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Forschungsartikel

Mendelsche Randomisierungsanalyse von NET-assoziierten entzündlichen Merkmalen und Typ-2-Diabetes sowie dessen Komplikationen

46 Aufrufe

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DOI:

10.3791/71230

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21. August 2026

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1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Zweistichproben-MR-Studie identifizierte mögliche Assoziationen genetisch vorhergesagter, mit NETs assoziierter entzündlicher Merkmale mit Komplikationen des Typ-2-Diabetes. Genetisch vorhergesagtes IL-6 war umgekehrt assoziiert mit diabetischer KHK, während NETs mit renalen und peripheren zirkulatorischen Komplikationen beim Typ-2-Diabetes assoziiert waren. Empfindlichkeitsanalysen stützten im Allgemeinen die Stabilität dieser signifikanten Assoziationen.

Zusammenfassung

Mit neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) assoziierte entzündliche Merkmale spielen eine bedeutende Rolle bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und seinen Komplikationen. Insbesondere IL-6, ein zentraler entzündlicher Zytokin, ist eng mit der Bildung von NETs sowie der Pathogenese von T2DM und seinen Komplikationen verknüpft. Diese Studie hatte das Ziel, den kausalen Zusammenhang zwischen mit NETs assoziierten entzündlichen Merkmalen und T2DM sowie dessen Komplikationen mittels eines Mendelschen Randomisierungsansatzes (MR) zu untersuchen. Die Studie verwendete ein zweistufiges MR-Design mit Daten aus Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), die eine große populationsbasierte Metaanalyse mit europäischer Prägung für T2DM und seine Komplikationen umfasst. Primäre Analysemethode war die gewichtete Inverse-Variance-Methode (IVW), ergänzt durch MR-Egger-Regression, gewichtete Median- und gewichtete Modus-Methoden. Zur Beurteilung der Robustheit der Ergebnisse wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, darunter MR-Egger, MR-PRESSO, Cochran’s Q und die Leave-one-out-Methode. Die Studie ergab, dass genetisch vorhergesagte Spiegel von Interleukin-6 (IL-6) umgekehrt mit koronarer Herzkrankheit bei Diabetes (CAD) assoziiert waren (OR = 0,8997, 95 % KI: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Außerdem zeigten NETs signifikante Assoziationen mit T2DM mit Nierenkomplikationen (OR = 0,97, 95 % KI 0,9428–0,998, P = 0,0358) und T2DM mit peripheren zirkulatorischen Komplikationen (OR = 1,0342, 95 % KI 1,002–1,0673, P = 0,037). Die signifikanten IVW-Assoziationen zeigten keine Hinweise auf Heterogenität oder horizontale Pleiotropie. Diese Studie legt nahe, dass genetisch vorhergesagte, mit NETs assoziierte entzündliche Merkmale mit bestimmten T2DM-Komplikationen verknüpft sind. Genetisch vorhergesagtes IL-6 war umgekehrt mit diabetischer CAD assoziiert, während NETs mit Nieren- und peripheren zirkulatorischen Komplikationen bei T2DM verknüpft waren.

Einleitung

Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), gekennzeichnet durch Insulinresistenz und häufig verbunden mit einem fortschreitenden Beta-Zell-Versagen, hat weltweit epidemische Ausmaße erreicht1,2. Zu den Komplikationen des T2DM gehören kardiovaskuläre Erkrankungen, Nierenversagen, Neuropathie und Retinopathie; diese belasten nicht nur die individuelle Gesundheit und Lebensqualität erheblich, sondern auch die Gesundheitssysteme weltweit, indem sie Ressourcen strapazieren, Kosten erhöhen und Volkswirtschaften beeinträchtigen3,4. Angesichts der vielschichtigen Natur des T2DM ist eine differenzierte Untersuchung seiner ätiologischen Faktoren erforderlich. Wachsende Evidenz verweist auf die Beteiligung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) an der Pathophysiologie verschiedener Stoffwechselerkrankungen, insbesondere im Zusammenhang mit T2DM.

Neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) sind extrazelluläre Netzwerke aus entfalteter DNA und Granulaproteinen, die starke mikrobizide Eigenschaften besitzen5,6. Marker wie zellfreie DNA und zitruillierte Histon H3 dienen als wichtige Indikatoren der NETose und spiegeln entzündliche Aktivität bei verschiedenen Erkrankungen wider7,8. Wachsende Hinweise deuten darauf hin, dass Diabetes die Bildung von NETs fördert und dadurch Entzündungen sowie Gewebeschäden verstärkt9,10. Klinisch korrelieren erhöhte NETs-Marker mit Hyperglykämie und ungünstigen Verläufen bei mehreren diabetischen Komplikationen. So sind beispielsweise erhöhte dsDNA-Spiegel mit einer Glukose-Dysregulation bei STEMI-Patienten assoziiert11, während NETs-Bestandteile mit dem Fortschreiten der diabetischen Retinopathie verknüpft sind12 und das Amputationsrisiko bei diabetischen Fußgeschwüren vorhersagen13. Trotz dieser Zusammenhänge bleibt der genaue kausale Zusammenhang zwischen NETs und der Entstehung von T2DM sowie dessen Komplikationen noch nicht vollständig geklärt. Wachsende Evidenz unterstreicht eine wechselseitige Interaktion zwischen IL-6 und NETs in der metabolischen Entzündung. Hyperglykämie sensibilisiert Neutrophile für die NETose, wobei IL-6 als starker Auslöser dieses energieabhängigen Prozesses fungiert14. Klinisch sagt IL-6 unabhängig erhöhte NETs-Marker (z. B. H3Cit und zellfreie DNA) beim Typ-2-Diabetes voraus, die stark mit prothrombotischen Zuständen und mikrovaskulären Komplikationen wie der diabetischen Retinopathie korrelieren15,16. Darüber hinaus kann eine infektionsbedingte NETose die IL-6-Trans-Signalübertragung verstärken und so eine reziproke Regulationschleife etablieren17. Insgesamt unterstreichen diese Befunde die eng gekoppelte Pathophysiologie von IL-6 und NETs, insbesondere im diabetischen Milieu.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) ist eine leistungsstarke statistische Methode, die natürlicherweise auftretende genetische Varianten als instrumentelle Variablen nutzt, um kausale Effekte modifizierbarer Expositionen auf Gesundheitsergebnisse zu schätzen und Einblicke in komplexe Krankheitspfade zu gewinnen18. Dieser Ansatz, der auf Mendels Gesetzen der Vererbung beruht, ermöglicht es Forschenden, in Beobachtungsstudien Kausalität abzuleiten, indem sie die zufällige Verteilung von Allelen während der Meiose ausnutzen und so einige der Einschränkungen traditioneller epidemiologischer Methoden bei der Herstellung von Ursache-Wirkungs-Beziehungen umgehen19.

Bisher liegen nur begrenzte Berichte über MR-Studien vor, die den kausalen Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagten, mit NETs assoziierten entzündlichen Merkmalen und Typ-2-Diabetes (T2DM) sowie dessen Komplikationen untersuchen. Daher zielt die vorliegende Studie darauf ab, potenzielle kausale Zusammenhänge zwischen mit NETs assoziierten entzündlichen Merkmalen und T2DM sowie dessen Komplikationen mittels einer Two-Sample-MR-Analysemethode zu untersuchen.

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Protokoll

Studienaufbau

Diese Studie verwendete einen Two-Sample-MR-Ansatz, um die kausale Beziehung zwischen mit NETs assoziierten entzündlichen Merkmalen und Typ-2-Diabetes (T2DM) sowie dessen Komplikationen zu untersuchen. Der MR-Ansatz basiert auf drei zentralen Annahmen20: 1) die genetische Variante muss stark mit der Exposition assoziiert sein, 2) die genetische Variante darf den Endpunkt nur über die Exposition beeinflussen (Ausschluss von Pleiotropie), und 3) die genetische Variante darf nicht mit irgendwelchen Störfaktoren assoziiert sein. Für einen detaillierten Überblick über den Ablauf dieser Studie siehe Abbildung 1. Die Arbeit folgt den MR-STROBE-Richtlinien für die Berichterstattung von MR-Studien und gewährleistet so hohe Standards an Transparenz und Reproduzierbarkeit21.

Datenquellen

Die in dieser MR-Analyse verwendeten Daten aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) stammten aus öffentlichen GWAS-Datenbanken. Hinsichtlich der summarischen GWAS-Daten zu Typ-2-Diabetes (T2DM) wurden die umfangreichste Metaanalyse einer europäischen Population mit 74.124 Fällen und 824.006 Kontrollen sowie eine prospektive, nested case-cohort-Studie aus Europa mit 9.978 Fällen und 12.348 Kontrollen einbezogen22. Für diabetische Komplikationen, einschließlich T2DM mit Nierenkomplikationen und T2DM mit peripheren zirkulatorischen Komplikationen, wurden in dieser Studie die zusammenfassenden GWAS-Statistiken aus Untersuchungen bezogen, bei denen die Fälle T2DM-Patienten mit der jeweiligen spezifischen Komplikation waren und die Kontrollen Personen ohne T2DM darstellten. Detaillierte Angaben zu den Datenquellen finden sich in Ergänzungstabelle 1.

GWAS-Daten für mit NETs assoziierte entzündliche Merkmale wurden aus dem GWAS-Katalog bezogen (siehe Zusätzliche Tabelle 2). Um die Heterogenität in der biologischen Spezifität zu berücksichtigen, kategorisierte diese Studie die eingeschlossenen Expositionen in zwei unterschiedliche Gruppen basierend auf ihren funktionellen Rollen in der Neutrophilen-Biologie: (1) Kernfaktoren der NETose: Diese Kategorie umfasst Marker, die direkt an der strukturellen Bildung von NETs oder am enzymatischen Prozess der Chromatin-Entfaltung beteiligt sind. Konkret wurden in dieser Studie NETs selbst, Myeloperoxidase (MPO), Neutrophile Elastase (NE) sowie der MPO-DNA-Komplex eingeschlossen. MPO und NE sind essentielle Enzyme für den Histonabbau und die Chromatin-Entfaltung, während der MPO-DNA-Komplex ein spezifischer Surrogatmarker für NETs ist23. (2) Mit NETs assoziierte entzündliche Mediatoren: Diese Kategorie umfasst Zytokine und Mediatoren, die als upstream regulierende Faktoren oder als downstream wirksame Effektoren eng mit der NETose verknüpft sind, jedoch auch an breiteren entzündlichen Signalwegen beteiligt sind. Zu dieser Gruppe gehören Interleukin-6 (IL-6)24, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)25, die Konzentration von neutrophilen Gelatinase-assoziiertem Lipocalin (NGAL)26 und der Faktor des zellulären Kommunikationsnetzwerks 1 (CCN1)27.

Die in dieser Studie verwendeten Daten stammten aus Datenbanken mit offenen Zugang oder aus früheren Studien veröffentlichten GWAS; daher war für diese Forschung keine ethische Genehmigung erforderlich.

Auswahl genetischer Instrumente im Zusammenhang mit NETs

Da die NET-Bildung einen dynamischen biologischen Prozess darstellt, der in herkömmlichen GWAS nicht direkt gemessen wird, verwendete diese Studie einen genbasierten Ansatz, um genetische Instrumente für mit NETs assoziierte entzündliche Merkmale zu identifizieren. Ein umfassender Satz von 257 Genen, von denen bekannt ist, dass sie entscheidend an der Bildung und Regulation von NETs beteiligt sind, wie beispielsweise MPO, sowie Gene, die für Histone und neutrophile Granulaproteine kodieren, wurde aus etablierten mechanistischen Studien und der publizierten Literatur zusammengestellt.28.

Auswahl der Instrumentenvariablen

Um robuste genetische Instrumente für mit NETs assoziierte entzündliche Merkmale zu identifizieren, verwendete diese Studie einen sequenziellen Filterungsworkflow unter Nutzung von GWAS-Zusammenfassungsstatistiken. Die spezifischen Arbeitsschritte waren wie folgt:

Erste Auswahl: Genetische Varianten, die signifikant mit den Expositionseigenschaften assoziiert waren, wurden29 basierend auf einer Signifikanzschwelle von P < 5 × 10⁻6 extrahiert.

Filterung nach der Frequenz der Minor-Allele (MAF): Um die statistische Aussagekraft sicherzustellen, wurden Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) mit einer MAF ≤ 0,01 ausgeschlossen30.

LD-Klumpenbildung (LD Clumping): Um Störungen durch Kopplungsungleichgewicht (Linkage Disequilibrium, LD) zu verringern, wurden unabhängige SNPs mithilfe der Klumpenbildungsfunktion ausgewählt, wobei die Parameter auf r2 < 0,001 innerhalb eines 10.000-kb-Fensters festgelegt wurden31.

Beurteilung der Instrumentenstärke: Die Stärke jedes verbliebenen IV wurde mittels der F-Statistik quantifiziert, berechnet als F = R2 × (N-2) / (1-R2). Es wurden nur SNPs mit einer F-Statistik > 10 beibehalten, um eine Verzerrung durch schwache Instrumente zu minimieren32.

Identifizierung von Proxy-SNPs und Datenharmonisierung

Um fehlende SNPs im Ergebnisdatensatz zu beheben, wurde in dieser Studie eine Stellvertretersuche und ein Datensynchronisationsprozess durchgeführt:

Proxiesubstitution: Wenn ein Ziel-SNP aus der Expositions-GWAS in der Outcome-GWAS nicht verfügbar war, nutzte diese Studie die LDproxy()-Funktion basierend auf dem europäischen Referenzpanel des 1,000 Genomes Projects. Ein Kandidaten-Proxy-SNP wurde nur dann ausgewählt, wenn er eine hohe Kopplungsunabhängigkeit (LD) mit dem ursprünglichen SNP aufwies (r2> 0,8). Falls kein geeigneter Proxy gefunden wurde, wurde der SNP ausgeschlossen.

Harmonisierung: Expositions- und Ergebnisdatensätze wurden mithilfe der Funktion harmonise_data() aus dem TwoSampleMR-Paket (R-Version 4.0.5) angeglichen. In dieser Studie wurde der Parameter action = 2 festgelegt, um alle SNPs automatisch auf den Vorwärtstrang auszurichten und palindromische SNPs mit mehrdeutiger Strangorientierung zu entfernen.

Überprüfung: Nach der Harmonisierung hat diese Studie den harmonisierten Datensatz manuell überprüft, um sicherzustellen, dass die Effekt-Allelfrequenzen zwischen den Expositions- und Outcomedaten übereinstimmten.

MR-Analyse und Sensitivitätsprüfungen

Die kausale Inferenz wurde mit dem TwoSampleMR-Paket (R-Version 4.0.5) durchgeführt.

Primäre und sekundäre Analysen: Diese Studie verwendete die Methode der inversen Varianzgewichtung (Inverse Variance Weighted, IVW) als Hauptansatz33. Ergänzende Analysen wurden mithilfe der MR-Egger34-, gewichteten Median- und gewichteten Modus-Methode durchgeführt, um die Robustheit zu gewährleisten35.

Sensitivitätsanalysen: Die Heterogenität zwischen den Instrumentalvariablen wurde mithilfe des Cochran’schen Q-Tests36 über die Funktion mr_heterogeneity() bewertet. Horizontale Pleiotropie wurde mit dem MR-Egger34-Intercept-Test (mr_pleiotropy_test()) überprüft.

Ausreißererkennung: Diese Studie verwendete das MR-PRESSO-Paket zur Erkennung potenzieller Ausreißer37. Die Funktion mr_presso() wurde mit 1.000 Simulationen durchgeführt. Identifizierte Ausreißer-SNPs (P < 0,05) wurden entfernt, und die kausalen Schätzungen wurden erneut berechnet, um die Stabilität der Ergebnisse zu überprüfen. Zusätzlich wurde eine Leave-One-Out-Analyse durchgeführt, um sicherzustellen, dass der kausale Zusammenhang nicht durch einen einzelnen SNP verursacht wurde38.

Statistische Korrektur

Um Mehrfachprüfungen zu berücksichtigen, wurden die aus den MR-Analysen erhaltenen P-Werte mittels der False-Discovery-Rate-(FDR-)Methode korrigiert. Dies erfolgte unter Verwendung der Funktion P.adjust() in R mit dem Parameter method = „fdr“. Assoziationen mit einem korrigierten P-Wert (PFDR) < 0,05 galten als statistisch signifikant.

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Ergebnisse

Ausgewählte instrumentelle Variablen

Diese Studie führte eine MR-Analyse unter Verwendung von mit NETs assoziierten entzündlichen Merkmalen als Exposition durch. Für diesen Zweck wurden insgesamt 106 instrumentelle Variablen (IVs) identifiziert, deren Einzelheiten in Zusätzliche Tabelle 3 angegeben sind. Die F-Statistiken dieser IVs wiesen einen durchschnittlichen Wert von 26,46 auf, mit einem Bereich von minimal 20,6 bis maximal 250,4.

Bei Verwendu...

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Diskussion

Diese Studie verwendet einen Two-Sample-MR-Ansatz, um die Assoziationen zwischen mit NETs verbundenen entzündlichen Merkmalen und Typ-2-Diabetes (T2DM) sowie dessen Komplikationen zu untersuchen. Die Hauptbefunde deuten auf eine statistisch signifikante inverse Assoziation zwischen genetisch vorhergesagten IL-6-Spiegeln und diabetischer koronarer Herzkrankheit (CAD) hin. Dieser Befund könnte die komplexe genetische Architektur der IL-6-Signalwege widerspiegeln, anstatt einen direkten schützenden Effekt zirkulierenden IL-...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Danksagungen

Die Studie wurde unterstützt durch das Großprojekt für Forschung in Sozialwissenschaft und Technologie von Zhongshan (Förderkennzeichen: 2021B3013) und das Projekt für Forschung in Sozialwissenschaft und Technologie von Zhongshan (Förderkennzeichen: 2022B1080). Die Fördergeber hatten keinerlei Einfluss auf das Studiendesign, die Datensammlung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
CCN1GWAS-KatalogGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
Diabetische KHKGWAS-KatalogGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6GWAS-KatalogGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOGWAS-KatalogGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNAGWAS-KatalogGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
MR-PRESSO-PaketGitHub (rondolab)Version 1.0R-Paket zur Detektion und Korrektur pleiotroper kausaler Schätzungen.
NEGWAS-KatalogGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsGWAS-KatalogGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALGWAS-KatalogGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
R-SoftwareR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.0.5Hauptsächliche statistische Rechenumgebung für alle Analysen.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
T2D mit KetoazidoseFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
T2D mit neurologischen KomplikationenFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
T2D mit ophthalmologischen KomplikationenFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
T2D mit peripherer DurchblutungsstörungFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
T2D mit NierenkomplikationenFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aGWAS-KatalogGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
TwoSampleMR-PaketGitHub (MRCIEU)Version 0.6.22R-Paket zur Durchführung der Mendelschen Randomisierungsanalyse.

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