oder das letzte verfügbare Nachuntersuchungsdatum. Der Zeitraum (d) zwischen dem Indexereignis und der Durchführung der HR-MRT wurde ebenfalls zur Anpassung im multivariablen Modell erfasst.

Statistische Analyse

Da die Exposition am Tag der HR-MRT erhoben wurde, wurde bei der Ereigniszeitanalyse eine linke Zensur verwendet: Das Datum des Indexereignisses diente als Ursprung der Zeitachse, und der Zeitpunkt des Eintritts in die Risikogruppe wurde als Abschlussdatum der HR-MRT definiert¹³. Rückfälle, die vor Abschluss der HR-MRT auftraten, wurden nicht in die Analyse eingeschlossen. Für stetige Variablen wurde der Shapiro-Wilk-Test zur Beurteilung der Normalverteilung und der Levene-Test zur Beurteilung der Varianzhomogenität herangezogen; stetige Variablen, die Normalverteilung und Varianzhomogenität erfüllten, wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, andernfalls als Median (Interquartilsabstand); kategoriale Variablen wurden als n und Prozentangabe beschrieben. Die Basischarakteristika wurden nach dem Grad der Kontrastmittelaufnahme verglichen (Grad 0/1/2). Für stetige Variablen, die Normalverteilung und Varianzhomogenität erfüllten, wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse verwendet; andernfalls kam der Kruskal-Wallis-Test zum Einsatz. Kategoriale Variablen wurden mittels Chi-Quadrat-Test verglichen.

Für die Analyse der Zeit bis zum Ereigniseintritt wurde die Kaplan-Meier-Methode zur Darstellung der rezidivfreien Überlebenskurven verwendet, und der Log-Rang-Test diente zum Vergleich der Unterschiede bezüglich des Rezidivs zwischen den Enhancements-Graden. Für die primäre Assoziationsanalyse kam das Cox-Modell der proportionalen Hazard-Regression zum Einsatz, wobei der Hazard-Quotient (HR) und das 95%-Konfidenzintervall (CI) angegeben wurden. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Ereignissen wurde im Voraus festgelegt, dass die Hauptanalyse ein vereinfachtes Adjustierungsmodell verwendet: Adjustierung nach Stenoserate, LDL-C, dem Intervall zwischen dem Indexereignis und der HR-MRT sowie dem Alter (der Enhancements-Grad ging als ordinale Variable in das Modell ein). Das vollständig adjustierte Modell umfasste zusätzlich als Sensitivitätsanalyse auf dieser Basis Geschlecht, Hypertonie, Diabetes, Rauchen, Antiaggregationsregime und Statinintensität. Unter Verwendung von Grad 0 als Referenz wurden die HRs für Grad 1 und Grad 2 geschätzt, und der Enhancements-Grad wurde für den Trendtest als ordinale Variable behandelt. Die Annahme der proportionalen Hazards wurde mithilfe des Schoenfeld-Residualtests überprüft.

Die Sensitivitätsanalyse war a priori als Wiederholung der oben genannten Cox-Regression unter ausschließlicher Verwendung von rezidivierendem ischämischem Schlaganfall als Zielereignis festgelegt, um die Stabilität der Schlussfolgerungen unter einer strengeren Definition des Endpunkts zu prüfen. Umgang mit fehlenden Daten: Patienten mit fehlenden Angaben zum Expositionsfaktor (Grad der Kontrastmittelaufnahme), zum Zielereignis oder zum Zeitpunkt des letzten Follow-ups wurden ausgeschlossen; fehlende Werte anderer Kovariaten wurden mittels multipler Imputation ergänzt, um die Hauptanalyse abzuschließen, und eine Analyse anhand vollständiger Fälle diente als Sensitivitätsanalyse. Die statistischen Tests waren zweiseitig, mit einem Signifikanzniveau von P < 0,05. Als statistische Software wurde R verwendet.

Ergebnisse

Teilnehmer der Studie und Kohortenscreening

Insgesamt wurden 1879 Datensätze von Schlaganfällen oder TIA (transienter ischämischer Attacke) erfasst, wobei 548 Patienten innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis eine HR-MRT-Untersuchung durchführten. Patienten, die die HR-MRT-Untersuchung nicht innerhalb dieses 14-Tage-Fensters abschlossen, kamen für eine ereignisbasierte Zeit-zu-Ereignis-Analyse nicht in Betracht. Nach Ausschluss von Fällen mit nicht-atherosklerotischen Mechanismen, nicht-invasiven Stenosegraden, unklarem verantwortlichen Gefäß, vorangegangener Revascularisation, nicht auswertbaren Bildern sowie fehlenden Schlüsseldaten gemäß vorab festgelegter Kriterien wurden 381 Patienten in die Analyse eingeschlossen und bildeten die endgültige Kohorte (Abbildung 2). Die Ausschlusskategorien und der Prozess der Kohortenbildung sind in Abbildung 2 zusammengefasst.

Klinische Basisdaten und Beurteilung mittels HR-MRT-Bildgebung

Beim Vergleich der Basislinienmerkmale nach Enhancementsgrad unterschieden sich LDL-C, Stenoserate und Stenosestratifizierung sowie das Intervall bis zur HR-MRT signifikant (P < 0,001 oder P = 0,006), während die Unterschiede bei anderen Variablen nicht signifikant waren (Tabelle 1). Das basislinienbezogene Antiaggregationsregime und die Statinintensität unterschieden sich zwischen den Enhancementsgraden nicht signifikant und wurden als Kovariaten im vollständig adjustierten Modell beibehalten. Die Bewertung der Übereinstimmung bei der Graduierung zeigte eine gute Übereinstimmung, wie durch die beobachtete Übereinstimmung und die gewichteten Kappa-Werte in Tabelle 2 dargestellt. Repräsentative annotierte Beispiele für die Plaqueenhancement-Grade 0, 1 und 2 sind in Abbildung 1, Zusatzmaterial dargestellt.

Nachuntersuchung, Verifikation und Bestimmung von Endpunktereignissen

Die Nachuntersuchung erfolgte gemäß den vorgegebenen Zeitfenstern T1/T2/T3, wobei der Outcome-Status anhand von ambulanten Befunden und telefonischen Nachfragen überprüft wurde; es gab nur wenige Verluste während der Nachbeobachtung. Während der Nachbeobachtungszeit wurde der primäre Endpunkt erfasst, die Übereinstimmung mit dem verantwortlichen vaskulären Territorium bestimmt, die Ereignisdaten und Zensierungszeiten festgelegt und die Zeit-bis-Ereignis-Daten erstellt (Tabelle 3). Die verantwortlichen stenotischen Segmente waren bei 166 Patienten (43,6 %) die Arteria cerebri media, bei 68 (17,8 %) die intrakranielle Arteria carotis interna, bei 67 (17,6 %) die Arteria basilaris, bei 55 (14,4 %) die Arteria vertebralis und bei 25 (6,6 %) die Arteria cerebri posterior, Arteria cerebri anterior oder andere Segmente. Die segmentenspezifischen Rezidivraten lagen zwischen 11,4 % und 19,4 %, wobei numerisch höhere Raten in den Gruppen der Arteria basilaris und Arteria vertebralis beobachtet wurden. Da die Anzahl der Ereignisse innerhalb einzelner vaskulärer Untergruppen begrenzt war, wurden diese Vergleiche deskriptiv interpretiert (Ergänzende Tabelle 1).

Fehlende Daten und multiple Imputation

Die Datenlücken beschränkten sich auf das derzeitige Rauchen, LDL-C und die Statin-Intensität mit fehlenden Werten von jeweils 0,52 % (2/381), 2,62 % (10/381) und 0,26 % (1/381). Bei den übrigen im Rahmen der Analyse berücksichtigten Kovariaten wurden keine fehlenden Angaben festgestellt. Gemäß dem vorgegebenen Analyseplan wurden fehlende Kovariaten in der Hauptanalyse imputiert, und als Sensitivitätsanalyse zur Prüfung der Robustheit wurde eine Complete-Case-Analyse durchgeführt.Tabelle 4).

Analysen zur rezidivfreien Überlebenszeit

Absolute Rezidivquoten, aufgeschlüsselt nach Stenosegrad und Plaque-Enhancement-Grad, sind in ergänzender Tabelle 2 angegeben. Bei Patienten mit einer Stenose von 30–49 % betrugen die Rezidivraten 8,2 %, 8,5 % und 18,5 % für Enhancement-Grad 0, Grad 1 und Grad 2. Bei Patienten mit einer Stenose von 50–69 % lagen die entsprechenden Rezidivraten bei 12,3 %, 13,4 % und 26,2 %. Das Enhancement-Grad 2 wies in beiden Stenosegruppen die höchste absolute Rezidivrate auf. Die rezidivfreien Überlebenskurven für die verschiedenen Enhancement-Grade zeigten einen Trennungstrend mit einem höheren Rezidivrisiko in der Gruppe mit starkem Enhancement. Zwischengruppenvergleiche wurden mittels der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und mit dem Log-Rang-Test geprüft; die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Gesamtunterschied (P = 0,002) (Abbildung 3). Diese Befunde stützten die anschließende Cox-Regressionanalyse, bei der die Stenoserate als Adjustierungsvariable berücksichtigt wurde.

Kox-Regressionsanalyse für das primäre Ergebnis

Unter linker Zensur zeigte die Enhancementskategorie eine zunehmende Assoziation mit dem Rezidivrisiko. Da die Anzahl rezidivierender Ereignisse begrenzt war, wurde das vereinfachte adjustierte Cox-Modell als primäres Modell verwendet. Das vereinfachte adjustierte Cox-Modell (adjustiert für Stenoserate, LDL-C, das Intervall vom Indexereignis zur HR-MRT sowie das Alter) zeigte, dass Kategorie 2 weiterhin mit einem höheren Rezidivrisiko assoziiert war, und der Trendtest für die Kategorie war signifikant (Wald-Test, P = 0,010); die Ergebnisse des vollständig adjustierten Modells waren konsistent und wurden als sensitivitätsunterstützende Interpretation herangezogen (Tabelle 5).

Empfindlichkeitsanalyse und Modell-Diagnose

Im vereinfachten primären Modell zeigte Grad 2 im Vergleich zu Grad 0 ein erhöhtes Rezidivrisiko (HR = 2,50, 95 % Konfidenzintervall 1,30–4,82). Das vollständig adjustierte Modell ergab eine konsistente Schätzung (aHR = 2,31, 95 % Konfidenzintervall 1,17–4,56, P = 0,016) und wurde aufgrund der begrenzten Anzahl an Rezidivereignissen als Sensitivitätsunterstützung interpretiert. Die Sensitivitätsanalyse, die nur rezidivierenden ischämischen Schlaganfall berücksichtigte, zeigte konsistente Ergebnisse (aHR = 2,63, 95 % Konfidenzintervall 1,03–6,69, P = 0,043); der Unterschied für Grad 1 war nicht signifikant (P = 0,329/0,491) (Abbildung 4). Der Test zur Proportionalitätsannahme der Hazardraten zeigte keine Verletzung; die EPV des vollständig adjustierten Modells war niedrig, und die Ergebnisse wurden daher ausschließlich als Sensitivitätsanalyse interpretiert (Tabelle 6).

Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse die Studienhypothese, dass ein höherer Plaquerhöhunggrad im HR-MRT mit einem höheren Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse verbunden ist, nach Anpassung für die Stenoserate und wichtige klinische Faktoren. Der Grad 2 der Erhöhung wies die deutlichste Risikotrennung auf, während Grad 1 sich nicht signifikant von Grad 0 unterschied. Da die Stenoserate in die Cox-Modelle eingebunden wurde, untermauert der beobachtete Zusammenhang den zusätzlichen Wert der Plaquerhöhungsbewertung jenseits der Schwere der Lumenerniedrigung. Die einheitliche Richtung des vereinfachten Hauptmodells, des vollständig angepassten Sensitivitätsmodells und der nur auf Schlaganfall fokussierten Sensitivitätsanalyse spricht für die Plaquerhöhungsbewertung als zusätzlichen bildgebenden Marker zur Risikostratifizierung bei leichter bis mittelschwerer intrakranieller Stenose.

VERFÜGBARKEIT VON DATEN:

Die anonymisierten Rohdaten, die diese Studie unterstützen, wurden als ergänzende Materialien bereitgestellt. Es sind keine identifizierbaren Patientendaten enthalten.

Abbildung 1: Gesamter Studienentwurf und analytischer Arbeitsablauf. Der Arbeitsablauf fasst die Kohortenbestimmung, die klinische und vaskuläre Basisuntersuchung, die kontrastmittelverstärkte hochauflösende Magnetresonanztomographie innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis, die verblindete Einstufung der Plaquerhöhung, die Outcome-Verifizierung an den Tagen 90 ± 15, 180 ± 15 und 365 ± 30 sowie die links abgeschnittene Überlebensanalyse mit Cox-Regression und Sensitivitätsanalysen zusammen. HR-MRI, hochauflösende Magnetresonanztomographie; TIA, transitorischer ischämischer Anfall; LDL-C, Cholesterin der niedrigen Dichte Lipoproteine; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Flussdiagramm zur Kohorten-Screening und Einbeziehung der Studienteilnehmer. Insgesamt wurden 1.879 Schlaganfall-/TIA-Datensätze erfasst, wobei 548 Patienten innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis eine hochauflösende Magnetresonanztomographie (HR-MRT) des Schädels durchgeführt bekamen. Nach Ausschluss von nicht-atherosklerotischen Mechanismen, nicht-qualifizierenden Stenosenbereichen, unklaren verantwortlichen Gefäßen, vorangegangener Revascularisierung, nicht auswertbaren Bildern und fehlenden Schlüsseldaten wurden 381 Patienten in die finale Analyse eingeschlossen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Überlebenskurven für ereignisfreies Überleben bei ischämischen Ereignissen bei Patienten mit unterschiedlichen HR-MRI-Plaque-Enhancement-Graden. Es wurde die Kaplan-Meier-Schätzung mit linker Trunkierung verwendet, und der Vergleich zwischen Gruppen erfolgte mittels Log-Rank-Test; 95 %-KI und die Anzahl der gefährdeten Personen sind angegeben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Forestplot der Plaque-Enhancement-Grad und Rezidivrisiko. Basierend auf den links-trunkierten Cox-Modellen werden Hazard-Ratio-Werte und 95 %-Konfidenzintervalle für Grad 1/2 im Vergleich zu Grad 0 dargestellt; in der Sensitivitätsanalyse wurde ein rezidivierender ischämischer Schlaganfall als Endpunkt verwendet. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Variable		Grad 0 (n = 118)	Grad 1 (n = 143)	Grad 2 (n = 120)	Statistik	P-Wert
Alter (Jahre)		62,01 ± 7,28	62,71 ± 7,60	62,95 ± 7,28	F = 0,521	0,594
Geschlecht (männlich)		70 (59,3 %)	97 (67,8 %)	86 (71,7 %)	χ² = 4,273	0,118
Hypertonie		82 (69,5 %)	103 (72,0 %)	91 (75,8 %)	χ² = 1,218	0,544
Diabetes		33 (28,0 %)	44 (30,8 %)	40 (33,3 %)	χ² = 0,806	0,668
Aktuelles Rauchen		28 (23,7 %)	45 (31,5 %)	46 (38,3 %)	χ² = 5,914	0,052
LDL-C (mmol/L)		2,11 ± 0,25	2,24 ± 0,27	2,34 ± 0,30	F = 21,081	<0,001
Fehlender LDL-C-Wert		3 (2,5 %)	4 (2,8 %)	3 (2,5 %)	Fisher	1,000
Antiplättchen-Regime: SAPT		68 (57,6 %)	72 (50,3 %)	51 (42,5 %)	χ² = 5,450	0,066
Antiplättchen-Regime: DAPT		50 (42,4 %)	71 (49,7 %)	69 (57,5 %)	χ² = 5,450	0,066
Statintätigkeit: hohe Intensität		64 (54,2 %)	82 (57,3 %)	79 (65,8 %)	χ² = 3,586	0,166
Statintätigkeit: nicht hohe Intensität		54 (45,8 %)	61 (42,7 %)	41 (34,2 %)	χ² = 3,586	0,166
Verantwortliche Zirkulation: anteriore Zirkulation		92 (78,0 %)	113 (79,0 %)	95 (79,2 %)	χ² = 0,062	0,969
Verantwortliche Zirkulation: posteriore Zirkulation		26 (22,0 %)	30 (21,0 %)	25 (20,8 %)	χ² = 0,062	0,969
Stenoserate (%) (WASID)		49,99 ± 4,33	51,97 ± 4,44	53,93 ± 4,71	F = 22,869	<0,001
Stenosestratifizierung: 30–49 %		63 (53,4 %)	53 (37,1 %)	31 (25,8 %)	χ² = 19,289	<0,001
Stenosestratifizierung: 50–69 %		55 (46,6 %)	90 (62,9 %)	89 (74,2 %)	χ² = 19,289	<0,001
Zeitintervall vom Indexereignis bis zur HR-MRT (Tage)		7,82 ± 1,07	7,86 ± 1,10	7,46 ± 1,07	F = 5,171	0,006

Tabelle 1: Baseline-Eigenschaften gruppiert nach Plaque-Enhancement-Grad im HR-MRT. Für kontinuierliche Variablen wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse verwendet; für kategoriale Variablen wurde der χ²-Test angewandt; aufgrund geringer Fallzahlen wurde für „LDL-C fehlt“ der exakte Fisher-Test verwendet. Kontinuierliche Variablen sind als Mittelwert ± SD angegeben.

Indikator	Wert
Anzahl der Fälle mit Übereinstimmung zwischen den beiden Lesern	308(80,84%)
Anzahl der Fälle ohne Übereinstimmung zwischen den beiden Lesern	73(19,16%)
Nicht übereinstimmende Fälle, die vom dritten Leser bewertet wurden	73(19,16%)
Beobachtete Übereinstimmung Po	80,84%
Gewichteter Kappa κw	0,79
κw SE	0,03
κw 95%KI	0,73-0,85

Tabelle 2: Übereinstimmung bei der Bildauswertung und Begutachtung. Zwei Auswerter bewerteten die Bilder unabhängig voneinander und waren bezüglich der Outcome-Informationen verblindet; bei abweichenden Bewertungen erfolgte die Begutachtung durch einen dritten, erfahreneren Arzt. Angegeben sind die beobachtete Übereinstimmung (Po), der gewichtete Kappa-Koeffizient (κw), der Standardfehler (SE) und das 95 %-Konfidenzintervall (CI).

Indikator	Wert
Umsetzung der Nachuntersuchung
T1 (90±15 d nach Basislinie)	378(99,21 %)
T2 (180±15 d nach Basislinie)	371(97,38 %)
T3 (365±30 d nach Basislinie)	361(94,75 %)
Verlust zur Nachuntersuchung	18(4,72 %)
Nachbeobachtungsdauer (d)	364,87(347,92;377,11)
Ergebnisereignisse und Zensur
Primäre Ergebnisereignisse (rezidivierender Schlaganfall oder TIA)	52(13,65 %)
davon: rezidivierender ischämischer Schlaganfall	31(8,14 %)
davon: rezidivierende TIA	21(5,51 %)
Konsistenz mit verantwortlichem vaskulärem Territorium: „Ja“	48(92,31 %)
Zeit bis zum Ereignis bei betroffenen Fällen (d)	171,84(97,13;270,69)
Zensur: T3 abgeschlossen ohne Rezidiv	309(81,10 %)
Zensur: letzte verfügbare Nachuntersuchung ohne Rezidiv	20(5,25 %)

Tabelle 3: Zusammenfassung der Durchführung der Nachuntersuchung und Bestimmung von Outcome-Ereignissen. „Überprüfbar“ für T1/T2/T3 bezeichnet die Beschaffung von Informationen zum Outcome-Status innerhalb des entsprechenden Zeitfensters, einschließlich Patienten, bei denen das Outcome bereits eingetreten ist. Der Verlust für die Nachuntersuchung wurde definiert als Unfähigkeit, den Outcome-Status an zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten zu überprüfen, sowie das Fehlen von ambulanten Unterlagen; der Verlust für die Nachuntersuchung wurde zum letzten verfügbaren Nachuntersuchungsdatum zensiert. Die letzte Zensierungsgruppe umfasste 20 Patienten, darunter 18 Patienten, die für die Nachuntersuchung verloren gingen. Kategorische Daten werden als n (%) angegeben, kontinuierliche Daten als Median (interquartiler Bereich).

Variable	Fehlende n(%)	Methode der multiplen Imputation
Aktuelles Rauchen	2(0,52%)	Logistisch
LDL-C (mmol/L)	10(2,62%)	PMM
Statintensität (hoch vs. nicht hoch)	1(0,26%)	Logistisch

Tabelle 4: Fehlende Kovariaten und Parameter der multiplen Imputation. Diese Tabelle listet nur Kovariaten mit fehlenden Werten auf. Fehlende Kovariaten wurden mittels multipler Imputation durch verkettete Gleichungen (MICE) behandelt, mit m = 21 Imputationen. Für stetige Variablen wurde die Imputation durch prädiktive Mittelwertanpassung (PMM) verwendet, für binäre Variablen die Imputation mittels logistischer Regression. Die Schätzungen über die imputierten Datensätze hinweg wurden gemäß Rubins Regeln zusammengefasst. Das Imputationsmodell enthielt den Enhancementsgrad, den Ereignisindikator und die Nachbeobachtungszeit; Kovariaten ohne fehlende Werte wurden im Imputationsmodell nur als Prädiktoren berücksichtigt.

Variable		Einfache HR (95 %KI)	Wald-z	P-Wert	Vereinfachte adjustierte HR (95 %KI) (Hauptanalyse)	Vollständig adjustierte HR (95 %KI)	Wald-z	P-Wert
Enhancement-Grad: Grad 1 vs. Grad 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Enhancement-Grad: Grad 2 vs. Grad 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Enhancement-Grad (ordinaler Parameter, pro 1-Grad-Anstieg)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Stenosegrad (pro 1 %iger Anstieg)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Alter (pro 1-Jahres-Anstieg)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Geschlecht (männlich vs. weiblich)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Hypertonie (ja vs. nein)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Diabetes (ja vs. nein)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Aktueller Rauchkonsum (ja vs. nein)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Antiplättchen-Regime (DAPT vs. SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	NA	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Statintherapie-Intensität (hohe vs. nicht-hohe Intensität)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	NA	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (pro 1 mmol/L-Anstieg)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	NA	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Zeitintervall vom Indexereignis bis zur HR-MRT (pro 1-Tages-Anstieg)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tabelle 5: Ergebnisse der Cox-Regression mit linker Zensierung für das primäre Ergebnis. Das Cox-Modell verwendete eine linke Zensierung, wobei der Einstieg in die Risikogruppe als das Datum der HR-MRT-Abschlussuntersuchung definiert wurde; P-Werte stammen aus zweiseitigen Wald-Tests. Das vereinfachte primäre Modell wurde für die Stenoserate, LDL-C, Alter und das Intervall zwischen Indexereignis und HR-MRT adjustiert. Das vollständig adjustierte Modell wurde zusätzlich für Geschlecht, Hypertonie, Diabetes, Rauchen, Antiaggregationsregime sowie Statinintensität adjustiert und als sensitivitätsunterstützende Analyse interpretiert. Die Ergebnisse Grad 1/2 vs. 0 stammen aus dem kategorialen Modell; „pro 1-Grad-Anstieg“ stammt aus dem Modell mit ordinaler Variablen.

Modell		Ereignisse/k(EPV)	Schoenfeld global χ²(df)	P-Wert	Schoenfeld: χ²(df) für Verbesserungsgrad	P-Wert
Primäres multivariates Cox-Modell (linke Zensur)		52/12(4,33)	8,742(12)	0,725	1,604(2)	0,448
Sensitivitätsanalyse multivariates Cox-Modell (nur rezidivierender ischämischer Schlaganfall; linke Zensur)		31/12(2,58)	10,316(12)	0,588	1,138(2)	0,566

Tabelle 6: Modellgüte und Diagnoseergebnisse. EPV = Ereignisse/k, wobei k die Anzahl der Modellparameter angibt. Der Schoenfeld-Residualtest wurde verwendet, um die Annahme proportionaler Hazardraten zu überprüfen; für den globalen Test und den primären Expositionsterm (Gesamtverbesserungsgrad) werden χ²(df) und P-Werte angegeben.

Abbildung 1 (Zusatzmaterial): Repräsentative Beispiele für die Ausprägungsgrade der Plaque-Enhancement in der hochauflösenden MRT-Bildgebung. Repräsentative kontrastmittelverstärkte Gefäßwandbilder zeigen das Enhancement der Plaque vom Grad 0, Grad 1 und Grad 2. Grad 0 bedeutet kein Enhancement oder ein Enhancement, das die Signalintensität der nicht betroffenen intrakraniellen Arterienwand nicht überschreitet; Grad 1 zeigt ein Enhancement, das stärker als das der nicht betroffenen Arterienwand ist, aber schwächer als das des Hypophysentrichters; Grad 2 kennzeichnet ein Enhancement, das gleich stark oder stärker als das des Hypophysentrichters ist. Die Pfeile markieren die verantwortliche Plaque.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Zusatz-Tabelle 1: Verteilung der verantwortlichen stenotischen Segmente und segment-spezifische rezidivierende ischämische Ereignisse. Das verantwortliche stenotische Segment wurde entsprechend dem Gefäßterritorium des index-ischämischen Ereignisses bestimmt. Andere Segmente umfassten die Arteria cerebri posterior, Arteria cerebri anterior und seltener verantwortliche intrakranielle arterielle Segmente. Die segment-spezifischen Rezidivraten wurden deskriptiv evaluiert, da die Anzahl der Ereignisse begrenzt war. TIA, transitorischer ischämischer Anfall.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungstabelle 2: Absolute Rezidivraten nach Schweregrad der Stenose und Plaque-Enhancement-Grad. Die absoluten Rezidivraten wurden berechnet als Anzahl der rezidivierenden ischämischen Ereignisse geteilt durch die Gesamtanzahl der Patienten in jeder Stenose-und-Enhancement-Strata. Eine leichte Stenose wurde definiert als 30–49 %, eine mittelschwere Stenose als 50–69 %.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Im Kontext einer milden bis moderaten intrakraniellen arteriellen Stenose unter standardisierter medikamentöser Sekundärprävention konnte die Plaque-Enhancement-Graduierung weiterhin stabil das Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse während der Nachbeobachtungszeit unterscheiden. Dieses Ergebnis stützt die Studienhypothese, dass ein höherer Enhancement-Grad Informationen zum Rezidiverisiko über die Schwere der Lumenerweiterung hinaus liefert. Nach Einbeziehung von Faktoren wie Stenosegrad, Lipidspiegel, Alter und dem Intervall zwischen den bildgebenden Untersuchungen in das Modell blieb die Richtung des Zusammenhangs zwischen Enhancement und Rezidiv bestehen und zeigte einen Gradiententrend, wobei ein hochgradiges Enhancement ein deutlicheres Risikosignal lieferte¹⁴. Unterschiede im Enhancement ließen sich nicht vollständig durch den Stenosegrad erklären, was darauf hindeutet, dass luminal-geometrische Veränderungen unzureichend sind, um die Mechanismen des Rezidivs zusammenzufassen, und dass die biologische Aktivität innerhalb der Plaque-Wand enger mit der ereignisauslösenden Kette verbunden ist¹⁵. Das Enhancement-Signal könnte eine erhöhte Permeabilität der Plaque und eine stärkere Kontrastmittel-Aufnahme widerspiegeln¹⁶, was auf aktivere biologische Prozesse innerhalb der Plaque-Wand hinweist. Diese Veränderungen können die Expression von Gewebefaktor und die Thrombozytenadhäsion fördern und damit die Wahrscheinlichkeit der fokalen Thrombusbildung sowie einer arteriellen Embolie erhöhen¹⁷. Daher kann es im verantwortlichen Gefäßterritorium zu einem Rezidiv kommen, selbst wenn die Stenose weiterhin moderat bleibt. Ein Enhancement mittleren Grades führte nicht zu einer gleich klar definierten Risikotrennung, was darauf hindeutet, dass das Enhancement eine Schwellenfunktion aufweisen könnte oder dass die Differenzierungskraft der Graduierung begrenzt ist, wenn die frühe inflammatorische Belastung gering ist. Frühere Studien zur Gefäßwandbildgebung betrachteten Enhancement meist als Marker für symptomatische Plaque-Aktivität und assoziierten es mit jüngeren Ereignissen¹⁸, doch die Ergebnisse sind nicht durchgängig konsistent über Kohorten mit unterschiedlichem Stenosespektrum und unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten hinweg¹⁹. Studien zur Bewertung des Risikos für rezidivierenden Schlaganfall legten ebenfalls nahe, dass Plaque-Enhancement oder das Enhancement-Verhältnis mit nachfolgenden ischämischen Ereignissen assoziiert sein könnte, wobei jedoch Unterschiede in der Bildgebungsdurchführung, der Stenosesschwere und der Zuordnung der Endpunkte einen direkten Vergleich zwischen den Kohorten erschweren. Diese Kohorte konzentrierte sich auf milde bis moderate Stenosen und berücksichtigte den Zeitpunkt der Exposition mittels einer links-trunkierten Überlebensanalyse, was hilft, die prädiktive Bedeutung der Enhancement-Graduierung in der klinisch häufigsten Grauzonen-Population einzuordnen. Diese Risikostratifizierung legt nahe, dass Patienten mit hochgradigem Enhancement einer engeren Nachbeobachtung und einer zielgerichteten Therapie bedürfen, was klinisch gut umsetzbar ist.

Der zusätzliche Nutzen der Kontrastmittelaufnahme-Bewertung spiegelt sich ebenfalls in der Erklärung der Heterogenität von Rezidiven bei Patienten mit leichter bis mäßiger Stenose wider. Bei den Basislinienmerkmalen veränderte sich der höhere Grad der Kontrastmittelaufnahme in dieselbe Richtung wie der Lipidspiegel und die Stenosebelastung, was darauf hindeutet, dass die Lipidmetabolisierung und die strukturelle Belastung gemeinsam an der Plaqueaktivierung beteiligt sein könnten; in der multivariablen Analyse konnte die Kontrastmittelaufnahme jedoch weiterhin Risikogruppen unterscheiden, was darauf hinweist, dass die intramurale entzündliche Mikroumgebung und die Stabilität der Plaqueoberfläche nicht vollständig durch die Stenoserate bestimmt sind. Im Stadium leichter bis mäßiger Stenose sind positive Remodelung und kollaterale Kompensation häufig²⁰, und der luminalen Proportion kommt eine begrenzte Fähigkeit zu, die Integrität der fibrösen Kappe, das Missverhältnis bei endothelialer Dysfunktion und die lokale Aktivierung der Gerinnung widerzuspiegeln. Die Kontrastmittelaufnahme ähnelt eher einem bildgebenden Surrogatindikator für diese proximalen Mechanismen. Der anhaltende Zusammenhang zwischen Lipidspiegel und Rezidiv legt nahe, dass das verbleibende Risiko über lipidgetriebene entzündliche Signalwege als erhöhte Kontrastmittelaufnahme exprimiert und in ein embolisches Risiko umgesetzt wird, wodurch es trotz Basistherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Statinen bei einigen Patienten zu Ereignissen kommt. Das Fehlen eines klaren unabhängigen Signals für die medikamentöse Basistherapie sollte vorsichtig interpretiert werden. Es könnte auf eine Konvergenz der Basistherapie, Schwierigkeiten bei der Quantifizierung der Langzeitadhärenz, Veränderungen der Therapieintensität während der Nachbeobachtung oder eine unzureichende statistische Power aufgrund der begrenzten Anzahl an Ereignissen zurückzuführen sein, und nicht darauf, dass Thrombozytenaggregationshemmer oder Statine keinen Einfluss auf das Rezidivrisiko haben. Frühere Studien zum Rezidiv bei leichter bis mäßiger Stenose deuten darauf hin, dass eine Stratifikation allein anhand der Stenosesschwere dazu neigt, Hochrisikopatienten zu unterschätzen²¹. Phänotypen der Gefäßwandbildgebung können luminalen Informationen ergänzen, und die Ergebnisse dieser Kohorte unterstützen die Verwendung der Kontrastmittelaufnahme-Bewertung als eine der zentralen Grundlagen für klinische Kommunikation und Nachsorgestrategien. Die Stenoserate blieb mit dem Risiko assoziiert, was darauf hindeutet, dass strukturelle Belastung und Plaqueaktivität koexistieren; bei mäßiger Stenose ist das Rezidiv eher auf einen Mikroembolismus-Mechanismus zurückzuführen. Ergebnisse, die dem verantwortlichen vaskulären Territorium zugeordnet sind, können den Wert der Kontrastmittelaufnahme besser widerspiegeln und eine stratifizierte Versorgung erleichtern.

Die translative Anwendbarkeit hängt von der Reproduzierbarkeit der Expositionsmessung und der Robustheit der Schlussfolgerungskette ab. Die Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme wurde anhand einer einheitlichen Referenzstruktur durchgeführt. Das semiquantitative Dreistufensystem, das auf dem Vergleich mit dem Hypophysenischem basiert, wurde gewählt, da es direkt im routinemäßigen klinischen HR-MRT ohne zusätzliche Nachbearbeitung angewendet werden kann und mit zuvor beschriebenen qualitativen oder semiquantitativen Klassifikationen der Kontrastmittelaufnahme übereinstimmt. Die doppelte Befundung erfolgte unter Ausschluss von Outcome-Informationen (Blindierung), und die Reproduzierbarkeit wurde durch eine Konsistenzbewertung sichergestellt, wodurch die Beeinflussung der Risikoschätzung durch subjektive Unterschiede verringert wurde²². Die Nachbeobachtung erfolgte innerhalb vorab definierter Zeitfenster, und bei der Outcome-Bestimmung wurde besonderer Wert auf die Übereinstimmung mit dem verantwortlichen vaskulären Versorgungsgebiet gelegt, um einen direkteren Zusammenhang zwischen der Kontrastmittelaufnahme als Phänotyp der verursachenden Plaque und dem späteren Rezidiv herzustellen und eine Abschwächung des Zusammenhangs durch Vermischung von Ereignissen unterschiedlicher Genese zu vermeiden. Analytisch wurde das Indexereignis als Zeitskala verwendet, und es wurde eine linke Zensur (left truncation) angewandt, wodurch der Zeitpunkt des Eintritts in die Risikogruppe mit dem Zeitpunkt der Bildgebungsexposition synchronisiert und eine durch vorzeitige Rezidive verursachte Zeitverzerrung reduziert wurde. Der Test auf Proportionalität der Hazardraten zeigte keine offensichtlichen Verstöße. Fehlende Kovariaten wurden mittels multipler Imputation behandelt und durch eine Sensitivitätsanalyse auf Basis vollständiger Fälle ergänzt. Unter einer strengeren Definition des rezidivierenden ischämischen Schlaganfalls blieb die Richtung der Schlussfolgerungen konsistent, was die Stabilität des Zusammenhangs zwischen der Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme und dem tatsächlichen ischämischen Rezidiv unterstützt. Frühere Studien zur Gefäßwandbildgebung unterschieden sich erheblich hinsichtlich der Bildgebungsprotokolle, der Kriterien für Kontrastmittelaufnahme und der Definitionen der bildgebenden Endpunkte, was die Vergleichbarkeit zwischen Kohorten einschränkte²³. Die Anwendung eines standardisierten Beurteilungsschemas in Kombination mit einer strengen Ereigniszeitstrategie trägt dazu bei, die Beurteilung der Kontrastmittelaufnahme zur Identifizierung von Hochrisikopatienten, zur Festlegung der Intensität der Nachsorge und zur Risikokommunikation bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Stenose einzusetzen und fördert damit einen Wandel von der Beurteilung des Lumens hin zur Beurteilung des intramuralen Phänotyps. Falls die Fehlklassifizierung der Beurteilung hauptsächlich nicht-differenziell ist, führt dies gewöhnlich zu einer Verzerrung des wahren Effekts in Richtung Null; die Tatsache, dass die hochgradige Kontrastmittelaufnahme dennoch eine Risikotrennung ermöglicht, spricht somit umso überzeugender für einen wahren Zusammenhang. Die Verwendung des Hypophysenisches als Referenz kann durch individuelle Unterschiede bedingte Verzerrungen reduzieren und die Wiederverwendbarkeit unter verschiedenen Geräten und Sequenzbedingungen erleichtern²⁴. Ein quantitatives Signalintensitätsverhältnis könnte die Objektivität und Reproduzierbarkeit weiter verbessern, insbesondere in multizentrischen Studien. Allerdings war diese retrospektive Kohortenstudie nicht prospektiv auf die quantitative Messung der Kontrastmittelaufnahme optimiert, und quantitative Verhältnisse können durch die Platzierung des Untersuchungsgebiets (Region of Interest), Sequenzparameter, Spulensensitivität und Signalnormalisierung beeinflusst werden. Zukünftige Studien sollten die semiquantitative Beurteilung mit quantitativen Verhältnissen der Kontrastmittelaufnahme, Wanddicke, Remodeling-Index und Analyse der Plaquekomponenten kombinieren.

Hauptsächlich ergeben sich Einschränkungen aus dem retrospektiven, einzentrischen Kohortendesign und der begrenzten Anzahl an Ereignissen; Selektionsbias und nicht erfasste Störfaktoren könnten weiterhin bestehen. Da die Studie beobachtend und retrospektiv war, sollten die Ergebnisse als Assoziationen und nicht als kausale Effekte interpretiert werden. Das einzentrische Setting könnte die Übertragbarkeit einschränken, insbesondere auf nicht-asiatische Populationen, bei denen die Prävalenz, die vaskuläre Verteilung und die biologischen Eigenschaften der intrakraniellen Atherosklerose abweichen können. Nur Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis eine HR-MRT abgeschlossen hatten, wurden eingeschlossen, was einen Selektionsbias verursacht haben könnte, da Patienten mit sehr milden Symptomen, die keine Gefäßwand-Bildgebung erhielten, sowie Patienten mit schweren Erkrankungen, die die MRT nicht abschließen konnten, ausgeschlossen wurden. Eine unzureichende Abstimmung zwischen der Anzahl der Kovariaten und der Anzahl der Ereignisse beschränkte komplexere stratifizierte und Interaktionsanalysen, und einige adjustierte Ergebnisse sind eher als Hinweise für Sensitivitätsanalysen anzusehen. Das vollständig adjustierte Cox-Modell enthielt mehrere Kovariaten im Verhältnis zur Anzahl der Rezidivereignisse und könnte daher anfällig für Überanpassung sein; das vereinfachte adjustierte Modell wurde als primäres Modell verwendet, während das vollständig adjustierte Modell als unterstützende Sensitivitätsanalyse interpretiert wurde. Die Kontrastmittelaufnahme war eine semiquantitative Einstufung und wurde nicht mit dynamischen quantitativen Parametern, der Wanddickenremodellierung oder differenzierteren Phänotypen wie Plaque-Bestandteilen kombiniert; die mechanistische Interpretation beruhte daher weiterhin hauptsächlich auf indirekten Schlussfolgerungen. Die Bildgebung wurde größtenteils in der frühen akuten Phase durchgeführt, und es fehlte eine wiederholte Bildgebung während des Follow-ups, um die Konsistenz zwischen Veränderungen der Kontrastmittelaufnahme und Risikoveränderungen zu überprüfen. Die Medikationsvariablen basierten hauptsächlich auf den Basislinien-Verschreibungen, und die langfristige Adhärenz gegenüber Thrombozytenaggregationshemmern, Dosisanpassungen oder Unterbrechungen von Statinen sowie das Erreichen des LDL-C-Ziels während des Follow-ups wurden nicht systematisch erfasst, was den Zusammenhang zwischen Medikationsfaktoren und Rezidiven beeinflussen könnte.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger intrakranieller arterieller Stenose, die eine standardisierte Behandlung zur sekundären Prävention erhielten, zeigte die HR-MRI-Plaque-Anreicherungsgraduierung eine stabile, gradbezogene Beziehung zum Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse während der Nachbeobachtungszeit. Eine Anreicherung mit hohem Grad wies auf eine höhere Rezidivneigung hin, und dieser Zusammenhang blieb auch nach Adjustierung für die Schwere der Stenose und für gängige klinische Risikofaktoren erkennbar. Die durch die Anreicherungsgraduierung abgebildeten entzündlichen Aktivitäten der Gefäßwand und die mit intimalen Mikrogefäßen assoziierten Veränderungen könnten einen bildgebenden Surrogatmarker für die Plaque-Vulnerabilität und die embolische Tendenz darstellen, wodurch die mögliche pathomechanistische Grundlage für das Rezidivrisiko im Stadium leichter bis mäßiger Stenose erklärt wird. Dieses Graduierungssystem ist reproduzierbar und praktikabel und könnte eine zusätzliche Risikostratifizierung jenseits der Beurteilung des Lumens für Patienten mit leichter bis mäßiger intrakranieller Atherosklerose bieten, um Hochrisikopatienten zu identifizieren, die möglicherweise eine intensivere Nachsorge und eine intensivere, zielgerichtete Risikofaktortherapie benötigen. Zukünftige multizentrische, prospektive Studien sind erforderlich, die mit quantitativer Anreicherung und umfassenderen Plaque-Phänotyp-Indikatoren kombiniert werden, um die Vorhersagekraft zu validieren und den Anwendungsnutzen in klinischen Entscheidungswegen zu klären.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
3.0T MRT-System	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	MAGNETOM Skyra 3T MRT-System; Intrakranielle hochauflösende Gefäßwand-Magnetresonanztomographie (MRT)
32-Kanal-Kopf-Hals-Kombinations-Spule	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	32-Kanal-Kopf-/Hals-Spule (Skyra-kompatible Konfiguration); Signalerfassung für hochauflösende intrakranielle Gefäßwandabbildung
Einweg-Spritzen-Set für MR-Injektor	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Qwik-Fit-Spritzen-Set; Kontrastmittel- und Kochsalzlösungsapplikation für die MRT
Injektionslösung mit Gadopentetat-Dimeglumin	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0,5 mmol/mL (469 mg/mL); Kontrastmittelgestützte Gefäßwandabbildung mit 0,1 mmol/kg
MRT-kompatibles Power-Injektionsgerät	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	MEDRAD Spectris Solaris EP MR-Injektionssystem; Automatisierte Kontrastmittelapplikation mit 2,0 mL/s während der kontrastmittelgestützten MRT
Bildarchivierungs- und -kommunikationssystem (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	PACS-System; Bildabruf, Bildverifizierung und Überprüfung von Folgeaufzeichnungen
R-Statistiksoftware	R Foundation for Statistical Computing	R Version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Statistische Analyse