Krankenschwesterngeführte, an die gastrointestinale Verträglichkeit angepasste Osteoporoseversorgung nach Hüftfrakturen: Implementierungsergebnisse nach 24 Monaten

Zusammenfassung

Diese Studie evaluiert einen pfleger*innengeleiteten, an der gastrointestinalen Verträglichkeit orientierten Versorgungsweg für Osteoporose nach Hüftfraktur. Der Versorgungsweg nutzt eine Risikostratifizierung, Regimenauswahl, strukturierte Nachsorge und eine bedarfsgesteuerte Optimierung, um die Behandlungskontinuität, Therapietreue und Erfassung der Behandlungsergebnisse über einen Zeitraum von 24 Monaten zu verbessern.

Zusammenfassung

Ältere Erwachsene bleiben nach einer Hüftfraktur einem hohen Risiko für nachfolgende Fragilitätsfrakturen ausgesetzt; die antiosteoporotische Therapie nach der Entlassung wird jedoch häufig verzögert, unterbrochen oder abgebrochen. Diese einzentrische, nicht randomisierte Längsschnitt-Studie zur Implementierung bewertete einen pflegefachlich geleiteten, an der gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit orientierten Versorgungsweg bei älteren Erwachsenen nach operativer Behandlung einer Hüftfraktur. Insgesamt wurden 147 Teilnehmer eingeschlossen, darunter 73 in der pflegefachlich geleiteten Gruppe und 74 in der Gruppe der konventionellen Versorgung. Die Intervention beinhaltete die Risikostratifizierung hinsichtlich GI-Verträglichkeit zum Zeitpunkt der Entlassung, Sicherheitsüberprüfung, Auswahl eines an der Verträglichkeit angepassten Therapieregimens, standardisierte Patientenaufklärung, strukturierte Nachsorge nach 1 Woche sowie nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten und vordefinierte Kriterien zur Therapieüberprüfung. Die untersuchten Endpunkte umfassten die Implementierungstreue, zeitnahe Therapieeinleitung, Medikamenteneinhaltung, gemessen als Anteil der abgedeckten Tage (PDC), Therapiepersistenz, Veränderungen der Knochendichte (BMD), gastrointestinale Nebenwirkungen sowie die erste bestätigte nachfolgende Fragilitätsfraktur. Im Vergleich zur konventionellen Versorgung erreichte der pflegefachlich geleitete Versorgungsweg höhere Raten bei der GI-Risikostratifizierung, der vollständigen Durchführung des Aufklärungs-Checklists, der Überprüfung der Sicherheitslaborwerte, der zeitnahen Therapieeinleitung, der Durchführung der Nachsorge sowie der Durchführung der Dual-Röntgenabsorptiometrie (DXA). Der mittlere PDC-Wert und der Anteil der Teilnehmer mit einem PDC ≥0,80 waren in der Interventionsgruppe während des gesamten 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraums durchgängig höher. Die Knochendichte der Lendenwirbelsäule und des gesamten Hüftgelenks zeigte stärkere Verbesserungen in der Versorgungsgruppe, während die Veränderungen der BMD am Femurhals geringer ausfielen. Zeitbezogene Ereignisanalysen für nachfolgende Fragilitätsfrakturen sprachen für die Interventionsgruppe, sollten jedoch angesichts der geringen Anzahl an Ereignissen und des nicht randomisierten Studiendesigns mit Vorsicht interpretiert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein pflegefachlich geleiteter, an der GI-Verträglichkeit angepasster Versorgungsweg bei Osteoporose praktikabel ist und die Therapiekontinuität nach einer Hüftfraktur verbessern könnte. Größere multizentrische randomisierte Studien sind erforderlich, um die Effekte auf die Knochendichte und das Refraktur-Risiko zu bestätigen.

Einleitung

Hüftfrakturen bei älteren Erwachsenen stellen eine bedeutende öffentliche Gesundheitsproblematik dar, da sie mit funktionellem Leistungsabfall, Behinderung, Einweisung in Pflegeeinrichtungen und erhöhter Mortalität assoziiert sind¹. Nach einer initialen Hüftfraktur ist das Risiko für eine weitere Fragilitätsfraktur in der frühen postfrakturiellen Phase besonders hoch, weshalb die sekundäre Frakturprävention ein wesentlicher Bestandteil der langfristigen Genesung ist². Aktuelle klinische Leitlinien empfehlen die Einbindung einer antiosteoporotischen Pharmakotherapie in das postfrakturielle Management; jedoch bleibt die Therapieeinleitung sowie die langfristige Fortsetzung nach der Entlassung aus dem Krankenhaus uneinheitlich³. Diese Umsetzungslücke erschwert den Übergang von der akuten chirurgischen Versorgung zur kontinuierlichen Frakturprävention.

Die Wirksamkeit einer Anti-Osteoporose-Therapie hängt davon ab, über einen längeren Zeitraum eine ausreichende Medikamentenexposition aufrechtzuerhalten. Verbesserungen der Knochendichte (BMD) und eine Verringerung des Frakturrisikos erfordern in der Regel eine kontinuierliche Einhaltung und Behandlungsdurchführung, nicht allein den Therapiebeginn⁴. Eine unzureichende Therapietreue ist in der Osteoporosebehandlung häufig und mit einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit assoziiert⁵. Eine Medikamentenversorgung unterhalb der allgemein akzeptierten Adhärenzschwellen wurde in realen Studien mit einem erhöhten Risiko für nachfolgende Frakturen in Verbindung gebracht⁶. Folglich dient die Adhärenz nicht nur als wichtiger Indikator für die Behandlungsqualität, sondern auch als intermediärer Bestimmungsfaktor für skelettale Ergebnisse⁷. Die Aufrechterhaltung einer langfristigen Therapietreue ist besonders nach einer Hüftfraktur herausfordernd, da die Genesung häufig durch Gebrechlichkeit, Polypharmazie, Abhängigkeit von Pflegepersonen, eingeschränkte Mobilität und lückenhafte Nachsorge nach der Entlassung erschwert wird⁸.

Die gastrointestinale (GI) Intoleranz stellt eine wichtige Hürde für eine langfristige Anti-Osteoporose-Therapie dar. Orale Bisphosphonate erfordern spezifische Einnahmebedingungen und werden möglicherweise von älteren Erwachsenen mit Symptomen einer gastroösophagealen Refluxerkrankung, Schluckstörungen, posturalen Einschränkungen, Verstopfung oder einer Vorgeschichte von oberen GI-Erkrankungen schlecht vertragen⁹. Gastrointestinale Symptome können zu versäumten Dosen, unbeaufsichtigten Therapieunterbrechungen oder einer dauerhaften Beendigung der Behandlung führen¹⁰. Diese Probleme können unentdeckt bleiben, wenn die Nachsorge unregelmäßig erfolgt oder wenn Informationen über Medikamenten-Nachfüllungen auf verschiedene Krankenhaus- und Gemeindeapothekensysteme verteilt sind. Ein strukturierter Versorgungsweg, der GI-Risiken vor der Entlassung erkennt und Anzeichen von Unverträglichkeit mit einer rechtzeitigen Neubewertung der Therapie verknüpft, könnte dazu beitragen, vermeidbare Therapieunterbrechungen zu reduzieren.

Krankenpflegergeführte Fracture Liaison Services und Modelle der postfrakturalen Versorgung haben sich als wirksam erwiesen, um die Osteoporose-Diagnostik, Patientenaufklärung, Therapieeinleitung und Koordination der Versorgung nach Fragilitätsfrakturen zu verbessern¹¹. Pflegefachkräfte sind besonders gut geeignet, strukturierte Aufklärung durchzuführen, Symptome zu überwachen, mit Betreuungspersonen zu kommunizieren, Medikamenten-Nachbestellungen zu verfolgen und bei auftretenden therapiebedingten Barrieren die erneute Beurteilung durch Ärzte oder Apotheker zu koordinieren¹². Obwohl viele postfrakturale Versorgungsmodelle jedoch auf die Diagnosestellung und Therapieeinleitung fokussiert sind, berücksichtigen nur wenige die gastrointestinale Verträglichkeit als strukturierten Bestandteil der Regimewahl und langfristigen Nachsorge¹³. Die Integration einer Risikostratifizierung für gastrointestinale Komplikationen zusammen mit einer kontinuierlichen Überwachung der Therapietreue könnte besonders wertvoll für ältere Erwachsene sein, die sich von Hüftfrakturen erholen und eine langdauernde antiosteoporotische Therapie benötigen, jedoch möglicherweise Schwierigkeiten haben, komplexe orale Therapieregime zu vertragen.

Dementsprechend evaluierte diese Studie einen pflegefachlich geleiteten, an der gastrointestinalen Verträglichkeit orientierten Behandlungsweg gegen Osteoporose bei älteren Erwachsenen nach operativer Versorgung einer Hüftfraktur. Der Behandlungsweg beinhaltete die Beurteilung des gastrointestinalen Risikos und die Sicherheitsüberprüfung bei Entlassung, die Auswahl der Therapie entsprechend der Verträglichkeit, standardisierte Patientenaufklärung, strukturierte langfristige Nachsorge sowie vordefinierte Kriterien zur Therapieoptimierung. Die Studie untersuchte die Einhaltung des Behandlungswegs, die Medikamenteneinhaltung und -persistenz, Veränderungen der Knochendichte, gastrointestinale Nebenwirkungen sowie das Auftreten eines ersten nachfolgenden Fragilitätsbruchs über einen Zeitraum von 24 Monaten. Da die Therapiezuweisung auf der Umsetzung des Behandlungswegs und nicht auf einer Randomisierung basierte, wurden die Analysen der Ergebnisse bezüglich nachfolgender Frakturen als explorativ und hypothesengenerierend und nicht als bestätigend betrachtet.

Protokoll

Die Studie wurde vom Ethikkomitee des Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University genehmigt (Genehmigungs-ID: 2026(115)). Von allen Teilnehmern oder deren gesetzlich bevollmächtigten Vertretern wurde vor der Einschreibung eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt. Alle Verfahren wurden gemäß der Deklaration von Helsinki und den institutionellen Richtlinien für klinische Forschung mit menschlichen Teilnehmern durchgeführt.

Studiendesign und Untersuchungsumfeld

Diese einzentrische, nicht randomisierte, kontrollierte Implementationsstudie mit parallelen Gruppen untersuchte einen pflegeleitigen, an der gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit orientierten Behandlungsweg gegen Osteoporose bei älteren Erwachsenen nach operativer Versorgung einer Hüftfraktur. Die Studie wurde zwischen Januar 2021 und Dezember 2024 am Ziyang Central Hospital, Zweigstelle Ziyang des West China Hospital, Sichuan University, durchgeführt. Die Teilnehmer wurden über einen Zeitraum von 24 Monaten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus begleitet. Die Studie wurde gemäß den Richtlinien zur Verbesserung der Berichterstattung Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (STROBE) berichtet¹⁴. Die Probandenscreening-, Gruppenzuordnungs-, Nachsorge- und Analysestichproben-Zusammensetzung ist in Abbildung 1 zusammengefasst. Die vorab festgelegten Outcome-Definitionen und der Untersuchungszeitplan nach 24 Monaten sind in Ergänzende Tabelle 1 zusammengefasst.

Die Teilnehmer wurden basierend auf der Einführung des pflegefachlich geleiteten Behandlungswegs und nicht durch Randomisierung zugewiesen. Patienten, die vor der Einführung des Behandlungswegs aufgenommen wurden (Januar 2021–Dezember 2022), erhielten die übliche Versorgung, während Patienten, die nach der Einführung aufgenommen wurden (Januar 2023–Dezember 2024), gemäß dem pflegefachlich geleiteten Behandlungsweg behandelt wurden. Um zeitliche Verzerrungen zu minimieren, wurden für beide Gruppen identische Einschlusskriterien, Nachsorgepläne, Outcome-Definitionen, DXA-Untersuchungszeitfenster, Adhärenzberechnungen und Verfahren zur Beurteilung von erneuten Frakturen angewandt. Der Kalenderzeitraum wurde in die adjustierten und Sensitivitätsanalysen einbezogen.

Teilnehmer

Aufeinanderfolgende stationäre Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit einer Hüftkopf- oder intertrochantären Hüftfraktur infolge geringer Energie wurden auf Eignung geprüft. Frakturen geringer Energie wurden als Frakturen definiert, die durch einen Sturz aus Standhöhe oder geringerer Höhe verursacht wurden.

Teilnehmer waren berechtigt, wenn sie mindestens 65 Jahre alt waren, einer operativen Behandlung einer Femurhals- oder intertrochantären Fraktur nach geringer Energiezufuhr unterzogen wurden, bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus überlebten, nach Bewertung der Nierenfunktion, des korrigierten Kalziums und des Vitamin-D-Spiegels als geeignet für eine Anti-Osteoporose-Therapie angesehen wurden, vollständige klinische Basisdaten und Medikationsdaten vorlagen, in der Lage waren, an der Nachuntersuchung direkt oder über einen Betreuer teilzunehmen, und eine schriftliche informierte Einwilligung abgegeben hatten.

Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn sie ein Hochenergietrauma erlitten hatten, pathologische Frakturen aufgrund einer malignen Erkrankung oder einer anderen metabolischen Knochenerkrankung als Osteoporose aufwiesen, eine erwartete Überlebensdauer von <6 Monaten hatten, ein schweres Nierenversagen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min/1,73 m²), unbehandelte Hypokalzämie, aktive obere gastrointestinale Blutung, schwere ösophageale Striktur, eine instabile gastrointestinale Erkrankung, die einer sofortigen Behandlung bedarf, eine vorherige Anti-Osteoporose-Therapie über >3 Monate im vergangenen Jahr erhalten hatten, keine zuverlässige Nachsorge oder Unterstützung durch einen Betreuer hatten oder die Teilnahme verweigerten.

Grundlagenbewertung

Die Basisuntersuchungen wurden während des Indexaufenthalts im Krankenhaus abgeschlossen, vorzugsweise innerhalb von 48 Stunden vor der Entlassung. Zu den demografischen und klinischen Variablen gehörten Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Frakturtyp, chirurgisches Vorgehen, Zeit von der Aufnahme bis zur Operation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Raucherstatus, Alkoholkonsum, vorangegangene Fragilitätsfrakturen, Komorbiditäten, Medikationsanamnese, Verfügbarkeit von Pflegepersonen und baseline-GI-Risikofaktoren. Die Komorbiditätslast wurde mittels des Charlson-Komorbiditätsindex bewertet und die Fragilität anhand der Clinical Frailty Scale eingeschätzt.

Zu den routinemäßigen Laboruntersuchungen gehörten, sofern verfügbar, Serumkalzium, Albumin, korrigiertes Kalzium, Phosphat, Kreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, alkalische Phosphatase, 25-Hydroxyvitamin D und Parathormon. Bei der Überprüfung der Medikation standen nichtsteroidale Antirheumatika, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien, Protonenpumpenhemmer, Glukokortikoide, Sedativa sowie frühere Anti-Osteoporose-Medikamente im Fokus.

Die Knochendichte (BMD) wurde nach Möglichkeit vor der Entlassung mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) bestimmt. Falls eine DXA-Untersuchung vor der Entlassung nicht durchgeführt werden konnte, erfolgte die Messung innerhalb von 4–6 Wochen nach der Entlassung und galt als Basiswertbestimmung. Die Messungen wurden am Lendenwirbelsäulenabschnitt, am Femurhals und an der Gesamthüfte vorgenommen, wobei für die Hüftmessungen vorzugsweise die kontralaterale, nicht-frakturierte Hüfte ausgewählt wurde.

Übliche Versorgung

Teilnehmer, die der Gruppe mit Standardversorgung zugewiesen wurden, erhielten eine routinemäßige perioperative Behandlung, standardmäßige Entlassungsberatung, eine arztdominierte Anti-Osteoporose-Therapie sowie routinemäßige ambulante Nachsorge gemäß den institutionellen Vorgaben. Eine strukturierte Risikostratifizierung für Magen-Darm-Erkrankungen, eine durch Krankenschwestern geleitete Therapiemittelauswahl, proaktive Überwachung der Nachbestellung sowie vordefinierte Algorithmen zur Therapieanpassung waren nicht in die Standardversorgung integriert.

Von Pflegefachkräften geleiteter, an der gastrointestinalen Verträglichkeit angepasster Behandlungsweg

Der pflegerische Behandlungsweg wurde vor der Entlassung eingeleitet und während des gesamten 24-monatigen Nachsorgezeitraums fortgesetzt. Eine spezialisierte Osteoporose-Pflegefachkraft koordinierte die Versorgung zwischen orthopädischen Chirurgen, Geriaterinnen oder Endokrinologen, Apothekerinnen, Rehabilitationspersonal, DXA- und Labordiensten sowie Gemeinschafts-Gesundheitsdienstleistern. Der Arbeitsablauf für die Beurteilung des GI-Risikos, die Auswahl der Therapie, die Nachsorge und die Anpassung des Therapieregimens ist in Abbildung 2 dargestellt.

Vor der Entlassung wurde die gastrointestinale Verträglichkeit anhand vordefinierter klinischer Kriterien als geringes, mäßiges oder hohes Risiko eingestuft (Zusätzliche Tabelle 2). Die Risikoklassifizierung berücksichtigte die gastrointestinale Vorgeschichte, die Schluckfähigkeit, die Fähigkeit, nach der Medikamenteneinnahme aufrecht sitzen zu bleiben, begleitende Medikation sowie aktuelle gastrointestinale Symptome.

Die Therapiewahl erfolgte individuell entsprechend dem GI-Risiko, der Nierenfunktion, der korrigierten Kalziumkonzentration, dem 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel, dem Frakturrisiko, der Patientenpräferenz und der erwarteten Compliance bezüglich der Nachsorge. Patienten mit geringem GI-Risiko erhielten bevorzugt orale Bisphosphonate mit standardisierten Einnanweisungen. Patienten mit mittlerem Risiko erhielten eine orale Therapie nur, wenn die Einnahmeanforderungen zuverlässig eingehalten werden konnten; andernfalls wurde eine nicht-orale antiresorptive Therapie empfohlen. Patienten mit hohem GI-Risiko erhielten nach Bestätigung der Therapiesicherheit und Genehmigung durch den Arzt bevorzugt intravenöses Zoledronsäure oder subkutanes Denosumab. Eine Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D wurde empfohlen, sofern keine Kontraindikation vorlag.

Vor der Entlassung füllte die Fachkrankenschwester eine standardisierte Schulungscheckliste aus, die die Medikamenteneinnahme, Einnahmezeitplan, Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung, Erkennung von Warnsymptomen, Nachbestellverfahren, Folgeuntersuchungstermine und Kontaktinformationen abdeckte. Patienten, die orale Bisphosphonate erhielten, erhielten zusätzliche Aufklärung zur Einnahme auf nüchternen Magen mit Wasser, zur Aufrechterhaltung einer aufrechten Körperhaltung für mindestens 30 Minuten nach der Einnahme, zur zeitlichen Trennung von Nahrung und Kalziumpräparaten sowie zur sofortigen Meldung von gastrointestinalen Symptomen.

Optimierung von Therapieregimen basierend auf Auslösern

Die Therapieoptimierung folgte dem in Abbildung 2 dargestellten Entscheidungsalgorithmus. Gastrointestinale Auslöser umfassten neu aufgetretene oder verschlimmerte Refluxbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Epigastrium, Bauchschmerzen, Dysphagie, Verstopfung, Verdacht auf gastrointestinale Blutung oder jegliche gastrointestinale Symptome, die die Medikamenteneinhaltung beeinträchtigten. Zu den Adhärenzauslösern gehörten ausstehende Verschreibungsverlängerungen; Therapieunterbrechungen von mehr als 30 Tagen bei oraler Therapie; verspätete Injektionen oder Infusionen um mehr als 30 Tage; ein zu niedriger PDC-Wert (<0,80); vom Patienten berichtete Therapieabbrüche; oder vom Betreuer berichtete Schwierigkeiten bei der Therapiedurchführung.

Leichte Symptome führten zu einer Verbesserung der Medikamentenverabreichungstechniken, einer Überprüfung der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel durch den Apotheker, einer Behandlung von Ernährungs- und Verstopfungsproblemen sowie einer erneuten Beurteilung innerhalb von 7–14 Tagen. Bestehende Symptome oder wiederholte Nichtbeachtung der Therapie führten zu einer erneuten, interdisziplinären Beurteilung durch den behandelnden Arzt, den Apotheker und die Fachkrankenschwester. Die Maßnahmen umfassten eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, gegebenenfalls eine gastroprotektive Therapie, den Wechsel von oraler zu injizierbarer Therapie, eine Vereinfachung des Therapieschemas oder eine Überweisung zur Unterstützung durch Pflegekräfte im ambulanten Bereich. Schwere Symptome, ein Verdacht auf gastrointestinale Blutung, progrediente Dysphagie, Dehydration oder ein Krankenhausaufenthalt erforderten eine sofortige ärztliche Beurteilung sowie die vorübergehende Einstellung oder Anpassung der Therapie.

Ergebnisse und Nachuntersuchung

Das primäre Ergebnis war die Medikamentenkontinuität, bewertet anhand des Anteils abgedeckter Tage (PDC), der Erreichung des Adhärenzziels und der Behandlungspersistenz. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten Veränderungen der Knochendichte (BMD) an vorab festgelegten Skelettstellen sowie die Zeit bis zur ersten bestätigten nachfolgenden Fragilitätsfraktur. Zu den Sicherheitsergebnissen zählten gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, andere behandlungsbedingte Nebenwirkungen, ein Wechsel des Therapieregimens, eine vorübergehende Therapieunterbrechung, eine dauerhafte Therapiebeendigung, eine hospitalisierte Nebenwirkung und der Tod. Die Definitionen der Ergebnisse sowie der Bewertungszeitplan über 24 Monate sind in Supplementary Table 1 angegeben.

Nachuntersuchungen wurden 1 Woche sowie 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Entlassung in beiden Studiengruppen durchgeführt. Bei jeder Nachuntersuchung wurden Arzneimittelexposition, Nachfüllstatus, Einhaltungshindernisse, gastrointestinale Symptome, andere unerwünschte Ereignisse, Stürze, vermutete Re-Frakturen, Krankenhausaufenthalte, Todesfälle und Therapieanpassungen erfasst. DXA-Untersuchungen wurden nach Möglichkeit nach 12 und 24 Monaten wiederholt.

Medikamentenadhärenz und -persistenz

Die Medikamenteneinhaltung wurde anhand des Anteils abgedeckter Tage (PDC) bewertet, der die Verfügbarkeit von Medikamenten über einen definierten Beobachtungszeitraum schätzt¹⁵. Der Beobachtungszeitraum begann am Tag der Entlassung nach der indexbedingten Hüftfraktur-Aufnahme und endete nach 24 Monaten, beim Tod, bei Rückzug oder beim letzten bestätigten Follow-up, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat. Zeitpunktspezifische PDC-Werte wurden nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten berechnet. Der PDC wurde berechnet als die Anzahl der abgedeckten Medikamententage geteilt durch die Gesamtanzahl der in Frage kommenden Nachsorgetage, wobei der Wert bei 1,00 gedeckelt wurde. Ein PDC ≥0,80 wurde als Hinweis auf eine ausreichende Einhaltung betrachtet, was mit allgemein akzeptierten Schwellenwerten in der Osteoporoseforschung übereinstimmt¹⁶. Der PDC wurde als Maß für die Verfügbarkeit von Medikamenten und nicht für die bestätigte Medikamenteneinnahme interpretiert.

Daten zur Medikamentenausgabe und zu Nachfüllungen wurden aus den Aufzeichnungen der ambulanten Krankenhausapotheke, Entlassungsverschreibungen, elektronischen Patientenakten, externen Verschreibungsunterlagen, Quittungen von Gemeindeapotheken, vorgelegten oder während der Nachuntersuchung fotografierten Medikamentenverpackungen sowie strukturierten Pflegeakten gewonnen. Die Nutzung externer Apotheken ohne dokumentarische Bestätigung wurde erfasst, jedoch von der primären PDC-Analyse ausgeschlossen und nur in die Sensitivitätsanalyse mit erweiterten Datenquellen einbezogen. Bei oraler Therapie wurden die abgedeckten Tage anhand der abgegebenen Menge und des vorgeschriebenen Dosierungsintervalls berechnet. Jede bestätigte Denosumab-Injektion trug 180 abgedeckte Tage bei, während jede bestätigte Zoledronsäure-Infusion 365 abgedeckte Tage beitrug. Überschneidende Medikamentenvorräte wurden ohne Doppelzählung weitergeführt.

Die Behandlungskontinuität wurde als durchgehende Anti-Osteoporose-Therapie ohne klinisch relevante Behandlungspause definiert. Als Nichtkontinuität galt eine Unterbrechung von mehr als 60 Tagen bei oraler Therapie oder mehr als 90 Tagen nach dem geplanten Verabreichungszeitpunkt bei injizierbaren oder Infusionstherapien. Datum, Dauer, Ursache und korrigierende Maßnahme jeder Unterbrechung wurden dokumentiert. Als dauerhafte Beendigung wurde das Fehlen einer Anti-Osteoporose-Medikation für den verbleibenden Teil der Nachbeobachtungsphase nach der Therapieunterbrechung definiert.

Beurteilung der BMD

Die Knochendichte wurde an der Lendenwirbelsäule, am Femurhals und an der Gesamthüfte mittels Dual-Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. Die absolute BMD-Änderung wurde in g/cm² angegeben, und die relative BMD-Änderung wurde wie folgt berechnet:

Ortspezifische BMD-Veränderungen wurden mithilfe der Methode der geringsten signifikanten Änderung (least significant change) für die serielle DXA-Auswertung klassifiziert.¹⁷Ein Anstieg der BMD wurde als relativer Gewinn definiert >3,0 % gegenüber dem Ausgangswert, wobei eine Abnahme als relativer Verlust definiert wurde >3,0 %. Veränderungen zwischen −3,0 % und +3,0 % wurden als stabile BMD klassifiziert. Teilnehmer ohne valide Basis- und Nachuntersuchungs-DXA-Messungen an derselben anatomischen Stelle wurden von den standortspezifischen BMD-Analysen ausgeschlossen, blieben jedoch für die Adhärenz- und Refraktur-Analysen berücksichtigungsfähig.

Nachweis von Refrakturen

Ein nachfolgender Fragilitätsbruch wurde als ein neuer Bruch mit geringer Energie definiert, der nach der Entlassung aus der indexbedingten Hüftfraktur-Aufnahme auftrat. Bei jedem Nachsorgebesuch wurden die Teilnehmer anhand neuer Stürze, lokalisierter Schmerzen, Besuche in der Notaufnahme, Krankenhausaufenthalte, bildgebende Untersuchungen oder Frakturdiagnosen, die in anderen Einrichtungen gestellt wurden, auf verdächtigte Re-Frakturen untersucht. Re-Frakturen wurden anhand von Befunden aus bildgebenden Verfahren, Krankenakten, Entlassungsberichten oder externen medizinischen Unterlagen bestätigt. Ereignisse, die ausschließlich während Interviews gemeldet wurden, ohne radiologische oder dokumentarische Bestätigung durch medizinische Unterlagen, wurden als verdächtigte Re-Frakturen klassifiziert und von der primären Analyse ausgeschlossen.

Das Ereignisdatum wurde als Verletzungsdatum definiert, sofern verfügbar, andernfalls als Datum der ersten medizinischen Vorstellung. In die primäre Ereigniszeit-Analyse wurde nur der erste bestätigte Refraktur eingeschlossen. Die Frakturlokalisation, die Bestätigungquelle sowie das Intervall zwischen Symptombeginn und Bestätigung wurden erfasst. Alle Refrakturereignisse wurden unabhängig von zwei Ärzten überprüft, und Uneinigkeiten wurden durch einen leitenden orthopädischen Spezialisten beigelegt.

Einstufung gastrointestinaler Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden anhand einer vordefinierten vierstufigen klinischen Schweregradskala eingestuft. Ereignisse des Grades 1 wiesen milde Symptome auf, die keine Behandlungsunterbrechung oder zusätzliche Medikation erforderten. Ereignisse des Grades 2 umfassten moderate Symptome, die eine zusätzliche medizinische Behandlung, eine Überprüfung durch Apotheker oder Arzt, eine intensivierte Nachsorge oder eine Behandlungsunterbrechung von ≤14 Tagen erforderten. Ereignisse des Grades 3 beinhalteten Symptome, die zur Beendigung des aktuellen Therapieregimens, zu einer Behandlungsunterbrechung von mehr als 14 Tagen, zu einer ambulanten oder Notfalluntersuchung oder zu einer Änderung der Applikationsroute führten. Ereignisse des Grades 4 stellten schwere gastrointestinale Komplikationen dar, einschließlich vermuteter oder bestätigter gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Perforation, schwere Dehydratation oder Krankenhausaufenthalt. Die Beziehung zwischen jedem Ereignis und der Anti-Osteoporose-Therapie wurde vom behandelnden Arzt als nicht verwandt, möglicherweise verwandt, wahrscheinlich verwandt oder definitiv verwandt klassifiziert.

Einhaltungstreue der Durchführung und KPI-Schwellenwerte

Die Einhaltung der Implementierung wurde anhand vordefinierter Indikatoren bewertet, einschließlich der Durchführung der gastrointestinellen Risikostratifizierung, der Vollständigkeit der Entlassungsaufklärungs-Checkliste, der Überprüfung der basislinienbezogenen Sicherheitslaborwerte, des Therapiebeginns innerhalb von 1 Monat und innerhalb von 90 Tagen, der Kalzium- und Vitamin-D-Substitution, wenn indiziert, der Durchführung der geplanten Nachuntersuchung, der Durchführung einer DXA, der Dokumentation der Bewertungen gastrointestineller Nebenwirkungen, der Durchführung von ereignisgesteuerten Interventionen sowie der Vollständigkeit der Re-Fraktur-Adjudikation. Die vorab festgelegten Schwellenwerte für wichtige Leistungskennzahlen (KPI) und die Kriterien für Korrekturmaßnahmen sind in Abbildung 3 und Zusatz-Tabelle 3 zusammengefasst.

Die vordefinierten Ziele für die KPIs waren wie folgt: Abschluss der GI-Risikostratifizierung ≥90 % bis zur Entlassung oder innerhalb von 1 Woche; Abschluss der Entlassungsaufklärungs-Checkliste ≥85 %; Überprüfung der basisdiagnostischen Sicherheitslaborwerte ≥85 % vor der Therapiewahl; Therapiebeginn ≥70 % innerhalb von 1 Monat und ≥85 % innerhalb von 90 Tagen; Abschluss der Nachsorgeuntersuchungen ≥80 % über einen Zeitraum von 6 Monaten und ≥75 % nach 24 Monaten; Durchführung der DXA-Untersuchung ≥70 % nach 24 Monaten; dokumentierte Beurteilung gastrointestinaler Nebenwirkungen ≥85 %; und bestätigte Beurteilung von Re-Frakturen ≥95 %. Die Nichterreichung der vordefinierten KPI-Ziele löste zusätzliche Patientenkontakte, Einbindung der Angehörigen, Nachschulung des Personals, Zusammenarbeit mit Apothekern, Unterstützung durch community-basierte Krankenpflege oder eine Neubewertung des Therapieregimes aus.

Stichprobengröße

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf dem primären Adhärenz-Endpunkt. Pilotdaten aus dem Studienzentrum und veröffentlichte Adhärenzstudien zur Osteoporose deuteten auf einen mittleren 24-Monats-PDC von 0,55 in der Standardversorgungsgruppe und von 0,68 in der Pfadgruppe hin, was einer erwarteten Gruppenunterschied von 0,13 entspricht. Unter Annahme einer gepoolten Standardabweichung von 0,25, eines zweiseitigen α von 0,05 und einer statistischen Power von 80 % waren mindestens 59 Teilnehmer pro Gruppe erforderlich. Unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 20 % über den 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraum betrug die angestrebte Teilnehmerzahl etwa 74 pro Gruppe. Die endgültige Studienkohorte umfasste 147 Teilnehmer, darunter 73 in der Pfadgruppe und 74 in der Standardversorgungsgruppe. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Unterschiede bei Re-Fraktur-Endpunkten nachzuweisen; daher wurden Analysen zu Re-Frakturen als sekundär und explorativ betrachtet.

Statistische Analyse

Die statistischen Analysen wurden mit R-Version 4.3.2 und SPSS-Version 27.0 durchgeführt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, und ein P < 0,05 galt als statistisch signifikant. Stetige Variablen werden je nach Gegebenheit als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsabstand) angegeben, während kategoriale Variablen als Häufigkeiten und Prozentanteile dargestellt werden. Gruppenvergleiche wurden mithilfe des t-Tests nach Student oder des Mann-Whitney-U-Tests für stetige Variablen sowie des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Die Vergleichbarkeit der Ausgangsbedingungen wurde anhand von P-Werten und standardisierten Mittelwertdifferenzen beurteilt.

Die primäre Analyse folgte dem Intention-to-Treat-Prinzip, wobei alle Teilnehmer entsprechend ihrer ursprünglichen Gruppenzuordnung analysiert wurden. Eine Per-Protokoll-Analyse wurde ebenfalls durchgeführt, nachdem Teilnehmer mit schwerwiegenden Protokollabweichungen, Widerruf der Einwilligung oder fehlenden Daten zur Adhärenz nach der Entlassung ausgeschlossen worden waren.

PDC wurde sowohl als kontinuierliche als auch als binäre Variable unter Verwendung des vordefinierten Adhärenzschwellenwerts von PDC ≥ 0,80 analysiert. Kontinuierliche PDC-Werte wurden mittels linearer Regression ausgewertet, während binäre Adhärenzresultate mittels log-binomialer Regression oder modifizierter Poisson-Regression mit robusten Standardfehlern analysiert wurden. Multivariable Modelle wurden adjustiert nach Alter, Geschlecht, Frakturtyp, chirurgischem Eingriff, Charlson-Komorbiditätsindex, vorangegangener Fragilitätsfraktur, baseline GI-Risikokategorie, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate, baseline 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration, baseline BMD sowie Kalenderzeitraum.

Längsveränderungen der BMD wurden mithilfe linearer gemischter Modelle mit festen Effekten für die Behandlungsgruppe, die Zeit und die Wechselwirkung zwischen Gruppe und Zeit sowie mit teilnehmerspezifischen zufälligen Achsenabschnitten analysiert. Separate Analysen wurden für die Lendenwirbelsäule, die Gesamthüfte und den Oberschenkelhals durchgeführt. Die Zeit bis zur ersten bestätigten Re-Fraktur wurde anhand von Kaplan-Meier-Überlebenskurven, dem Log-Rang-Test und der Cox-Regression für proportionale Hazard-Raten bewertet. Die Annahme proportionaler Hazard-Raten wurde anhand von Schoenfeld-Residuen überprüft. Da die Anzahl an Re-Fraktur-Ereignissen begrenzt war, wurden die Schätzungen der Hazard-Ratio als explorativ interpretiert. Der Tod vor einer Re-Fraktur wurde mithilfe der Fine-Gray-Regression für konkurrierende Risiken bewertet¹⁸.

Fehlende Daten wurden nach Studiengruppe, Variable, Zeitpunkt der Nachuntersuchung und Grund für die Datenlücke zusammengefasst. Die multiple Imputation mittels verketteter Gleichungen wurde für fehlende Kovariaten und wiederholte Nicht-Ereignisergebnisse angewandt, wenn die Annahme zufällig fehlender Werte (missing-at-random) als plausibel erachtet wurde¹⁹. Da der Abschluss der Nachuntersuchung zwischen den Studiengruppen variierte, wurden vorgegebene Sensitivitätsanalysen für nicht zufällig fehlende Werte (missing-not-at-random) durchgeführt. Bei den Adhärenzanalysen wurde ein konservatives Worst-Case-Szenario verwendet, bei dem Teilnehmer, die in der Pfadgruppe für die Nachuntersuchung verloren gingen, als nicht adherent eingestuft wurden, während jene, die in der Standardversorgungsgruppe verloren gingen, als adherent gelten. Bei den BMD-Analysen wurden fehlende DXA-Werte der Pfadgruppe auf das 10. Perzentil der beobachteten Veränderungen imputiert, während fehlende Werte der Standardversorgungsgruppe auf das 90. Perzentil imputiert wurden. Bei den Refraktur-Analysen wurde ein konservatives Ereigniszuteilungsszenario angenommen, demzufolge Teilnehmer, die in der Pfadgruppe für die Nachuntersuchung verloren gingen, eine Refraktur zum Zeitpunkt der Mitte zwischen letztem Kontakt und 24 Monaten erlitten, während Teilnehmer, die in der Standardversorgungsgruppe verloren gingen, zum Zeitpunkt ihres letzten bestätigten Follow-ups zensiert wurden. Eine Tipping-Point-Analyse wurde durchgeführt, indem die angenommenen Ergebnisse unter Teilnehmern, die für die Nachuntersuchung verloren gingen, variiert wurden, bis die primären Gruppenvergleichsresultate statistisch oder klinisch nicht mehr aussagekräftig waren.

Vorab definierte Subgruppenanalysen bewerteten die Effekte von Alter, Geschlecht, GI-Risikokategorie, Nierenfunktion, Ausgangs-BMD-Kategorie und vorangegangener Fragilitätsfraktur. Interaktionsterme wurden innerhalb der Regressionsmodelle geprüft, und alle Subgruppenanalysen galten als explorativ.

Ergebnisse

Rekrutierung der Kohorte, Zuordnung und Erfassung der Nachuntersuchung

Insgesamt wurden 198 ältere Erwachsene mit operativ behandelten Hüftfrakturen auf Eignung geprüft. Fünfundfünfzig Teilnehmer wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten (n = 29), die Teilnahme ablehnten oder keine informierte Einwilligung abgaben (n = 12), schwere Komorbiditäten aufwiesen oder eine erwartete Überlebensdauer von weniger als 6 Monaten hatten (n = 6) oder kein Follow-up durchführen konnten, da kein Betreuer oder keine gültigen Kontaktinformationen verfügbar waren (n = 4). Die endgültige Studienkohorte umfasste 147 Teilnehmer, darunter 73 in der Gruppe mit pfleger*innengeleitetem, an die gastrointestinale (GI) Verträglichkeit angepasstem Behandlungsweg und 74 in der Gruppe mit konventioneller Versorgung. Die Rekrutierung der Teilnehmer, die Zuordnung zu den Gruppen, das Follow-up und die Bildung der Analysestichproben sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Teilnehmer der Gruppe mit konventioneller Versorgung wurden vor der Einführung des pfleger*innengeleiteten Behandlungswegs eingeschlossen, während die Teilnehmer der Behandlungsweggruppe nach der Einführung rekrutiert wurden.

Die Baseline-Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) wurde bei 103 von 147 Teilnehmern (70,1 %) innerhalb des vordefinierten Bewertungszeitraums abgeschlossen, wobei die Abschlussraten zwischen der Pfadgruppe und der Gruppe mit üblicher Versorgung vergleichbar waren (71,2 % vs. 68,9 %; Tabelle 1). Die Raten für die Nachuntersuchungen waren in der Pfadgruppe nach 3 Monaten (93,2 % vs. 82,4 %; RR, 1,13; P = 0,046), nach 6 Monaten (89,0 % vs. 77,0 %; RR, 1,16; P = 0,049), nach 12 Monaten (84,9 % vs. 67,6 %; RR, 1,26; P = 0,013) und nach 24 Monaten (79,5 % vs. 59,5 %; RR, 1,34; P = 0,009) signifikant höher. Ebenso waren die DXA-Abschlussraten in der Pfadgruppe nach 12 Monaten (82,2 % vs. 55,4 %; RR, 1,48; P < 0,001) und nach 24 Monaten (75,3 % vs. 51,4 %; RR, 1,47; P = 0,003; Tabelle 2) signifikant höher.

Grundlegende Merkmale und Risikoprofil für gastrointestinale Verträglichkeit

Die basalen demografischen Merkmale, frakturbedingten Variablen, perioperativen Faktoren, Komorbiditäten, laborchemischen Befunde sowie die Risikoprofile für gastrointestinale (GI) Verträglichkeitsstörungen waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (Tabelle 1). Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Alters (79,0 ± 7,6 vs. 79,7 ± 8,0 Jahre; P = 0,56), des weiblichen Geschlechts (68,5 % vs. 73,0 %; P = 0,55), des Body-Mass-Index (22,4 ± 3,8 vs. 22,8 ± 4,0 kg/m²; P = 0,51), des Frakturtyps (P = 0,64), des chirurgischen Eingriffs (P = 0,58), der Zeit vom Krankenhausaufenthalt bis zur Operation (P = 0,71) oder der Dauer des Krankenhausaufenthalts (P = 0,63) zwischen der pflegergeleiteten Versorgungsroute und der Standardversorgungsgruppe. Auch die basalen Behandlungssicherheitsparameter waren ähnlich, einschließlich der Konzentrationen von serumgebundenem 25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D] (18,9 ± 7,1 vs. 18,3 ± 6,7 ng/mL; P = 0,63), der korrigierten Calciumspiegel (2,24 ± 0,12 vs. 2,23 ± 0,11 mmol/L; P = 0,58) und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) (65,7 ± 18,1 vs. 63,9 ± 18,9 mL/min/1.73 m²; P = 0,56).

Die basale gastrointestinale Verträglichkeitsrisikofaktoren waren ebenfalls zwischen den beiden Gruppen gut ausgewogen. Die Prävalenz einer vorbestehenden gastroösophagealen Refluxerkrankung (20,5 % gegenüber 23,0 %; P = 0,71), einer Vorgeschichte von Gastritis oder peptischer Ulkuskrankheit (17,8 % gegenüber 20,3 %; P = 0,69), vorangegangener oberer gastrointestinale Blutung (5,5 % gegenüber 6,8 %; P = 0,75), Dysphagie oder Schluckstörungen (8,2 % gegenüber 10,8 %; P = 0,59), Unfähigkeit, mindestens 30 Minuten aufrecht zu bleiben (13,7 % gegenüber 12,2 %; P = 0,79), Nutzung nichtsteroidaler Antirheumatika (21,9 % gegenüber 24,3 %; P = 0,73), antikoagulante oder antiplättchentherapie (37,0 % gegenüber 41,9 %; P = 0,54) sowie die Einnahme von Protonenpumpenhemmern (43,8 % gegenüber 47,3 %; P = 0,67) unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Ebenso war die Verteilung der vordefinierten Kategorien für gastrointestinale Verträglichkeitsrisiken zwischen der Pflegegruppe und der Standardversorgungsgruppe vergleichbar (P = 0,93) (Tabelle 1).

Einhaltungstreue der Durchführung und Leistung im Versorgungsprozess

Die Umsetzung der Pflegeprozessindikatoren war in der pflegergeleiteten Pfadgruppe durchgängig höher als in der Standardversorgungsgruppe (Tabelle 2). Die vollständige Anmeldung mit dokumentierter Nachsorgeplanung war in der Pfadgruppe signifikant höher (91,8 % gegenüber 32,4 %; RR, 2,83; P < 0,001), ebenso wie die vollständige Erstellung der Entlassungsunterweisungs-Checkliste (89,0 % gegenüber 39,2 %; RR, 2,27; P < 0,001), die Dokumentation der gastrointestinale Risikostratifizierung (95,9 % gegenüber 17,6 %; RR, 5,45; P < 0,001) und die Durchführung der basislinienmäßigen Sicherheitslaboruntersuchung vor Therapiebeginn (86,3 % gegenüber 55,4 %; RR, 1,56; P < 0,001).

Die rechtzeitige Einleitung einer Anti-Osteoporose-Therapie erfolgte in der Pfadgruppe ebenfalls häufiger, sowohl innerhalb von 1 Monat (74,0 % gegenüber 41,9 %; RR, 1,76; P < 0,001) als auch innerhalb von 90 Tagen (87,7 % gegenüber 63,5 %; RR, 1,38; P = 0,001). Die Einleitung einer Vitamin-D-Supplementierung (83,6 % gegenüber 64,9 %; RR, 1,29; P = 0,010) und einer Kalziumsupplementierung (79,5 % gegenüber 60,8 %; RR, 1,31; P = 0,014) war ebenfalls in der Pfadgruppe häufiger. Die auf Auslösern basierende Optimierung des Therapieregimes wurde bei den über den pflegerlich geleiteten Pfad betreuten Teilnehmern häufiger umgesetzt als bei denjenigen, die die übliche Versorgung erhielten (23,3 % gegenüber 8,1 %; RR, 2,87; P = 0,012). Zudem war die Dokumentation von gastrointestinale Nebenwirkungen während der Nachsorge in der Pfadgruppe signifikant häufiger (90,4 % gegenüber 56,8 %; RR, 1,59; P < 0,001; Tabelle 2).

Behandlungsmuster, gastrointestinale Nebenwirkungen und Wechseldynamiken

Die erste Wahl der Anti-Osteoporose-Behandlung innerhalb von 90 Tagen unterschied sich signifikant zwischen den beiden Gruppen (P = 0,003). Orale Bisphosphonate wurden in der pflegerinnengeleiteten Pfadgruppe seltener verordnet als in der Standardversorgungsgruppe (24,7 % gegenüber 41,9 %), während nicht-orale antiresorptive Therapien häufiger eingesetzt wurden (50,7 % gegenüber 28,4 %). Die mediane Zeit bis zur Behandlungsinitiierung war in der Pfadgruppe signifikant kürzer als in der Standardversorgungsgruppe (21,8 [10,6–43,7] gegenüber 36,9 [16,1–63,2] Tage; P = 0,021).

Die Gesamtexposition gegenüber einer Anti-Osteoporose-Therapie blieb in der Pfadgruppe sowohl nach 12 Monaten (82,2 % vs. 66,2 %; P = 0,028) als auch nach 24 Monaten (68,5 % vs. 50,0 %; P = 0,024) höher. Gastrointestinale Symptome wurden von 28,8 % der Teilnehmer in der Pfadgruppe und von 41,9 % derjenigen, die die übliche Versorgung erhielten, berichtet (P = 0,094), während moderat bis schwere gastrointestinale Symptome jeweils bei 11,0 % und 20,3 % der Teilnehmer auftraten (P = 0,120). Ein Wechsel des Therapieregimens während der 24-monatigen Nachbeobachtungszeit war in der Pfadgruppe häufiger (26,0 % vs. 13,5 %; P = 0,049). Eine dauerhafte Therapiebeendigung bis zum 24. Monat trat in der Pfadgruppe seltener auf (26,0 % vs. 40,5 %; P = 0,063), ebenso wie eine gastrointestinale Symptome bedingte Beendigung (5,5 % vs. 13,5 %; P = 0,110), obwohl diese Unterschiede keine statistische Signifikanz erreichten (Tabelle 3).

Längsschnittliche Adhärenz und Persistenz

Die langfristige Medikamentenadhärenz und Therapietreue sind in Tabelle 4 zusammengefasst und in Abbildung 4 veranschaulicht. Abbildung 4A zeigt die mittleren Werte des Anteils abgedeckter Tage (PDC) nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten, während Abbildung 4B Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zur Therapiebeendigung darstellt.

Der mittlere PDC blieb während der gesamten Nachbeobachtungszeit in der Pfadgruppe konstant höher, wobei der Gruppenunterschied von 0,11 nach 1 Monat (0,83 ± 0,14 vs. 0,72 ± 0,18; P < 0,001) auf 0,19 nach 24 Monaten anstieg (0,74 ± 0,21 vs. 0,55 ± 0,25; P < 0,001).

Unter Verwendung der vordefinierten Adhärenzschwelle von PDC ≥0,80 war die Erreichung des Adhärenzziels in der Pfadgruppe bei jeder Beurteilung signifikant höher: 1 Monat (71,2 % gegenüber 44,6 %; RR, 1,60; P = 0,002), 3 Monate (68,5 % gegenüber 39,2 %; RR, 1,75; P < 0,001), 6 Monate (63,0 % gegenüber 33,8 %; RR, 1,86; P < 0,001), 12 Monate (69,9 % gegenüber 44,6 %; RR, 1,57; P = 0,002), 18 Monate (64,4 % gegenüber 39,2 %; RR, 1,64; P = 0,001) und 24 Monate (60,3 % gegenüber 36,5 %; RR, 1,65; P = 0,004).

Die Behandlungsdauer war in der Pfadgruppe ebenfalls überlegen. Die fortgesetzte Medikamentenversorgung war nach 12 Monaten signifikant höher (74,0 % gegenüber 55,4 %; RR, 1,34; P = 0,014), nach 18 Monaten (65,8 % gegenüber 44,6 %; RR, 1,47; P = 0,009) und nach 24 Monaten (60,3 % gegenüber 37,8 %; RR, 1,60; P = 0,004). Die mediane Zeit bis zur Beendigung der Behandlung war in der Pfadgruppe länger (17,8 [11,4–24,0] gegenüber 12,1 [6,8–19,6] Monate; P = 0,003), und der Anteil der Teilnehmer, die die Behandlung innerhalb von 24 Monaten abbrachen, war geringer (39,7 % gegenüber 62,2 %; RR, 0,64; P = 0,006).

Veränderungen der Knochenmineraldichte

Änderungen der Knochendichte (BMD) sind in Abbildung 5A zusammengefasst, die die Verteilung der BMD-Änderungen (ΔBMD) nach 24 Monaten an der Lendenwirbelsäule, am gesamten Hüftgelenk und am Femurhals veranschaulicht. Für die paired DXA-Messungen, die für eine longitudinale Analyse geeignet waren, standen Daten von 49 Teilnehmern der Pfadgruppe und 37 Teilnehmern der Standardversorgungsgruppe nach 12 Monaten sowie von jeweils 45 und 34 Teilnehmern nach 24 Monaten zur Verfügung. Die BMD-Werte zum Studienbeginn unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen an keiner der untersuchten Skelettregionen signifikant (Tabelle 5).

Nach 12 Monaten zeigten die Teilnehmer der Pflegegruppe signifikant stärkere Zunahmen der BMD der Lendenwirbelsäule (+0,024 ± 0,036 vs. +0,011 ± 0,039 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,013 g/cm²; P = 0,031) und der Gesamthüfte (+0,014 ± 0,028 vs. +0,005 ± 0,031 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,009 g/cm²; P = 0,048). Die Verbesserungen der BMD des Oberschenkelhalses waren in der Pflegegruppe numerisch größer, unterschieden sich jedoch nicht signifikant zwischen den Gruppen (+0,008 ± 0,024 vs. +0,002 ± 0,026 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,006 g/cm²; P = 0,110).

Nach 24 Monaten waren in der Pflegegruppe signifikant größere Zunahmen der BMD der Lendenwirbelsäule (+0,038 ± 0,044 vs. +0,015 ± 0,048 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,023 g/cm²; P = 0,006) und der Gesamthüfte (+0,022 ± 0,034 vs. +0,008 ± 0,037 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,014 g/cm²; P = 0,018) weiterhin erkennbar. Obwohl die BMD des Oberschenkelhalses in der Pflegegruppe ebenfalls stärker anstieg, erreichte der Unterschied zwischen den Gruppen keine statistische Signifikanz (+0,013 ± 0,029 vs. +0,004 ± 0,031 g/cm²; Gruppenunterschied, 0,009 g/cm²; P = 0,079).

Ergebnisse bei Refraktur

Die refrakturfreie Überlebenszeit ist in Abbildung 5B dargestellt, die Kaplan-Meier-Schätzungen der Zeit bis zur ersten bestätigten nachfolgenden Fragilitätsfraktur zeigt. Während des 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraums erlitten 7 von 73 Teilnehmern (9,6 %) in der Pfadgruppe und 14 von 74 Teilnehmern (18,9 %) in der Standardversorgungsgruppe mindestens eine bestätigte Re-Fraktur. Obwohl die rohe Inzidenz in der Pfadgruppe niedriger war, war der Unterschied nicht statistisch signifikant (RR, 0,51; P = 0,110). Insgesamt traten in der Pfadgruppe acht Re-Frakturereignisse im Vergleich zu sechzehn in der Standardversorgungsgruppe auf (Inzidenzratenverhältnis [IRR], 0,50; P = 0,090), was entsprechend Inzidenzraten von 6,4 und 13,2 Ereignissen pro 100 Personen-Jahre entspricht (Ratendifferenz: −6,8 pro 100 Personen-Jahre; P = 0,070; Tabelle 6).

Analysen der Zeit bis zum Ereigniseintritt sprachen ebenfalls für die Pfadgruppe, wurden jedoch aufgrund der begrenzten Anzahl an Ereignissen als explorativ interpretiert. Kaplan-Meier-Schätzungen der refrakturfreien Überlebenszeit betrugen für die Pfadgruppe und die Gruppe der üblichen Versorgung nach 12 Monaten 95,7 % bzw. 89,6 % und nach 24 Monaten 90,1 % bzw. 80,4 %. Das unadjustierte Cox-Modell zur proportionalen Hazardrate ergab ein Hazard-Verhältnis von 0,54 (95 % KI, 0,22–0,98; P = 0,042), und der Log-Rank-Test zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (P = 0,038).

Alle bestätigten Refrakturen wurden mittels Bildgebung oder medizinischer Unterlagen verifiziert. Der Zeitraum zwischen der Meldung der Symptome und der Bestätigung des Ereignisses war in der Pfadgruppe signifikant kürzer als in der Standardversorgungsgruppe (6,8 ± 3,1 gegenüber 9,4 ± 4,7 Tage; mittlere Differenz, −2,6 Tage; P = 0,014).

Untergruppen- und Sensitivitätsanalysen

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen zeigten keine statistisch signifikanten Interaktionen bezüglich Alter, Geschlecht, gastrointestineller Risikokategorie, Nierenfunktionskategorie oder vorangegangener Fragilitätsfraktur für die Medikamentenadhärenz über 24 Monate, die Veränderung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule (BMD) oder die erste nachfolgende Refraktur (Tabelle 7). Dennoch blieb die Richtung des Behandlungseffekts in allen Subgruppen im Allgemeinen konsistent.

Empfindlichkeitsanalysen wurden durchgeführt, um Unterschiede in der Abschlussrate der Nachuntersuchungen und der Verfügbarkeit von DXA zwischen den Studiengruppen zu berücksichtigen. Per-Protokoll-Analysen, erweiterte Überprüfung der Wiederbefüllung der Quelle, multiple Imputation und die Anpassung an den Kalenderzeitraum führten alle zu Effektschätzungen, die hinsichtlich der Richtung mit der primären Analyse übereinstimmten.

Unter einem konservativen Szenario mit nicht zufällig fehlenden Daten, bei dem Teilnehmer, die in der Pfadgruppe für die Nachuntersuchung verloren gingen, als nicht adherent eingestuft wurden und jene, die in der Standardversorgungsgruppe verloren gingen, als adherent, war die Adhärenzdifferenz nach 24 Monaten abgeschwächt, blieb aber numerisch zugunsten der Pfadgruppe (52,1 % vs. 43,2 %; RR, 1,21; P = 0,280). Unter dem konservativen Szenario für fehlende BMD-Daten verringerte sich der Gruppenunterschied in der BMD der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten auf 0,011 g/cm² (95 % KI, −0,002 bis 0,025; P = 0,092). Ebenso bewegte sich unter dem konservativen Szenario zur Zuweisung von Re-Frakturereignissen das Hazard-Ratio in Richtung Null (HR, 0,78; 95 % KI, 0,39–1,56; P = 0,480).

Die Analyse des Wendepunkts zeigte, dass das primäre Adhärenzergebnis an statistischer Signifikanz verlieren würde, wenn mindestens acht zusätzliche, im Standardversorgungsarm nach Beobachtungsende verlorene Teilnehmer als adherent und mindestens sechs zusätzliche, im Pfadarm nach Beobachtungsende verlorene Teilnehmer als nicht adherent angenommen würden. Insgesamt stützten diese Sensitivitätsanalysen die Robustheit der Adhärenzresultate und zeigten, dass die Schätzungen von BMD und Re-Fraktur-Outcomes empfindlicher gegenüber Annahmen über fehlende Outcome-Daten waren.

VERFÜGBARKEIT VON DATEN:

Die Rohdaten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstützen, wurden im figshare-Repository hinterlegt und sind öffentlich verfügbar unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1

Abbildung 1: Teilnehmerfluss und Analysestichproben. Screening der Teilnehmer, Ausschlüsse, Gruppenzuordnung, geplante Nachuntersuchungen, DXA-Untersuchungszeitfenster und Analysestichproben für Adhärenz, BMD und Re-Fraktur-Outcomes. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Ablaufschema des gastrointestinalen Verträglichkeits-adaptierten Regimens. (A) Risikostratifizierung für gastrointestinale Beschwerden. (B) Sicherheitsüberprüfung und erste Regimenauswahl. (C) Nachverfolgungsauslöser für gastrointestinale Symptome und Nichtbeachtung. (D) Regelkreisbasierte Regimenoptimierung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Umsetzungstreue und KPI-Schwellenwerte. (A) Frühe Indikatoren zur Umsetzung von der Entlassung bis zu 1 Monat. (B) Mittelfristige Indikatoren zur Umsetzung von 1 bis 6 Monaten. (C) Langfristige Indikatoren zur Umsetzung von 12 bis 24 Monaten. Die quantitativen KPI-Schwellenwerte und Umsetzungsindikatoren wurden den vorgegebenen Protokolldefinitionen zugeordnet. Korrekturmaßnahmen wurden ausgelöst, wenn die vorab festgelegten Ziele nicht erreicht wurden. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Medikamentenadhärenz und -persistenz. (A) Mittlerer PDC nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten. (B) Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zur Behandlungsbeendigung. Abkürzungen: PDC = Anteil der abgedeckten Tage. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: Veränderung der BMD und überstandene Überlebenszeit ohne erneute Fraktur. (A) Veränderung nach 24 Monaten gegenüber dem Ausgangswert der BMD an der Lendenwirbelsäule, am gesamten Hüftgelenk und am Femurhals. (B) Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zur ersten bestätigten erneuten Fraktur. Abkürzungen: BMD = Knochendichte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Merkmale		Insgesamt, n = 147	Von Pflegekräften geleiteter Behandlungsweg, n = 73	Übliche Versorgung, n = 74	P-Wert
Demografische Daten
Alter, Jahre		79,3 ± 7,8	79,0 ± 7,6	79,7 ± 8,0	0,56
Weibliches Geschlecht, n (%)		104 (70,7)	50 (68,5)	54 (73,0)	0,55
BMI, kg/m²		22,6 ± 3,9	22,4 ± 3,8	22,8 ± 4,0	0,51
Verfügbarkeit eines Pflegehelfers, n (%)		121 (82,3)	61 (83,6)	60 (81,1)	0,69
Fraktur- und perioperative Merkmale
Frakturtyp, n (%)					0,64
Hüftgelenkhalssfraktur		76 (51,7)	39 (53,4)	37 (50,0)
Intertrochantäre Fraktur		71 (48,3)	34 (46,6)	37 (50,0)
Operationsart, n (%)					0,58
Interne Fixation		79 (53,7)	38 (52,1)	41 (55,4)
Arthroplastik		68 (46,3)	35 (47,9)	33 (44,6)
Zeit bis zur Operation, Stunden		36,8 (24,4–52,6)	35,9 (24,0–51,8)	37,6 (24,8–53,4)	0,71
Verweildauer, Tage		11,2 ± 4,6	11,0 ± 4,4	11,4 ± 4,8	0,63
Vorfrakturunabhängige Gehfähigkeit, n (%)		112 (76,2)	54 (74,0)	58 (78,4)	0,53
Begleiterkrankungen und Knochengesundheitsstatus
Charlson-Komorbiditätsindex		4,1 ± 1,7	4,0 ± 1,7	4,2 ± 1,8	0,44
Diabetes mellitus, n (%)		39 (26,5)	18 (24,7)	21 (28,4)	0,61
Hypertonie, n (%)		96 (65,3)	46 (63,0)	50 (67,6)	0,56
Chronische Nierenerkrankung, eGFR <60, n (%)		44 (29,9)	20 (27,4)	24 (32,4)	0,5
Vorherige Fragilitätsfraktur, n (%)		36 (24,5)	17 (23,3)	19 (25,7)	0,73
Vorherige antiosteoporotische Therapie, n (%)		18 (12,2)	9 (12,3)	9 (12,2)	0,99
25(OH)D, ng/mL		18,6 ± 6,9	18,9 ± 7,1	18,3 ± 6,7	0,63
Korrigiertes Kalzium, mmol/L		2,24 ± 0,11	2,24 ± 0,12	2,23 ± 0,11	0,58
eGFR, mL/min/1,73 m²		64,8 ± 18,5	65,7 ± 18,1	63,9 ± 18,9	0,56
Basal-DXA innerhalb des Zeitfensters abgeschlossen, n (%)		103 (70,1)	52 (71,2)	51 (68,9)	0,76
GI-Verträglichkeitsrisikoprofil
Vorherige GERD, n (%)		32 (21,8)	15 (20,5)	17 (23,0)	0,71
Anamnese einer Gastritis/peptischen Ulkus, n (%)		28 (19,0)	13 (17,8)	15 (20,3)	0,69
Vorherige obere gastrointestinale Blutung, n (%)		9 (6,1)	4 (5,5)	5 (6,8)	0,75
Dysphagie oder Schluckstörung, n (%)		14 (9,5)	6 (8,2)	8 (10,8)	0,59
Nicht in der Lage, ≥30 min aufrecht zu bleiben, n (%)		19 (12,9)	10 (13,7)	9 (12,2)	0,79
Chronische Obstipation, n (%)		41 (27,9)	19 (26,0)	22 (29,7)	0,62
Gleichzeitige Einnahme von NSAR, n (%)		34 (23,1)	16 (21,9)	18 (24,3)	0,73
Gleichzeitige Einnahme von Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern, n (%)		58 (39,5)	27 (37,0)	31 (41,9)	0,54
Einnahme von Protonenpumpenhemmern, n (%)		67 (45,6)	32 (43,8)	35 (47,3)	0,67
GI-Risikokategorie, n (%)					0,93
Geringes Risiko		63 (42,9)	31 (42,5)	32 (43,2)
58 (39,5)		29 (39,7)	29 (39,2)
Hohes Risiko		26 (17,7)	13 (17,8)	13 (17,6)

Tabelle 1: Baseline-Charakteristika und gastrointestinale Verträglichkeitsrisikoprofile. Demografische, frakturbedingte, perioperative, Komorbiditäts-, Labor-, DXA- und GI-Risikovariablen in der Gesamtkohorte und nach Gruppen aufgeschlüsselt. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Indikator		Von Pflegekräften geleiteter Behandlungsweg, n = 73	Übliche Versorgung, n = 74	Effektabschätzung	P-Wert
Frühzeitige Umsetzung ≤1 Woche
Einschreibung abgeschlossen und Nachsorgeplan dokumentiert		67/73 (91,8 %)	24/74 (32,4 %)	RR 2,83	<0,001
Schulungscheckliste abgeschlossen		65/73 (89,0 %)	29/74 (39,2 %)	RR 2,27	<0,001
Aufzeichnung der Risikostratifizierung für gastrointestinale Verträglichkeit		70/73 (95,9 %)	13/74 (17,6 %)	RR 5,45	<0,001
Überprüfung der anfänglichen Sicherheitslaborwerte vor Therapieentscheidung		63/73 (86,3 %)	41/74 (55,4 %)	RR 1,56	<0,001
Therapieeinleitung und -optimierung
Antiosteoporotische Therapie innerhalb von 1 Monat eingeleitet		54/73 (74,0 %)	31/74 (41,9 %)	RR 1,76	<0,001
Antiosteoporotische Therapie innerhalb von 90 Tagen eingeleitet		64/73 (87,7 %)	47/74 (63,5 %)	RR 1,38	0,001
Vitamin-D-Substitution bei Entlassung oder innerhalb von ≤1 Monat eingeleitet		61/73 (83,6 %)	48/74 (64,9 %)	RR 1,29	0,01
Kalziumsubstitution bei Entlassung oder innerhalb von ≤1 Monat eingeleitet		58/73 (79,5 %)	45/74 (60,8 %)	RR 1,31	0,014
Durchgeführte, auslöserbasierte Therapieoptimierung		17/73 (23,3 %)	6/74 (8,1 %)	RR 2,87	0,012
Dokumentierte Beurteilung gastrointestinale Nebenwirkungen während der Nachsorge		66/73 (90,4 %)	42/74 (56,8 %)	RR 1,59	<0,001
Vollständigkeit der Nachsorge
Nachsorge nach 1 Monat abgeschlossen		69/73 (94,5 %)	63/74 (85,1 %)	RR 1,11	0,069
Nachsorge nach 3 Monaten abgeschlossen		68/73 (93,2 %)	61/74 (82,4 %)	RR 1,13	0,046
Nachsorge nach 6 Monaten abgeschlossen		65/73 (89,0 %)	57/74 (77,0 %)	RR 1,16	0,049
Nachsorge nach 12 Monaten abgeschlossen		62/73 (84,9 %)	50/74 (67,6 %)	RR 1,26	0,013
Nachsorge nach 24 Monaten abgeschlossen		58/73 (79,5 %)	44/74 (59,5 %)	RR 1,34	0,009
Ergebniserfassung
DXA nach 12 Monaten abgeschlossen		60/73 (82,2 %)	41/74 (55,4 %)	RR 1,48	<0,001
DXA nach 24 Monaten abgeschlossen		55/73 (75,3 %)	38/74 (51,4 %)	RR 1,47	0,003
Einhalten des Adhärenzzieles nach 12 Monaten		51/73 (69,9 %)	33/74 (44,6 %)	RR 1,57	0,002
Einhalten des Adhärenzzieles nach 24 Monaten		44/73 (60,3 %)	27/74 (36,5 %)	RR 1,65	0,004

Tabelle 2: Einhaltung der Implementierung, Vollständigkeit der Nachuntersuchungen und Erfassung der Ergebnisse. Abschluss der Pfadprozesse, Therapiebeginn, Supplementierung, bedarfsbasierte Optimierung, Nachuntersuchung, Erfassung der DXA und Erreichen der Adhärenzziele. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Variable		Insgesamt, n = 147	Pflegekraftgeleiteter Behandlungsweg, n = 73	Übliche Versorgung, n = 74	P-Wert
Initiale antiosteoporotische Therapie innerhalb von 90 Tagen, n (%)					0.003
Orale Bisphosphonate		49 (33,3)	18 (24,7)	31 (41,9)
Nicht-orale antiresorptive Therapie		58 (39,5)	37 (50,7)	21 (28,4)
Anabole Therapie		6 (4,1)	4 (5,5)	2 (2,7)
Keine antiosteoporotische Medikation innerhalb von 90 Tagen eingeleitet		34 (23,1)	14 (19,2)	20 (27,0)
Zeit bis Therapiebeginn, Tage		28,6 (13,2–55,4)	21,8 (10,6–43,7)	36,9 (16,1–63,2)	0,021
Medikamentenexposition während der Nachbeobachtung
Exposition gegenüber irgendeiner antiosteoporotischen Substanz nach 12 Monaten		109 (74,1)	60 (82,2)	49 (66,2)	0,028
Exposition gegenüber irgendeiner antiosteoporotischen Substanz nach 24 Monaten		87 (59,2)	50 (68,5)	37 (50,0)	0,024
Vitamin-D-Zufuhr nach 12 Monaten		118 (80,3)	63 (86,3)	55 (74,3)	0,067
Kalziumsupplementierung nach 12 Monaten		103 (70,1)	55 (75,3)	48 (64,9)	0,17
Gastrointestinale Nebenwirkungen während der Nachbeobachtung
Berichtete gastrointestinale Symptome		52 (35,4)	21 (28,8)	31 (41,9)	0,094
Mäßige bis schwere gastrointestinale Symptome		23 (15,6)	8 (11,0)	15 (20,3)	0,12
Gastrointestinale Symptome, die zusätzliche Medikation erforderten		27 (18,4)	10 (13,7)	17 (23,0)	0,14
Therapiewechsel und Abbruchdynamik
Therapiewechsel innerhalb von 24 Monaten		29 (19,7)	19 (26,0)	10 (13,5)	0,049
Durch gastrointestinale Unverträglichkeit ausgelöster Therapiewechsel		18 (12,2)	12 (16,4)	6 (8,1)	0,12
Durch Adhärenzrisiko ausgelöster Therapiewechsel		11 (7,5)	8 (11,0)	3 (4,1)	0,12
Vorübergehende Unterbrechung >30 Tage		24 (16,3)	9 (12,3)	15 (20,3)	0,19
Dauerhafter Therapieabbruch innerhalb von 24 Monaten		49 (33,3)	19 (26,0)	30 (40,5)	0,063
Gastrointestinal bedingter Therapieabbruch innerhalb von 24 Monaten		14 (9,5)	4 (5,5)	10 (13,5)	0,11

Tabelle 3: Behandlungsmuster, gastrointestinale Nebenwirkungen und Wechsel oder Abbruch der Therapie. Auswahl des Initialregimens, Zeitpunkt des Therapiebeginns, Medikamentenexposition, gastrointestinale Symptome, Wechsel des Therapieregimens, Behandlungsunterbrechung und Therapieabbruch während der Nachbeobachtung. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergebnis	Zeitpunkt	Pflegefachkraft-gestützter Behandlungsweg	Übliche Versorgung	Effektabschätzung	P-Wert
		n = 73	n = 74
PDC	1 Monat	0,83 ± 0,14	0,72 ± 0,18	Mittlere Differenz 0,11	<0,001
PDC	3 Monate	0,82 ± 0,15	0,69 ± 0,19	Mittlere Differenz 0,13	<0,001
PDC	6 Monate	0,80 ± 0,17	0,66 ± 0,21	Mittlere Differenz 0,14	<0,001
PDC	12 Monate	0,78 ± 0,19	0,61 ± 0,23	Mittlere Differenz 0,17	<0,001
PDC	18 Monate	0,76 ± 0,20	0,58 ± 0,24	Mittlere Differenz 0,18	<0,001
PDC	24 Monate	0,74 ± 0,21	0,55 ± 0,25	Mittlere Differenz 0,19	<0,001
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	1 Monat	52/73 (71,2)	33/74 (44,6)	RR 1,60	0,002
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	3 Monate	50/73 (68,5)	29/74 (39,2)	RR 1,75	<0,001
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	6 Monate	46/73 (63,0)	25/74 (33,8)	RR 1,86	<0,001
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	12 Monate	51/73 (69,9)	33/74 (44,6)	RR 1,57	0,002
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	18 Monate	47/73 (64,4)	29/74 (39,2)	RR 1,64	0,001
Erreichen des Adhärenzzieles (n%)	24 Monate	44/73 (60,3)	27/74 (36,5)	RR 1,65	0,004
Behandlungsdauer (n%)	6 Monate	63/73 (86,3)	55/74 (74,3)	RR 1,16	0,069
Behandlungsdauer (n%)	12 Monate	54/73 (74,0)	41/74 (55,4)	RR 1,34	0,014
Behandlungsdauer (n%)	18 Monate	48/73 (65,8)	33/74 (44,6)	RR 1,47	0,009
Behandlungsdauer (n%)	24 Monate	44/73 (60,3)	28/74 (37,8)	RR 1,60	0,004
Zeit bis zur Behandlungsbeendigung (Monate)	Insgesamt	17,8 (11,4–24,0)	12,1 (6,8–19,6)	Median-Differenz 5,7	0,003
Behandlungsbeendigung innerhalb von 24 Monaten (n%)	Insgesamt	29/73 (39,7)	46/74 (62,2)	RR 0,64	0,006

Tabelle 4: Längsschnittliche Medikamentenadhärenz und -persistenz. Mittlerer PDC, Erreichen eines PDC ≥0,80, fortgesetzte Behandlungsabdeckung, Zeit bis zur Absetzung und Absetzung nach 24 Monaten. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Anatomischer Bereich	Zeitpunkt	Von Pflegekräften geleiteter Behandlungsweg	Übliche Versorgung	Gruppenunterschied in der Veränderung	P-Wert
Lumbalwirbelsäule L1–L4, g/cm²	Ausgangswert	0,814 ± 0,112	0,807 ± 0,118	—	0,69
Lumbalwirbelsäule L1–L4, g/cm²	12 Monate	0,838 ± 0,115	0,818 ± 0,121	—	0,33
Lumbalwirbelsäule L1–L4, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,024 ± 0,036	+0,011 ± 0,039	0,013	0,031
Lumbalwirbelsäule L1–L4, g/cm²	24 Monate	0,852 ± 0,119	0,822 ± 0,126	—	0,19
Lumbalwirbelsäule L1–L4, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,038 ± 0,044	+0,015 ± 0,048	0,023	0,006
Gesamthüfte, g/cm²	Ausgangswert	0,694 ± 0,103	0,687 ± 0,108	—	0,71
Gesamthüfte, g/cm²	12 Monate	0,708 ± 0,106	0,692 ± 0,112	—	0,41
Gesamthüfte, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,014 ± 0,028	+0,005 ± 0,031	0,009	0,048
Gesamthüfte, g/cm²	24 Monate	0,716 ± 0,109	0,695 ± 0,116	—	0,29
Gesamthüfte, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,022 ± 0,034	+0,008 ± 0,037	0,014	0,018
Femurhals, g/cm²	Ausgangswert	0,562 ± 0,091	0,557 ± 0,094	—	0,78
Femurhals, g/cm²	12 Monate	0,570 ± 0,093	0,559 ± 0,097	—	0,48
Femurhals, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,008 ± 0,024	+0,002 ± 0,026	0,006	0,11
Femurhals, g/cm²	24 Monate	0,575 ± 0,095	0,561 ± 0,099	—	0,45
Femurhals, g/cm²	Veränderung gegenüber Ausgangswert	+0,013 ± 0,029	+0,004 ± 0,031	0,009	0,079

Tabelle 5: BMD-Veränderungen an vorab festgelegten Skelettstellen. BMD-Werte am Lendenwirbelsäulenabschnitt, am gesamten Hüftgelenk und am Femurhals zum Basiszeitpunkt sowie nach 12 und 24 Monaten, inklusive absoluter Veränderungen gegenüber dem Basiszeitpunkt und intergruppeller Unterschiede. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergebnis	Von Pflegekräften geleiteter Behandlungsweg, n = 73	Übliche Versorgung, n = 74	Effektabschätzung	P-Wert
Inzidenz von Re-Frakturen
Patienten mit ≥1 Re-Fraktur, n (%)	7 (9,6)	14 (18,9)	RR 0,51	0,11
Gesamtanzahl der Re-Frakturereignisse, n	8	16	IRR 0,50	0,09
Zeitraum der Nachbeobachtung, Personenjahre	124,7	121,3	—	—
Inzidenzrate pro 100 Personenjahre	6,4	13,2	Ratedifferenz −6,8	0,07
Zeit-bis-Ereignis-Analyse: erste Re-Fraktur
Kaplan-Meier-Überlebensrate ohne Re-Fraktur nach 12 Monaten, %	95,7	89,6	—	—
Kaplan-Meier-Überlebensrate ohne Re-Fraktur nach 24 Monaten, %	90,1	80,4	—	—
Median der Zeit bis zur ersten Re-Fraktur, Monate	Nicht erreicht	Nicht erreicht	—	—
Nicht angepasstes Cox-Modell HR, Behandlungsweg vs. übliche Versorgung	—	—	0,54 (0,22–0,98)	0,042
Log-Rank-Test	—	—	—	0,038
Ort der ersten Re-Fraktur
Bestätigte erste Re-Frakturen, n	7	14	—	—
Kontralaterale Hüfte	1 (14,3)	3 (21,4)	—	—
Wirbelsäule	3 (42,9)	5 (35,7)	—	—
Distaler Radius/Unterarm	2 (28,6)	3 (21,4)	—	—
Proximaler Humerus	1 (14,3)	2 (14,3)	—	—
Becken/andere Fragilitätsstellen	0 (0,0)	1 (7,1)	—	—
Qualität der Ereignisbestätigung
Re-Frakturen durch Bildgebung/Dokumentation bestätigt, n/N (%)	7/7 (100,0)	14/14 (100,0)	—	—
Zeit von der Symptommeldung bis zur Bestätigung, Tage	6,8 ± 3,1	9,4 ± 4,7	Mittlere Differenz −2,6	0,014

Tabelle 6: Ergebnisse zu Refrakturen und Zeit-bis-Ereignis-Analyse. Inzidenz von Refrakturen, Ereigniszahlen, Inzidenzraten, Kaplan-Meier-Schätzungen, Ergebnisse des Cox-Modells, Lokalisationen der ersten Refraktur und Qualität der Ereignisbestätigung. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Analyse	Pfad (n)	Übliche Versorgung (n)	Geschätzte Adhärenz nach 24 Monaten	P-Interaktion / P-Wert (Adhärenz)	Geschätzte Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten (ΔBMD)	P-Interaktion / P-Wert (BMD)	Geschätztes Risiko für erste Re-Fraktur	P-Interaktion / P-Wert (Re-Fraktur)
Vorab festgelegte Subgruppenanalysen
Gesamtmodell mit Anpassung	73	74	RR 1,52 (1,10–2,10)	—	MD 0,021 (0,006–0,035)	—	Angepasstes HR 0,56 (0,24–1,06)	—
Alter ≥ 80 Jahre	41	43	RR 1,41 (0,92–2,16)	0,62	MD 0,020 (0,003–0,037)	0,71	HR 0,59 (0,22–1,23)	0,83
Alter < 80 Jahre	32	31	RR 1,67 (1,04–2,69)		MD 0,023 (0,005–0,041)		HR 0,52 (0,17–1,18)
Weiblich	50	54	RR 1,48 (1,02–2,14)	0,74	MD 0,022 (0,005–0,038)	0,53	HR 0,55 (0,21–1,11)	0,79
Männlich	23	20	RR 1,63 (0,88–3,03)		MD 0,018 (−0,002–0,039)		HR 0,62 (0,18–1,58)
Hohes GI-Risiko	13	13	RR 1,76 (0,92–3,38)	0,21	MD 0,024 (0,001–0,048)	0,48	HR 0,49 (0,12–1,30)	0,37
Niedriges bis mäßiges GI-Risiko	60	61	RR 1,46 (1,04–2,04)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,60 (0,25–1,20)
eGFR <60 mL/min/1,73 m²	20	24	RR 1,36 (0,80–2,33)	0,88	MD 0,016 (−0,004–0,036)	0,64	HR 0,63 (0,20–1,51)	0,92
eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²	53	50	RR 1,58 (1,09–2,29)		MD 0,023 (0,006–0,039)		HR 0,54 (0,22–1,08)
Vorherige Fragilitätsfraktur: ja	17	19	RR 1,50 (0,81–2,78)	0,95	MD 0,023 (0,000–0,047)	0,57	HR 0,53 (0,16–1,36)	0,81
Vorherige Fragilitätsfraktur: nein	56	55	RR 1,53 (1,05–2,22)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,57 (0,24–1,15)
Sensitivitätsanalysen
Per-Protokoll-Analyse	66	65	RR 1,59 (1,15–2,21)	0,006	MD 0,022 (0,006–0,038)	0,009	HR 0,50 (0,20–1,03)	0,059
Erweiterte Überprüfung der Nachfüllung	73	74	RR 1,48 (1,10–1,99)	0,01	Nicht zutreffend	—	Nicht zutreffend	—
Mehrfache Imputation	73	74	RR 1,50 (1,10–2,03)	0,009	MD 0,020 (0,004–0,036)	0,015	HR 0,61 (0,27–1,22)	0,145
Kalenderzeitlich angepasstes Modell	73	74	RR 1,43 (1,04–1,96)	0,028	MD 0,019 (0,003–0,035)	0,022	HR 0,66 (0,29–1,34)	0,225
Konservatives MNAR-Adhärenzszenario	73	74	RR 1,21 (0,86–1,69)	0,28	Nicht zutreffend	—	Nicht zutreffend	—
Konservatives MNAR-BMD-Szenario	52	51	Nicht zutreffend	—	MD 0,011 (−0,002–0,025)	0,092	Nicht zutreffend	—
Konservatives Szenario zur Zuweisung von Re-Frakturereignissen	73	74	Nicht zutreffend	—	Nicht zutreffend	—	HR 0,78 (0,39–1,56)	0,48
Tipping-Point-Analyse	73	74	Null, wenn angenommen wird, dass ≥8 fehlende Teilnehmer der üblichen Versorgung adherent waren und ≥6 fehlende Teilnehmer der Pfadgruppe nicht adherent waren	—	Empfindlicher als der Adhärenz-Endpunkt	—	Empfindlicher aufgrund geringer Ereignisanzahl	—

Tabelle 7: Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen. Vorab festgelegte Schätzungen für Subgruppen und Sensitivitätsanalysen bezüglich der Adhärenz nach 24 Monaten, der Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten und des Risikos für einen ersten Refrakturbruch. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Zusatz-Tabelle 1: Definitions- und Messzeitplan. Definitionen und Nachuntersuchungszeitpunkte für Adhärenz, Persistenz, BMD, Re-Fraktur, Sicherheit, Tod, Abschluss der Nachuntersuchung und ergebnisbezogene Aussagen zur Datenlücke.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Zusatz-Tabelle 2: Risikostratifizierung für GI und Regimendekisionsregeln. Operationale GI-Risikokriterien, Sicherheitsüberprüfungsschritte, Auswahl des initialen Regimens, Reaktionsauslöser und Wechselregeln.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungstabelle 3: Checkliste zur Integrität und Schwellenwerte für KPIs. Integritätsbereiche, Definitionen der KPIs, Nenner, Zielschwellenwerte, zeitliche Bezüge und korrigierende Maßnahmen.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Diese einzentrische, nicht randomisierte Implementationsstudie untersuchte einen pflegefachlich geleiteten, an der gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit angepassten Versorgungsweg zur Behandlung der Osteoporose bei älteren Erwachsenen nach operativer Therapie einer Hüftfraktur. Die konsistentesten Ergebnisse zeigten sich bei der Durchführung der Versorgungsprozesse und der auf der Abgabe basierenden Therapietreue. Im Vergleich zur Standardversorgung wies die Gruppe mit dem strukturierten Versorgungsweg eine vollständigere GI-Risikostratifizierung, bessere Aufklärung bei Entlassung, häufigere Überprüfung der Sicherheitslaborwerte, frühere Therapieeinleitung, verbesserte Nachbetreuung sowie eine höhere Therapietreue gemessen am Anteil der abgedeckten Tage (PDC) über 24 Monate auf. Diese Ergebnisse stimmen mit der Rolle strukturierter Versorgungsmodelle nach Fraktur überein, die die Prozesse zur Verhinderung sekundärer Frakturen verbessern²⁰. Die Veränderungen der Knochendichte (BMD) und die zeitbasierten Schätzungen für erneute Frakturen zeigten tendenziell günstige Tendenzen, erfordern jedoch eine vorsichtige Interpretation, da sich die Gruppen hinsichtlich der Durchführung der DXA-Messung unterschieden, die Stichprobengröße bescheiden war und nur wenige erneute Frakturen auftraten.

Der Behandlungsweg adressierte hauptsächlich Versorgungslücken, die nach der Entlassung auftreten, wenn die Osteoporosetherapie außerhalb des akuten chirurgischen Vorfalls eingeleitet, überwacht und fortgesetzt werden muss. Ältere Patienten mit Hüftfraktur weisen häufig Multimorbidität, Polypharmazie, gastrointestinale Anfälligkeit, eingeschränkte Mobilität und Abhängigkeit von Pflegepersonen auf, was alles zur Verzögerung der Behandlung oder zu deren Abbruch führen kann²¹. Indem diese Barrieren in vordefinierte Kontrollpunkte umgewandelt wurden – Klassifizierung des GI-Risikos, Prüfung der Eignung für orale Einnahme, Sicherheitsverifikation, Überwachung von Nachbestellungen und Abschluss der Nachsorge – verbesserte der Weg die Nachverfolgbarkeit der postfrakturbedingten Osteoporoseversorgung. Die größten Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich bei diesen Prozessindikatoren, was darauf hindeutet, dass die Intervention vor allem durch Verbesserung der Kontinuität und Koordination wirkte und nicht durch die Einführung einer einzelnen therapeutischen Komponente.

Die Adhärenzresultate standen im Einklang mit diesem Mechanismus. Der mittlere PDC sowie die Erreichung eines PDC ≥0,80 waren in der Pfadgruppe während der gesamten Nachbeobachtungszeit höher, was vermutlich einer früheren Therapieeinleitung, einer aktiveren Überwachung der Nachbestellungen, einem intensiveren Kontakt zu Betreuungspersonen sowie vordefinierten Reaktionen auf verpasste Nachbestellungen oder Unverträglichkeiten entspricht. Der PDC misst jedoch die Verfügbarkeit des Medikaments und nicht die bestätigte Einnahme²². Die Adhärenzresultate deuten daher auf eine verbesserte Medikamentenversorgung und Kontinuität der Versorgung hin, nicht jedoch auf eine direkte Bestätigung, dass alle Dosen eingenommen wurden. Die Verwendung von Apothekenakten, externen Verschreibungsnachweisen, der Bestätigung durch Medikamentenverpackungen, der Verifizierung durch Betreuungspersonen sowie von Sensitivitätsanalysen verringerte die Möglichkeit unerfassbarer Lücken in der Medikamenteneinnahme, beseitigte sie jedoch nicht vollständig.

Die toleranzangepasste Regimenauswahlstrategie veränderte die Therapiedurchführung auf klinisch plausible Weise. Die Einnahme oraler Bisphosphonate war in der Pfadgruppe geringer, während die nicht-oralen antiresorptiven Therapien höher waren, was den vorab festgelegten Entscheidungsregeln für Teilnehmer mit gastrointestinalen Risikofaktoren oder eingeschränkter Eignung für die orale Einnahme entsprach. In der Pfadgruppe kam es häufiger zu einem Wechsel des Therapieregimens, doch innerhalb dieses Protokolls stellte der Wechsel eine geplante Korrekturmaßnahme bei gastrointestinaler Unverträglichkeit, ausbleibenden Nachfüllungen, Therapieunterbrechungen oder verspätetem Erscheinen zu Injektionen oder Infusionen dar. Gastrointestinale Symptome und gastrointestinal bedingte Therapieabbrüche waren in der Pfadgruppe zahlenmäßig niedriger, doch diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die Daten stützen daher eine verbesserte Erkennung und Behandlung gastrointestinaler Therapiehürden, belegen aber keinen eindeutigen Rückgang gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Die BMD-Befunde waren unterstützend, aber nicht bestätigend. Die Pfadgruppe wies nach 12 und 24 Monaten größere Zunahmen der BMD an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte auf, während die Unterschiede am Femurhals geringer ausfielen und statistisch nicht signifikant waren. Dieses Muster stimmt mit den Adhärenzbefunden überein, da eine anhaltende antiosteoporotische Therapie in der Regel erforderlich ist, bevor messbare BMD-Unterschiede zu erwarten sind²³. Die gepaarten BMD-Analysen umfassten jedoch nur Teilnehmer mit gültigen seriellen DXA-Untersuchungen, und die Durchführung der DXA war in der Pfadgruppe höher. Das konservative Szenario für fehlende Werte verringerte den Unterschied bei der BMD der Lendenwirbelsäule, was darauf hindeutet, dass die BMD-Schätzungen weiterhin empfindlich gegenüber Annahmen über Teilnehmer ohne Nachfolge-DXA waren.

Befunde zu Refrakturen erfordern die konservativste Interpretation. Der rohe Anteil an Personen mit mindestens einer Refraktur war in der Pflegegruppe niedriger, doch der rohe Vergleich erreichte keine statistische Signifikanz. Cox- und Log-Rang-Analysen deuteten auf ein geringeres Risiko für die erste Refraktur hin, obwohl nur 21 Teilnehmer davon betroffen waren. Diese begrenzte Anzahl an Ereignissen verringert die Präzision und erhöht das Risiko einer Modellinstabilität. Das Refrakturrisiko wird außerdem durch Sturzrisiko, Rehabilitation, Fragilität, Komorbidität, den Knochenstatus zu Studienbeginn und konkurrierende Mortalität beeinflusst²⁴. Da die Zuordnung auf Grundlage des Implementierungsstatus des Pfades und nicht durch Randomisierung erfolgte, können Selektionsbias und zeitliche Verzerrung nicht ausgeschlossen werden. Die Studie wurde an einem einzigen Zentrum durchgeführt, und eine höhere Nachbeobachtungsrate sowie eine vollständigere Durchführung von DXA in der Pflegegruppe könnten die Erfassung der Ergebnisse beeinflusst haben. Insgesamt war der Pfad machbar und mit vollständigeren Versorgungsprozessen sowie besserer, auf Abgabe basierender Adhärenz verbunden, wohingegen die Schätzungen zu BMD und Refrakturen als explorativ betrachtet werden sollten. Größere multizentrische Studien mit randomisierten oder „stepped-wedge“-Designs, stärkerer Verifizierung der Adhärenz, vollständigerer Erfassung von DXA-Daten und vorgegebenen Analysen unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken sind erforderlich, um die Wirksamkeit zu bestätigen und die an die Verträglichkeit angepassten Entscheidungsregeln zu verfeinern²⁵.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
25-Hydroxyvitamin-D-Assay	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	Beurteilung des Vitamin-D-Basalwerts und Sicherheitsüberprüfung vor einer antiresorptiven Therapie.
Fallberichtbögen	Studienzentrum	Lokaler Dokumentensatz	Standardisierte Erfassung von Eignungskriterien, Baseline-Eigenschaften, Frakturdetails, Medikationsanamnese, Follow-up-Status, unerwünschten Ereignissen und Ergebnissen.
Chemieanalysator	Roche Diagnostics	cobas 8000 modulare Analysatorserie, cobas c 702 Modul	Messung von Serumkalzium, Albumin, Phosphat, Kreatinin, alkalischer Phosphatase und anderen routinemäßigen chemischen Parametern.
Entlassungs-Aufklärungscheckliste	Studienzentrum	Lokaler Dokumentensatz	Standardisierte Dokumentation der Medikamentenaufklärung, Verabreichungsanweisungen, Warnsymptome, Nachfüllplan und Follow-up-Terminplanung.
DXA-Analysesoftware	GE HealthCare	enCORE-Softwareplattform	Definition des Untersuchungsgebiets, BMD-Berechnung und serieller DXA-Vergleich.
DXA-Knochendichtemessgerät	GE HealthCare	Lunar iDXA	Messung der Knochendichte an Lendenwirbelsäule, Femurhals und Gesamthüfte zum Basalzeitpunkt, nach 12 und nach 24 Monaten.
Dokumentation externer Nachfüllungen	Externe Krankenhäuser / Gemeinschafts-Apotheken	Nicht zutreffend	Überprüfung externer Verschreibungen, Apothekenquittungen, Medikamentenverpackungen oder von Angehörigen bereitgestellter Nachfülldokumentation.
Checkliste für gastrointestinale Verträglichkeitsrisiken	Studienzentrum	Lokaler Dokumentensatz	Dokumentation gastrointestinaler Symptome, Anamnese gastrointestinaler Erkrankungen, Schluckfähigkeit, Möglichkeit der aufrechten Haltung, gastrointestinal risikobehaftete Medikamente, Obstipation und Polypharmazie.
Elektronisches Krankenaktensystem des Krankenhauses	Studienkrankenhaus	Lokales institutionelles EMR/HIS	Extraktion von Aufnahmedaten, Operationsdaten, Laborergebnissen, Entlassungsverschreibungen, ambulanten Befunden und Krankenhausaufenthaltsereignissen.
Apothekenabgabesystem des Krankenhauses	Studienkrankenhaus	Lokales institutionelles Apothekeninformationssystem	Extraktion von Entlassungsverschreibungen, ambulanten Nachfülldaten, abgegebener Mengen und Medikamentenversorgungsinformationen zur Berechnung des PDC.
Immunoassay-Analysator	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay-System	Messplattform für 25-Hydroxyvitamin D im Serum.
Arbeitsblatt zur Medikamenteneinhaltung	Studienzentrum	Lokale Tabellenvorlage	Berechnung des PDC, Nachfülllücken, Unterbrechungsdauer, Persistenzstatus und Sensitivitätsanalyse mit erweiterten Datenquellen.
Sichere Datenerfassungsplattform	REDCap-Konsortium / Studienkrankenhaus	REDCap oder lokales institutionelles EDC	Dateneingabe, Audit-Trail, rollenbasierte Zugriffssteuerung, Klärung von Anfragen und Export von Analyse-Datensätzen.
Statistiksoftware	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	Deskriptive Statistiken, Vergleiche der Baseline-Daten und Qualitätskontrollanalysen, wo verwendet.
Statistiksoftware	R Foundation for Statistical Computing	R, Version gemäß Analyseprotokoll	Regressionsanalyse, Mixed-Effects-Modelle, Kaplan–Meier-Kurven, Cox-Modelle, Competing-Risk-Modelle, multiple Imputation und Sensitivitätsanalysen.
Strukturiertes Follow-up-Skript	Studienzentrum	Lokaler Dokumentensatz	Telefonisches oder klinisches Follow-up nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten.
Trigger-Reaktions-Protokoll	Studienzentrum	Lokaler Dokumentensatz	Dokumentation gastrointestinaler Unverträglichkeit, ausgelassener Nachfüllung, Therapieunterbrechung, Überprüfung des Therapieschemas, Wechselentscheidung und korrigierende Maßnahmen.