Ein reproduzierbares Protokoll zur biochemischen Koagulationsbewertung bei der Aufnahme für das Multiple Organ Dysfunktion Syndrom bei akuter Pankreatitis

Zusammenfassung

Hier stellen wir einen Protokollansatz für die Zusammenstellung einer Kohorte, die laborübergreifende Harmonisierung, die Entwicklung eines regularisierten Modells, die Validierung sowie die Erstellung eines klinischen Scores zur frühen Risikostratifizierung des Multiorganversagens bei akuter Pankreatitis vor.

Zusammenfassung

Die frühe Erkennung des Multiorganversagens bei akuter Pankreatitis bleibt schwierig, da eine Organdysfunktion bereits vor Abschluss konventioneller Schweregradeinschätzungen auftreten kann. Dieser Artikel beschreibt ein reproduzierbares Protokoll zur Entwicklung, Validierung und Anwendung eines zusammengesetzten biochemisch-koagulatorischen Score-Systems bei Aufnahme, das auf routinemäßigen Laboruntersuchungen basiert, die innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme durchgeführt wurden. Das Multiorganversagen wurde als primärer Endpunkt gewählt, da es klinisch bedeutsame Funktionsstörungen mehrerer Organsysteme widerspiegelt und direkt die Intensität der frühen Überwachung, die Eskalationsplanung sowie die Zuteilung von Intensivpflege-Ressourcen beeinflusst. Das Protokoll umfasst die Zusammenstellung eines multizentrischen Kollektivs, die Überprüfung der Einbeziehungskriterien, die Festlegung der Endpunkte, die Harmonisierung von Laborwerten, die Verarbeitung fehlender Daten, die Skalierung der Prädiktoren, die Entwicklung eines regularisierten Regressionsmodells, die Validierung an einer separaten Stichprobe, die Konstruktion des Scores, den Vergleich mit etablierten Schweregradscores sowie Sensitivitätsanalysen. Kontinuierliche Laborvariablen werden während der Modellentwicklung beibehalten, um Informationsverluste zu minimieren, während klinisch interpretierbare Kategorien erst bei der Umwandlung des endgültigen Modells in einen praktischen Point-of-Care-Score verwendet werden. Zu den prozeduralen Kontrollpunkten gehören die Bestätigung der Kollektivzusammenstellung, die Schwellenwerte für fehlende Daten, festgelegte Vorverarbeitungsregeln, die Ergebnisse der Modellselektion, Validierungsergebnisse sowie die Interpretation des endgültigen Scores. Mithilfe dieses Arbeitsablaufs können routinemäßig erhobene biochemische und koagulatorische Marker in ein strukturiertes Risikostratifizierungsinstrument bei akuter Pankreatitis mit Multiorganversagen integriert werden. Der Score soll eine engmaschigere Beobachtung, wiederholte Laboruntersuchungen und die Vorbereitung auf organsupportive Maßnahmen unterstützen, sollte jedoch die klinische Beurteilung und etablierte Schweregradsysteme ergänzen, nicht ersetzen.

Einleitung

Die akute Pankreatitis ist ein häufiger gastroenterologischer Notfall, dessen klinischer Verlauf von einer milden, selbstlimitierenden Entzündung bis hin zu einer rasch progredienten Erkrankung mit Organfunktionsstörungen reicht. Die aktuelle Schweregradbeurteilung orientiert sich gewöhnlich an der überarbeiteten Atlanta-Klassifikation, die den Schweregrad der Erkrankung anhand lokaler Komplikationen, systemischer Komplikationen sowie dem Vorhandensein und der Dauer eines Organversagens definiert¹. Auch am Bett des Patienten anwendbare Scoresysteme werden in der frühen Krankenhausphase zur Unterstützung der Risikobewertung und von Eskalationsentscheidungen eingesetzt. Der Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis verwendet fünf Variablen, die innerhalb der ersten 24 Stunden verfügbar sind, und wurde entwickelt, um das Risiko einer letalen In-Hospital-Entwicklung abzuschätzen². Aktuelle klinische Leitlinien betonen weiterhin die frühzeitige Erkennung einer schweren Erkrankung, wiederholte erneute Beurteilung, eine angemessene Flüssigkeitsersatztherapie, die Planung der Organunterstützung sowie eine zeitgerechte Eskalation der Behandlung³.

Die früzeitsige Risikoeinschätzung bleibt in der routinemäßigen Praxis schwierig. Die entzündliche Reaktion bei akuter Pankreatitis verändert sich rasch, und einige traditionelle Scores erfordern wiederholte Messungen, physiologische Variablen, die sich nach der Aufnahme entwickeln, oder bildgebende Befunde, die beim ersten klinischen Kontakt möglicherweise nicht verfügbar sind⁴. Daher kann die Risikoklassifizierung je nach Zeitpunkt der Probenentnahme, lokalen Arbeitsabläufen und Behandlungswegen variieren. Diese Unsicherheiten können zu unnötiger intensivmedizinischer Überwachung oder Interventionen bei niedrigem Risiko führen, während Patienten, die sich schnell verschlechtern, eine verzögerte Eskalation erfahren können. Eine aktuelle Übersicht zur Schweregradvorhersage bei akuter Pankreatitis stellte fest, dass die Leistungsfähigkeit klinischer Scores und einzelner Biomarker zwischen verschiedenen Patientenkollektiven, Schweregradverteilungen der Erkrankung und Beurteilungszeitfenstern variiert⁵.

Die meisten aktuell veröffentlichten Vorhersagestudien haben versucht, Variablen zu verwenden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme erhoben wurden, wobei oft anhaltende Organfunktionsstörungen oder schwere akute Pankreatitis als Zielgrößen dienten. Dieser Ansatz ist klinisch nützlich, doch viele publizierte Modelle sind weiterhin durch Ein-Zentrum-Studien, unvollständige Validierung und unzureichende Dokumentation der Vorverarbeitung sowie der Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten eingeschränkt⁶. Eine transparente Berichterstattung ist besonders wichtig bei Vorhersagemodellen, da die Einschlusskriterien, die Definitionen der Prädiktoren, die Stichprobengröße, der Umgang mit fehlenden Daten, Entscheidungen zur Modellbildung und die Validierungsverfahren direkten Einfluss auf die Reproduzierbarkeit und klinische Interpretierbarkeit haben⁷. Damit ein auf der Aufnahme basierendes Verfahren an verschiedenen Einrichtungen anwendbar ist, sollte es auf routinemäßig verfügbare Tests zurückgreifen, Verfahren zur Einheitenumrechnung definieren, erläutern, wie Laborwerte harmonisiert werden, und festlegen, wie unvollständige Prädiktorwerte vor der Modellanpassung behandelt werden.

Biochemische und Gerinnungsstörungen sind beide für eine frühe Verschlechterung bei akuter Pankreatitis relevant. Eine entzündliche Aktivierung, endotheliale Schädigung, Hämokonzentration, renale Hypoperfusion und Störungen des Mikrozirkulationssystems können frühzeitig auftreten und zur Organfunktionsstörung beitragen. Die Gerinnungsaktivierung ist eng mit der Entzündung verknüpft, und eine gerinnungsbedingte Störung im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis wurde als Teil des Fortschreitens hin zu anhaltenden Organversagen und ungünstigen Outcome beschrieben⁸. D-Dimer wurde ebenfalls als Aufnahmekriterium berichtet, das mit Organversagen, lokalen Komplikationen, Aufnahme auf die Intensivstation und Mortalität bei akuter Pankreatitis assoziiert ist⁹. Allerdings werden Gerinnungsparameter oft isoliert interpretiert, anstatt sie in einem strukturierten Aufnahmeprotokoll mit routinemäßigen biochemischen Variablen zu kombinieren.

Das multiple Organdysfunktionssyndrom wurde als primärer Endpunkt in diesem Protokoll gewählt, da es eine klinisch bedeutsame Dysfunktion mehrerer Organsysteme darstellt. Die anhaltende Organinsuffizienz bleibt zentral für die Schweregradklassifizierung der akuten Pankreatitis, doch das multiple Organdysfunktionssyndrom steht näher zur praktischen Fragestellung bei der Aufnahme: ob ein Patient voraussichtlich einer intensiveren Überwachung, wiederholter laborchemischer Kontrollen, Vorbereitung auf Organunterstützung oder intensivmedizinischer Ressourcen bedarf. Dieser Endpunkt ermöglicht es zudem, biochemische und Gerinnungsparameter im Kontext eines breiteren Musters systemischer Verschlechterung statt in Bezug auf ein einzelnes, organbasiertes Ergebnis zu bewerten.

Dieser Artikel beschreibt einen reproduzierbaren biochemisch-koagulatorischen Bewertungsansatz zur frühen Risikostratifizierung des multiplen Organversagens bei akuter Pankreatitis. Das Protokoll nutzt routinemäßige Laborvariablen, die innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme erhoben werden, standardisiert die Harmonisierung von Einheiten und den Umgang mit fehlenden Daten, wendet eine penalisierte Modellentwicklung an und überträgt das endgültige Modell in einen klinisch interpretierbaren Gesamtscore. Das Ziel besteht nicht darin, die klinische Beurteilung oder etablierte Schweregrade-Systeme zu ersetzen, sondern einen transparenten, nachvollziehbaren Arbeitsablauf bereitzustellen, der den Institutionen hilft, die bei der Aufnahme erhobenen Laborbefunde in handlungsrelevante Risikoinformationen zu strukturieren.

Protokoll

Das Studienprotokoll wurde von dem Ethikkomitee für biomedizinische Forschung am Menschen des Ersten Volkskrankenhauses von Jiashan, Jiashan Krankenhaus, Verbundene Einrichtung der Jiaxing-Universität, genehmigt (Genehmigungsnummer 2026 Research Approval No. 005; Annahmenummer LW2026004; Genehmigungsdatum: 13. Januar 2026). Die Anforderung einer individuellen informierten Einwilligung wurde aufgehoben, da diese retrospektive Studie anonymisierte klinische Daten verwendete. Vor der Analyse wurden direkte Identifikatoren wie Name, Krankenhaus-ID-Nummer, Telefonnummer, Adresse und nationale Identifikationsnummer entfernt. Die Datenverarbeitung erfolgte gemäß den datenschutzrechtlichen Anforderungen der Institution und gemäß der Deklaration von Helsinki¹⁰.

Studienplanung und Zusammensetzung der multizentrischen Kohorte
Diese retrospektive multizentrische Kohortenstudie verwendete bei der Aufnahme erhobene biochemische und Gerinnungsparameter, um einen reproduzierbaren Bewertungsalgorithmus zur frühen Risikostratifizierung des multiplen Organversagens (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) bei akuter Pankreatitis (AP) zu entwickeln. Die Diagnose AP basierte auf mindestens zwei der folgenden Kriterien: typische abdominelle Schmerzen, Serumamylase- oder Lipasewerte, die mindestens das Dreifache der oberen Normgrenze betrugen, oder bildgebende Befunde, die mit einer AP vereinbar waren. Als Basiszeitraum galt die erste Stunde nach der Krankenhausaufnahme. Für jeden laborchemischen Prädiktor wurde der früheste gültige Wert innerhalb dieses Zeitfensters verwendet. Werte, die nach dem ersten dokumentierten Auftreten von MODS erhoben wurden, flossen nicht in die Konstruktion der Prädiktoren ein.

Aufeinanderfolgende AP-Hospitalisierungen aus den teilnehmenden Zentren vom 1. Januar 2023 bis zum 20. Dezember 2025 wurden mithilfe eines einheitlichen Screening-Protokolls, einer Eignungscheckliste, eines Datenwörterbuchs und eines Formulars zur Endpunktadjudikation überprüft. Das Screening-Protokoll enthielt die Gesamtanzahl der gescreenten Aufnahmen, doppelte Aufnahmen, Ausschlüsse aufgrund nicht bestätigter AP, Alter unter 18 Jahren, chronische Pankreatitis, pankreatitisbedingte Pankreas-Malignität, unzuverlässige Aufnahmezeit, fehlende Laborwerte innerhalb von 24 Stunden, unvollständige Endpunktakten und die endgültige analytische Kohorte. Das gesperrte Screening-Protokoll wurde zur Erstellung von Abbildung 1 verwendet. Die Patientenzahlen in Abbildung 1 wurden vor der Analyse mit dem endgültigen Analyse-Datensatz abgeglichen.

Nachdem der Analysekohorte der endgültige Zustand festgelegt wurde, wurden die Patienten einem Entwicklungs-Kohortenansatz und einer separaten Validierungskohorte im Verhältnis 7:3 zugeordnet. Die Aufteilung erfolgte in R-Version 4.3.2 unter Verwendung des caret-Pakets Version 6.0-94, wobei der Zufallskeim (random seed) auf 20260420 festgelegt wurde. Die stratifizierte Stichprobenziehung erfolgte nach MODS-Status und Zentrum. Falls sich die Zentrumsverteilung zwischen den Kohorten um mehr als 5 Prozentpunkte unterschied, wurden kombinierte Stratifikationen aus Zentrum und MODS angewandt. Die Zuordnung zu den Kohorten wurde vor der Modellanpassung gespeichert und danach nicht mehr verändert. Vorverarbeitungsregeln, Imputationsparameter, Modellabstimmung, Koeffizientenschätzung, Score-Konstruktion und Cutoff-Auswahl wurden ausschließlich aus der Entwicklungs-Kohorte abgeleitet. Die separate Validierungskohorte wurde ausschließlich zur Bewertung des fixierten Modells verwendet.

Teilnahmeberechtigung und Einschreibeverfahren
Teilnahmeberechtigt waren erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit bestätigter akuter Pankreatitis (AP), nachvollziehbarer Zeitpunkten der Krankenhauseinweisung, mindestens einem biochemischen oder Koagulationslaborprofil innerhalb von 24 Stunden nach der Einweisung sowie vollständigen Krankenhausakten zur Beurteilung der Endpunkte. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn die Diagnose einer akuten Pankreatitis nicht bestätigt werden konnte, wenn eine chronische Pankreatitis oder eine Pankreatitis im Zusammenhang mit einem Pankreaskarzinom vorlag oder wenn der Zeitpunkt der ersten Krankenhauseinweisung nicht zuverlässig rekonstruiert werden konnte. Überweisungsfälle wurden ausgeschlossen, wenn der Zeitpunkt der ersten Einweisung, der Zeitpunkt der ersten Laboruntersuchung oder der Status einer frühen Organfunktionsstörung nicht über verschiedene Einrichtungen hinweg nachvollziehbar war. Bei wiederholten Einweisungen desselben Patienten während des Studienzeitraums wurde nur die erste berechtigte Hospitalisierung berücksichtigt. Für jeden ausgeschlossenen Fall wurde ein primärer Ausschlussgrund dokumentiert.

Ergebnisse und Endpunktadjudikation
Der primäre Endpunkt war das Krankenhaus-aufenthaltsbedingte Multiple-Organ-Dysfunktionssyndrom (MODS), definiert als Funktionsstörung von zwei oder mehr Organen während des Krankenhausaufenthalts. Die Organdysfunktion wurde anhand von respiratorischen, kardiovaskulären, renalen, hepatischen, Gerinnungs- und neurologischen Befunden aus der elektronischen Patientenakte beurteilt. Die gleichen vorab festgelegten Kriterien für die Organsysteme wurden vor der Modellerstellung einheitlich an allen Zentren angewandt, und die operationellen Kriterien, die für die Endpunktadjudikation verwendet wurden, sind in Supplementary Table 1 zusammengefasst.

Zwei geschulte Prüfer bewerteten unabhängig voneinander jeden anonymisierten Datensatz anhand von Aufnahmeanamnesen, Verlaufsprotokollen, Intensivstationseinträgen, Prozedurberichten, Laborbefunden, Vitalzeichen-Dokumentationen und Entlassungsberichten. Auf dem Adjudikationsformular wurden der Studienpatientencode, das betroffene Organsystem, die Quelle des Datensatzes, das Datum und die Uhrzeit des Auftretens, unterstützende laborchemische oder physiologische Werte, die Entscheidung des Prüfers sowie der endgültige Adjudikationsstatus erfasst. Übereinstimmungen zwischen den Prüfern galten als endgültig. Uneinigkeiten wurden durch einen dritten, erfahrenen Prüfer entschieden. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Aufnahme auf die Intensivstation, invasive oder nichtinvasive maschinelle Beatmung, Nierenersatztherapie, Letalität im Krankenhaus, infizierte Nekrose oder Drainageeingriff sowie die Dauer des Krankenhausaufenthalts. Die Verweildauer wurde berechnet als Entlassungsdatum minus Aufnahmedatum plus 1 Tag.

Kandidaten-Prädiktoren bei Aufnahme
Die Kandidaten-Prädiktoren beschränkten sich auf routinemäßige Variablen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme verfügbar waren. Bei wiederholten Tests innerhalb des 24-Stunden-Zeitraums wurde der jeweils früheste gültige Wert berücksichtigt. Zu den biochemischen Variablen gehörten die Leukozytenzahl, das C-reaktive Protein, gegebenenfalls Prokalcitonin, Laktat, Glukose, Gesamtkalzium, Harnstoff, Kreatinin, Alaninaminotransferase, Gesamtbilirubin, Albumin und Laktatdehydrogenase. Zu den Gerinnungsparametern zählten die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit, das internationale normalisierte Verhältnis (INR), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen und D-Dimer.

Zur Beschreibung der Fallmischung und zur Berechnung des Benchmark-Scores wurden baseline-klinische Variablen erfasst. Zu diesen Variablen gehörten Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme, AP-Ätiologie, Raucherstatus, vorangegangene Pankreatitis, Komorbiditäten, Herzfrequenz bei Aufnahme, mittlerer arterieller Druck, Status des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms, Bedside-Index zur Schwerebeurteilung der akuten Pankreatitis, Acute-Physiology-and-Chronic-Health-Evaluation-II-Score und Sequential-Organ-Failure-Assessment-Score. Wenn sowohl die Prothrombinzeit als auch das internationale normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit verfügbar waren, wurde letzteres für die Modellierung verwendet, während die Prothrombinzeit für die beschreibende Berichterstattung beibehalten wurde. Die Extraktionsdatei enthielt pro Krankenhausaufenthalt eine Zeile und beinheltete Zentrumscode, Patienten-Studien-Code, Aufnahmezeit, Probenahmezeit, Rohwert, Roh-Einheit, harmonisierten Wert, harmonisierte Einheit, Quelltabelle und eine Kennung für fehlende Werte.

Harmonisierung der Laborverfahren zwischen den Zentren
Alle Laborvariablen wurden vor der Analyse in vorab festgelegte Ziel-Einheiten umgerechnet: Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl, 10⁹/L; C-reaktives Protein, mg/L; Prokalzitonin, ng/mL; Laktat, Glukose, Gesamtkalzium und Harnstoff-Stickstoff im Blut, mmol/L; Kreatinin und Gesamtbilirubin, µmol/L; Alaninaminotransferase und Laktatdehydrogenase, U/L; Albumin und Fibrinogen, g/L; Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Sekunden; Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis, dimensionsloses Verhältnis; sowie D-Dimer, mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten. D-Dimer-Werte, die als µg/mL Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten angegeben wurden, wurden mithilfe einer 1:1-Umrechnung in mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten umgerechnet. D-Dimer-Werte, die in D-Dimer-Einheiten angegeben wurden, wurden nur dann umgerechnet, wenn das örtliche Labor einen validierten Umrechnungsfaktor bereitstellte. Werte ohne validierten Umrechnungsfaktor wurden bei der Modellierung als fehlend behandelt.

Die Berichtseinheiten, Referenzbereiche, Assay-Datensätze und Anmerkungen der Analysengeräte jedes Zentrums wurden vor der Zusammenführung überprüft. In der Harmonisierungsdatei wurden die ursprüngliche Einheit, die Ziel-Einheit, die Umrechnungsregel sowie die für die Überprüfung der Umrechnung verantwortliche Person festgehalten. Laborwerte wurden in der primären Analyse nicht anhand zentrumspezifischer Referenzbereiche normalisiert, da für die Bewertung absolute klinische Werte verwendet werden sollten. Der Zentrumscode blieb während der Imputation und der Sensitivitätsanalyse erhalten. Negative Werte bei Tests, die per Definition nicht negativ sein dürfen, inkompatible Einheiten, Zeitstempel außerhalb des 24-Stunden-Fensters sowie Werte, die durch die Quelldatensätze nicht gestützt wurden, wurden markiert. Ein Wert wurde nur dann korrigiert, wenn das Quelldokument einen Übertragungs- oder Umrechnungsfehler bestätigte; andernfalls wurde er als fehlend gekennzeichnet.

Daten-Präprozessing und Umgang mit fehlenden Daten
Der Anteil fehlender Werte wurde je nach Variable, Zentrum und MODS-Status vor der Modellierung zusammengefasst. Kandidatenprädiktoren wurden von der Modellentwicklung ausgeschlossen, wenn der Gesamtanteil fehlender Werte 30 % überstieg oder wenn in einem einzelnen Zentrum mehr als 50 % fehlten. Patienten wurden aus dem Modellierungsdatensatz ausgeschlossen, wenn bei mehr als 40 % der Kandidatenprädiktoren Daten fehlten oder wenn das primäre Outcome nicht bewertet werden konnte.

Kontinuierliche Prädiktoren wurden an den im Entwicklungs-Kohorten geschätzten 1. und 99. Perzentilen begrenzt. Dieselben Schwellenwerte wurden auf die separate Validierungskohorte angewandt. Die Schwellenwerte wurden in den Validierungsdaten nicht erneut geschätzt. Variablen mit einer Schiefe größer als 2 nach der Begrenzung wurden mittels des natürlichen Logarithmus transformiert; für Variablen, die den Wert null enthalten konnten, wurde log(x + 0,01) verwendet. Kontinuierliche Prädiktoren wurden anhand des Mittelwerts und der Standardabweichung der Entwicklungs-Kohorte standardisiert, und dieselben Parameter wurden auf die Validierungsdaten angewandt.

Die multiple Imputation wurde mittels verketteter Gleichungen in R mit dem Paket mice in Version 3.16.0 durchgeführt. Es wurden 20 imputierte Datensätze mit jeweils 20 Iterationen pro Datensatz erzeugt. Für stetige Variablen kam die Methode des prädiktiven Mittelwert-Matchings zum Einsatz, für binäre Variablen die logistische Regression und für nominale kategoriale Variablen die polytome logistische Regression. Das Imputationsmodell enthielt Kandidatenprädiktoren, Zentrumscode, Kohortenindikator und den MODS-Status zur Modellentwicklung. Validierungsergebnisse wurden nicht zur Anpassung von Vorverarbeitungsregeln, Variablenzulässigkeiten oder Schwellenwerten herangezogen. Regressionsabschätzungen wurden bei Berichterstattung gemäß den Rubin’schen Regeln zusammengefasst. Vorhersagemetriken wurden innerhalb jedes imputierten Datensatzes berechnet und als gepoolte oder mediane Schätzungen mit Angabe der Spannweite zusammengefasst. Zwei Sensitivitätsanalysen wurden a priori festgelegt: eine Analyse mit vollständigen Fällen anhand von Patienten ohne fehlende Prädiktoren des Endmodells sowie eine Basiswertanalyse, bei der statt des frühesten Wertes der schlechteste zulässige Laborwert innerhalb von 24 Stunden verwendet wurde.

Statistische Analyse und Modellentwicklung
Die Basischarakteristika wurden getrennt für die Entwicklungs- und die externe Validierungsgruppe zusammengefasst. Stetige Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Interquartilsabstand angegeben, kategoriale Variablen als n (%). Biochemische und gerinnungsrelevante Parameter bei Aufnahme wurden zwischen Patienten mit und ohne MODS verglichen. Für stetige Variablen kamen der t-Test nach Student oder der Wilcoxon-Rangsummentest zum Einsatz, für kategoriale Variablen der Chi-Quadrat-Test oder exakter Test nach Fisher. Diese P-Werte dienten der Beschreibung und wurden nicht allein zur Auswahl der Prädiktoren herangezogen.

Die Modellentwicklung beschränkte sich auf die Entwicklungs-Kohorte. Als primäres Modell kam eine penalisierte logistische Regression zum Einsatz, um eine Überanpassung bei begrenzten Ereigniszahlen und korrelierten Laborprädiktoren zu vermindern. Das Modell wurde in R-Version 4.3.2 mithilfe des Pakets glmnet Version 4.1-8 mit einer Binomial-Verteilungsfamilie, standardisierten Prädiktoren und LASSO-Penalisation (least absolute shrinkage and selection operator), angegeben durch alpha = 1, geschätzt. Zur Penalty-Optimierung wurde eine zehnfache Kreuzvalidierung mit zehn Wiederholungen verwendet, wobei der Zufallsstartwert auf 20260420 festgelegt wurde. Der Penalty-Parameter wurde anhand der Regel der einen Standardabweichung ausgewählt. Der Koeffizientenpfad, die Kreuzvalidierungsfehlerwerte, der ausgewählte Penalty-Parameter sowie die beibehaltenen Prädiktoren wurden gespeichert. Der Analyse-Workflow ist in Abbildung 2 dargestellt. Die im Protokoll verwendeten Software, statistischen Pakete, Datenbanksysteme und Laborplattformen sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.

Eine unregularisierte logistische Regression wurde nach der regularisierten Selektion nicht als primäres inferenzstatistisches Modell verwendet. Falls Odds Ratios zur klinischen Interpretation angegeben wurden, wurden sie als deskriptive Schätzungen nach der Selektion gekennzeichnet. Die Diskriminierung wurde mittels der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve geschätzt, wobei 95-%-Konfidenzintervalle mit der DeLong-Methode im pROC-Paket Version 1.18.5 berechnet wurden. Die Kalibrierung wurde anhand des Kalibrierungsinterzepts, der Kalibrierungssteigung, der Brier-Score und Kalibrierungsdiagramme bewertet. Zur Schätzung der optimistisch korrigierten Modellleistung wurde im Entwicklungs-Kollektiv eine Bootstrap-Stichprobenziehung mit 1.000 Wiederholungen durchgeführt. Die Decision-Curve-Analyse wurde im überarbeiteten Analysesatz nicht beibehalten; daher wurden Aussagen zum klinischen Nettogewinn aus dem Manuskript entfernt.

Erstellung und Interpretation der Punktwertung
Die punktbasierte biochemisch-koagulatorische Komposit-Score für die Einweisung wurde aus den fixierten penalisierten Modellkoeffizienten abgeleitet. Bei der Modellanpassung wurden kontinuierliche Variablen verwendet. Kategorisierte Schwellenwerte wurden erst nach Abschluss des Modells eingeführt, um die Berechnung am Krankenbett zu erleichtern. Die Schwellenwerte wurden basierend auf etablierten klinischen Referenzbereichen, gängigen laborbasierten Grenzwerten für Auffälligkeiten oder auf den Koeffizienten basierenden Schnittpunkten festgelegt, die zuvor in der Entwicklungsgruppe vor der Validierung definiert wurden. Eine Optimierung der Schwellenwerte in der Validierungsgruppe erfolgte nicht.

Ganzzahlige Punkte wurden entsprechend der Richtung und relativen Größe der fixierten Koeffizienten vergeben. Höhere Punktzahlen wiesen auf ungünstigere Laborprofile hin. Die Gesamtpunktzahl wurde durch Summierung der Punkte über alle beibehaltenen Komponenten berechnet. Vorgegebene Risikokategorien dienten ausschließlich der Risikostratifizierung; sie wurden nicht zur Definition einer Multiorganversagen (MODS) herangezogen. Der Score sollte Patienten identifizieren, die möglicherweise eine engmaschigere Überwachung, wiederholte laborchemische Untersuchungen oder Vorbereitung auf Organunterstützungsmaßnahmen benötigen. Er wurde nicht als eigenständige Diagnoseregel, als Auslöser für eine Antikoagulation oder als Ersatz für die erneute klinische Beurteilung verwendet.

Hold-out-Validierung und Benchmarking
Die festgelegten Vorverarbeitungsregeln, Imputationsstruktur, Winsorization-Schwellenwerte, Standardisierungsparameter, Modellkoeffizienten, Score-Regeln und vorgegebenen Cutoffs wurden auf die Hold-out-Validierungskohorte angewandt. Es erfolgte keine weitere Prädiktorauswahl, Modellnachoptimierung, Neukalibrierung der Koeffizienten oder Schwellenwertoptimierung. Die Validierungsleistung wurde anhand von Diskriminierung, Kalibrierung, Brier-Score, Sensitivität, Spezifität, positivem Vorhersagewert und negativem Vorhersagewert zusammengefasst.

Bewährte Schweregrade-Tools wurden aus dem gleichen Aufnahmefenster berechnet, wenn Daten verfügbar waren, einschließlich des Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, des Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-Scores, des Sequential Organ Failure Assessment-Scores, des Ranson-Scores, des Harmless Acute Pancreatitis Score und der Kriterien für das systemische inflammatorische Antwortsyndrom. Die Vergleiche verwendeten denselben Endpunkt, die gleiche Analysepopulation und denselben Validierungsansatz. Gepaarte Vergleiche der Fläche unter der Kurve wurden mithilfe von DeLong-Tests durchgeführt.

Alle Validierungsplots und nach Score stratifizierten Plots wurden aus dem gesperrten Analyse-Datensatz erstellt. Die Stichprobengröße in jedem Abbildungsabschnitt wurde vor der Erstellung der Abbildungen mit dem endgültigen Analysekohorten, der Entwicklungs-Kohorte, der separaten Validierungs-Kohorte oder dem vorgegebenen Score-Stratum abgeglichen. Visuelle Methoden, die für hochdimensionale Omics-, ökologische Zähldaten- oder Differential-Abundanz-Analysen konzipiert sind, wurden nicht für routinemäßige klinische Laborparameter verwendet.

Ergebnisse

Charakteristika der Kohorte und Vergleichbarkeit der Ausgangsbedingungen
Insgesamt wurden 300 Patienten mit akuter Pankreatitis in die endgültige analytische Kohorte eingeschlossen. Gemäß der vorgegebenen stratifizierten Aufteilung im Verhältnis 7:3 wurden 210 Patienten der Entwicklungs-Kohorte und 90 Patienten der Hold-out-Validierungs-Kohorte zugewiesen. Alle eingeschlossenen Patienten verfügten über geeignete biochemische und Gerinnungsparameter, die innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme erhoben wurden.

Die Basischarakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Entwicklungs- und die Validierungs-Kohorte wiesen ähnliche Werte hinsichtlich des Alters (54,0 Jahre ± 16,4 Jahre vs. 55,3 Jahre ± 15,2 Jahre, P = 0,486), der Geschlechtsverteilung (männlich: 61,9 % vs. 61,1 %, P = 0,898), des Body-Mass-Index (25,0 [22,6–27,9] kg/m² vs. 24,7 [22,2–27,5] kg/m², P = 0,293), der Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme (13,2 [7,1–22,6] h vs. 12,8 [6,8–21,7] h, P = 0,612) sowie der Ätiologie der akuten Pankreatitis (P = 0,931) auf. Auch Komorbiditäten, Vitalzeichen bei Aufnahme, der Status des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms, der Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-Score, der Sequential Organ Failure Assessment-Score sowie die aufgeführten biochemischen und Koagulationsparameter bei Aufnahme waren zwischen den beiden Kohorten ausgewogen. Diese Vergleiche bestätigten, dass die Hold-out-Aufteilung keine klinisch relevante Basisungleichheit verursacht hat.

Biologische und Gerinnungsparameter bei Aufnahme nach MODS-Status
Von den 300 Patienten entwickelten 50 während des Krankenhausaufenthalts ein Multiorganversagenssyndrom (MODS), 250 hingegen nicht. Die biologischen und Gerinnungsparameter bei Aufnahme nach MODS-Status sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Im Vergleich zu Patienten ohne MODS wiesen Patienten mit MODS eine höhere Leukozytenzahl (14,4 × 10⁹/L ± 5,2 × 10⁹/L vs. 12,3 × 10⁹/L ± 4,6 × 10⁹/L, P = 0,008), ein höheres Neutrophile-Lymphozyten-Verhältnis (13,4 [9,1–21,3] vs. 9,0 [5,9–14,2], P < 0,001), höhere Werte an C-reaktivem Protein (138,6 [86,9–226,7] mg/L vs. 61,4 [29,2–123,8] mg/L, P < 0,001), Prokalzitonin (1,25 [0,56–3,28] ng/mL vs. 0,43 [0,18–1,02] ng/mL, P < 0,001), Laktat (2,7 [2,0–4,0] mmol/L vs. 1,7 [1,2–2,4] mmol/L, P = 0,004) und Glukose (11,2 [8,9–15,1] mmol/L vs. 8,9 [7,3–11,4] mmol/L, P = 0,010) auf.

Die MODS-Gruppe wies ebenfalls niedrigere Werte bei Kalzium (1,96 mmol/L ± 0,21 mmol/L vs. 2,06 mmol/L ± 0,17 mmol/L, P = 0,013) und Albumin (32,5 g/L ± 5,6 g/L vs. 35,9 g/L ± 4,8 g/L, P < 0,001) sowie höhere Werte bei Harnstoffstickstoff (9,4 [7,4–13,2] mmol/L vs. 6,6 [5,1–8,9] mmol/L, P < 0,001), Kreatinin (108,9 [84,7–163,4] µmol/L vs. 77,1 [62,4–97,6] µmol/L, P < 0,001), Gesamtbilirubin (22,1 [14,2–38,9] µmol/L vs. 18,6 [12,3–31,7] µmol/L, P = 0,038) und Lactatdehydrogenase (372,4 [289,8–512,3] U/L vs. 254,6 [203,2–329,1] U/L, P < 0,001) auf. Die Prothrombinzeit, das Prothrombinzeit-International-Normalisiertes-Verhältnis, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und D-Dimer waren in der MODS-Gruppe ebenfalls erhöht. Die Thrombozytenanzahl (P = 0,096) und Fibrinogen (P = 0,268) unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. Diese Vergleiche waren deskriptiv und wurden nicht allein zur Auswahl von Prädiktoren herangezogen.

Frühe Ergebnismuster und ergebnisbezogene Trends
Rohe klinische Ergebnisse entsprechend dem Status des multiplen Organversagens sind in Abbildung 3 dargestellt. Patienten, bei denen ein multiples Organversagen auftrat, hatten einen längeren Krankenhausaufenthalt als jene, bei denen kein multiples Organversagen auftrat (Abbildung 3A). Zudem wiesen sie höhere Raten an Aufnahme auf der Intensivstation (Abbildung 3B), mechanischer Beatmung (Abbildung 3C), Nierenersatztherapie (Abbildung 3D), infizierter Nekrose oder Drainageverfahren (Abbildung 3E) sowie eine höhere In-hospital-Sterblichkeit auf (Abbildung 3F). Alle Diagramme wurden anhand des festgelegten analytischen Kollektivs von 300 Patienten erstellt.

Die beobachteten klinischen Ergebnisse in den vorab festgelegten, punktbasierten Strata der zusammengesetzten Score-Werte sind in Abbildung 4 dargestellt. Die Inzidenz des multiplen Organversagens stieg fortschreitend über die Gruppen mit niedrigem, mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko an (Abbildung 4A). Ähnliche gestufte Zunahmen zeigten sich für die Aufnahme auf die Intensivstation (Abbildung 4B), die Letalität im Krankenhaus (Abbildung 4C) sowie für infizierte Nekrosen oder Drainageeingriffe (Abbildung 4D). Auch die Dauer des Krankenhausaufenthalts nahm über die vier Score-Strata hinweg zu (Abbildung 4E). Die stärksten Anstiege waren bei der Inzidenz des multiplen Organversagens und der Intensivstationseinstufung erkennbar. Alle Darstellungen wurden anhand des gesperrten Analyse-Datensatzes unter Verwendung der vorab festgelegten Score-Kategorien erstellt.

Die Verteilung des punktbasierten zusammengesetzten Scores über die überarbeiteten Atlanta-Schweregrade hinweg ist in Abbildung 5 dargestellt. Die medianen zusammengesetzten Scores stiegen progressiv von der leichten über die mittelschwere bis hin zur schweren akuten Pankreatitis an, was auf eine Übereinstimmung zwischen dem bei Aufnahme erhobenen biochemisch-koagulatorischen Score und den etablierten klinischen Schweregradkategorien hindeutet. Abbildung 5 wurde aus derselben gesperrten analytischen Kohorte von 300 Patienten erstellt. Es wurde keine Ordnungsanalyse, differentielle Häufigkeitsanalyse, Volcano-Plot-, q-Wert-, Bray–Curtis-Distanz- oder Hauptkoordinatenanalyse-Visualisierung verwendet.

Entwicklung des penalisierten Modells und beibehaltene Prädiktoren
Die Entwicklung des penalisierten Modells erfolgte ausschließlich in der Entwicklungs-Kohorte. Die Koeffizientenverläufe der in Frage kommenden Aufnahmeparameter sind in Abbildung 6A dargestellt, und die zur Auswahl des Bestrafungsparameters verwendete Kurve der wiederholten 10-fachen Kreuzvalidierung ist in Abbildung 6B gezeigt. Bei dem mithilfe der Regel der einen Standardabweichung ausgewählten Bestrafungsparameter behielt die mittels Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) vorgenommene Regularisierung neun Aufnahmeparameter bei: Albumin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Calcium, Laktatdehydrogenase, Prothrombinzeit–internationaler normalisierter Quotient, D-Dimer, Thrombozytenzahl und Glukose.

Die beibehaltenen Prädiktoren und beschreibenden Schätzungen nach der Selektion sind in Tabelle 3 dargestellt. Diese Schätzungen wurden angegeben, um die klinische Interpretation zu erleichtern, und wurden nicht als bestätigende Inferenz nach der strafenden Selektion behandelt. Die Richtung der Assoziation war klinisch schlüssig: niedrigeres Albumin, höherer Harnstoff-Stickstoff im Blut, höheres Kreatinin, niedrigeres Calcium, höhere Lactatdehydrogenase, längere Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis, höheres D-Dimer und niedrigere Thrombozytenanzahl sowie höherer Glukosespiegel waren mit einem erhöhten MODS-Risiko assoziiert. Die beschreibenden Schätzungen nach der Selektion lauteten wie folgt: Albumin pro 5 g/L Abnahme, Odds Ratio 1,29 (95 % Konfidenzintervall 1,13–1,47); Harnstoff-Stickstoff im Blut pro 1 mmol/L Zunahme, Odds Ratio 1,12 (1,06–1,18); Kreatinin pro 10 µmol/L Zunahme, Odds Ratio 1,05 (1,02–1,09); Calcium pro 0,1 mmol/L Abnahme, Odds Ratio 1,18 (1,07–1,30); Lactatdehydrogenase pro 100 U/L Zunahme, Odds Ratio 1,21 (1,07–1,37); Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis pro 0,1 Zunahme, Odds Ratio 1,14 (1,05–1,25); D-Dimer pro 1,0 mg/L Fibrinogen-äquivalente Einheiten Zunahme, Odds Ratio 1,09 (1,02–1,17); Thrombozytenanzahl pro 50 × 10⁹/L Abnahme, Odds Ratio 1,16 (1,01–1,34); und Glukose pro 1 mmol/L Zunahme, Odds Ratio 1,05 (1,00–1,10).

Konstruktion des punktbasierten zusammengesetzten Scores
Die Regeln zur Konstruktion des punktbasierten biochemisch-koagulatorischen Kompositscores für die Aufnahme sind in Tabelle 4 dargestellt. Der Score leitete sich aus den Koeffizienten des fixierten, strafbasierten Modells ab und wurde in klinisch interpretierbare Kategorien für die Berechnung am Krankenbett umgewandelt. Acht Variablen – Albumin, Harnstoff-Stickstoff im Blut, Kreatinin, Kalzium, Lactatdehydrogenase, Prothrombinzeit, international normalisiertes Verhältnis, D-Dimer und Thrombozytenzahl – wurden als zentrale Score-Komponenten einbezogen. Glukose wurde als optionaler Modifikator beibehalten, da ihr Beitrag geringer war als der der zentralen biochemischen und koagulatorischen Variablen, obwohl die Richtung ihres Zusammenhangs mit dem multiplen Organversagen-Syndrom mit dem fixierten Modell übereinstimmte.

Ein Nomogramm, das alle neun Prädiktoren umfasst, die vom gesperrten penalisierten Modell beibehalten wurden, ist in Abbildung 7 dargestellt. Das Nomogramm liefert eine individuelle Schätzung der Wahrscheinlichkeit eines Multiorganversagens basierend auf den Werten von Albumin, Harnstoff, Kreatinin, Calcium, Lactatdehydrogenase, Prothrombinzeit-international normalisiertem Quotienten, D-Dimer, Thrombozytenzahl und Glukose bei Aufnahme. Es wurde als interpretative Hilfe hinzugefügt, während die punktbasierte zusammengesetzte Bewertung weiterhin das primäre praktische Bettseiten-Tool bleibt, da sie direkt aus routinemäßig verfügbaren Laborwerten bei Aufnahme berechnet werden kann.

Modellleistung und interne Validierung
Die Modellleistung in den Entwicklungs- und der separaten Validierungsgruppe ist in Tabelle 5 dargestellt. Das penalisierte logistische Modell mit einem Penalty-Term erreichte in der Entwicklungsgruppe eine Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,873 (95-%-Konfidenzintervall 0,820–0,926) und in der separaten Validierungsgruppe von 0,836 (0,751–0,921). Der Brier-Score betrug 0,117 in der Entwicklungsgruppe und 0,139 in der separaten Validierungsgruppe. Der Kalibrierungs-Intercept und die Kalibrierungs-Steigung lagen bei 0,04 (−0,08–0,16) bzw. 0,97 (0,79–1,18) in der Entwicklungsgruppe und bei 0,08 (−0,14–0,30) bzw. 0,91 (0,68–1,15) in der separaten Validierungsgruppe.

Bei der vorgegebenen Risikoschwelle von 0,18 zeigte das Modell im Entwicklungs-Kollektiv eine Sensitivität und Spezifität von 0,82 bzw. 0,77 und im separaten Validierungs-Kollektiv von 0,75 und 0,74. Die positiven und negativen Vorhersagewerte lagen im Entwicklungs-Kollektiv bei 0,39 und 0,96 sowie im separaten Validierungs-Kollektiv bei 0,39 und 0,93. Die punktbasierte Kombinations-Skala wies eine geringere Diskriminationsleistung als das fixierte, strafende Modell auf, behielt jedoch eine brauchbare Screening-Leistung bei, mit einer Fläche unter der Kurve des Empfänger-Operations-Charakteristik-Diagramms (AUC) von 0,823 im Entwicklungs-Kollektiv und 0,783 im separaten Validierungs-Kollektiv. Bei der vorgegebenen Schwelle von ≥8 Punkten zeigte die Skala negative Vorhersagewerte von 0,93 bzw. 0,91 im Entwicklungs- und im separaten Validierungs-Kollektiv.

Benchmarking gegenüber etablierten Schweregrad-Scores
Benchmark-Vergleiche gegenüber etablierten Schweregrad-Tools sind in Tabelle 6 dargestellt. Das festgelegte biochemisch-koagulatorische Aufnahmemodell wies in beiden Kohorten eine höhere Diskriminationsleistung auf als der Ranson-Score, der Harmless Acute Pancreatitis Score und die Kriterien des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms. In der Entwicklungs-Kohorte unterschied sich das Modell im DeLong-Test nicht signifikant vom Sequential Organ Failure Assessment Score (P = 0,12), zeigte jedoch eine höhere Diskriminationsleistung als der Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II Score (P = 0,03), der Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis Score (P = 0,01), der Ranson-Score (P < 0,001), der Harmless Acute Pancreatitis Score (P < 0,001) und die Kriterien des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (P < 0,001). In der separaten Validierungs-Kohorte waren die Unterschiede im Vergleich zum Sequential Organ Failure Assessment Score (P = 0,34), zum Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II Score (P = 0,08) und zum Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis Score (P = 0,05) nicht signifikant, blieben aber im Vergleich zum Ranson-Score (P = 0,02), zum Harmless Acute Pancreatitis Score (P = 0,01) und zu den Kriterien des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (P = 0,02) signifikant.

Risiko-Stratifizierung anhand eines punktbasierten Scores
Die Ergebnisse der Risiko-Stratifizierung sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Patienten wurden in die Gruppen mit niedrigem (0–4 Punkte), intermediärem (5–8 Punkte), hohem (9–12 Punkte) und sehr hohem Risiko (≥13 Punkte) eingeteilt. Die Inzidenz von MODS stieg von 3,5 % (4/115) in der Gruppe mit niedrigem Risiko auf 8,9 % (9/101), 33,3 % (20/60) und 70,8 % (17/24) in der intermediären, hohen bzw. sehr hohen Risikogruppe an. Der Anteil der Intensivstationseinweisungen stieg von 8,7 % auf 23,8 %, 60,0 % und 83,3 % über die vier Gruppen hinweg. Die Letalität im Krankenhaus stieg von 0,9 % auf 2,0 %, 10,0 % und 25,0 %, und die Häufigkeit infizierter Nekrosen oder Drainagen stieg von 2,6 % auf 8,9 %, 23,3 % und 33,3 %. Die mediane Verweildauer im Krankenhaus stieg von 7,6 (5,2–10,4) Tagen in der Gruppe mit niedrigem Risiko auf 11,4 (8,0–16,5), 18,6 (13,0–26,8) und 24,9 (17,5–37,2) Tage in den Gruppen mit höherem Risiko an.

Sensitivitätsanalysen
Die Sensitivitätsanalysen sind in Ergänzende Tabelle 2 zusammengefasst. Diese Analysen prüften, ob die Hauptbefunde von der Behandlung fehlender Daten oder der Zuweisung von Basiswerten abhingen. Bei der Analyse der vollständigen Fälle waren die beibehaltenen Prädiktoren und die Richtung der Assoziation mit der primären Imputationsanalyse konsistent. Die Diskriminierung veränderte sich nur geringfügig, mit Flächen unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,861 im Entwicklungs-Kohorten und 0,821 in der separaten Validierungskohorte. Bei der Sensitivitätsanalyse der Basiswerte, bei der statt des frühesten der jeweils ungünstigste zulässige Laborwert innerhalb der ersten 24 Stunden verwendet wurde, zeigte das Modell Flächen unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve von 0,879 in der Entwicklungs-Kohorte und 0,829 in der separaten Validierungskohorte. Die MODS-Inzidenz, stratifiziert nach Score, blieb in beiden Sensitivitätsanalysen in der Reihenfolge der Gruppen mit niedrigem, intermediärem, hohem und sehr hohem Risiko erhalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass der bei Aufnahme eingeleitete biochemisch-koagulatorische Workflow durch die vorgegebenen Alternativen der Vorverarbeitung nicht wesentlich verändert wurde.

VERFÜGBARKEIT DER DATEN:
Der anonymisierte Datensatz, der zur Reproduktion der Hauptanalysen verwendet wurde, zusammen mit dem Datenwörterbuch, der Einheitenumwandlungstabelle und den Analyse-Skripten, wurde in Figshare mit der eindeutigen Datenkennung https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1 hinterlegt. Vor der Dateneinreichung wurden direkte Patientenkennungen entfernt und Zentralkennungen gemäß den anforderungen zum Datenschutz der Institution codiert. Das Repository enthält die Dateien, die zur Reproduktion der Kohortenbeschreibung, der Vorverarbeitung der Prädiktoren, der Modellentwicklung, der Score-Konstruktion, der Hold-out-Validierung, der Benchmarking-Analysen, der Sensitivitätsanalysen sowie der auf Abbildungsebene berichteten Ergebnisse erforderlich sind.

Abbildung 1: Patientenscreening und Zuordnung der Kohorten. Das Flussdiagramm zeigt die aufeinanderfolgenden Einweisungen bei akuter Pankreatitis, die an den teilnehmenden Zentren untersucht wurden, die Gründe für Ausschlüsse, die endgültige analytische Kohorte sowie die gestaffelte 7:3-Zuordnung zu Entwicklungs- und Validierungskohorten. Die Entwicklungs-Kohorte umfasste 210 Patienten, die separate Validierungs-Kohorte umfasste 90 Patienten. MODS steht für multiples Organversagen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Ansicht dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 2: Reproduzierbarer analytischer Workflow zur Entwicklung eines biochemisch-koagulatorischen Punktesystems bei Aufnahme. Das Schema fasst die Kohortenrekrutierung, Eignungsprüfung, Endpunktadjudikation, Extraktion von Aufnahmeparametern, Harmonisierung der Laboreinheiten, Umgang mit fehlenden Daten, Vorverarbeitung der Prädiktoren, Entwicklung des regularisierten Modells, Konstruktion eines punktbasierten Scores sowie die abschließende Validierung an einer gesperrten Hold-out-Kohorte zusammen. Alle Regeln zur Vorverarbeitung, Modellkoeffizienten, Verfahren zur Score-Konstruktion und Cutoff-Definitionen wurden anhand der Entwicklungs-Kohorte festgelegt, bevor die Bewertung in der Hold-out-Validierungskohorte erfolgte. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Unbereinigte klinische Ergebnisse in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. (A) Verweildauer im Krankenhaus bei Patienten ohne und mit Multiorganversagen. (B) Anteile an Intensivbehandlungen in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. (C) Anteile an mechanischer Beatmung in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. (D) Anteile an Nierenersatztherapien in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. (E) Raten an infizierter Nekrose oder Drainageeingriffen in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. (F) Intraoperative Sterblichkeitsraten in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Multiorganversagens. Alle Darstellungen basieren auf der finalen analytischen Kohorte von 300 Patienten. MODS steht für Multiorganversagen; ICU für Intensivstation. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Beobachtete Ergebnisraten über die stratierten Gruppen des punktebasierten Gesamtscores. (A) Inzidenz des Multiorganversagens in den Gruppen mit niedrigem, mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko. (B) Zulassungsraten auf die Intensivstation über die vier Score-Strata. (C) Intra-hospitale Mortalitätsraten über die vier Score-Strata. (D) Raten an infizierter Nekrose oder Drainageeingriffen über die vier Score-Strata. (E) Dauer des Krankenhausaufenthalts über die vier Score-Strata. Alle Darstellungen wurden anhand des gesperrten Analyse-Datensatzes unter Verwendung der vorab festgelegten Score-Kategorien niedriges Risiko (0–4 Punkte), mittleres Risiko (5–8 Punkte), hohes Risiko (9–12 Punkte) und sehr hohes Risiko (≥13 Punkte) erstellt. MODS steht für Multiorganversagen; ITS, Intensivtherapiestation. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: Verteilung der punktbasierten zusammengesetzten Punktzahl über die überarbeiteten Atlanta-Schweregrade. Die Verteilung der zusammengesetzten Punktzahlen wird für Patienten mit milder, mittelschwerer und schwerer akuter Pankreatitis dargestellt. Die zusammengesetzten Punktzahlen stiegen progressiv über die drei Schweregrade an, was auf eine Übereinstimmung zwischen der bei Aufnahme erhobenen biochemisch-koagulatorischen Punktzahl und der überarbeiteten Atlanta-Schwereklassifikation hinweist. Die Abbildung wurde anhand des festgelegten analytischen Kollektivs von 300 Patienten erstellt. AP steht für akute Pankreatitis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6: Entwicklung des regularisierten Modells in der Entwicklungsgruppe. (A) Koeffizientenverläufe des Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) für die in Betracht gezogenen biochemischen und Gerinnungsparameter bei der Aufnahme. (B) Die Ergebnisse einer wiederholten 10-fachen Kreuzvalidierung wurden zur Auswahl des Strafterms verwendet. Die „One-Standard-Error-Regel“ wurde angewandt, um ein sparsames, festgelegtes Modell für die Score-Konstruktion und die abschließende Validierung an einer separaten Stichprobe zu erhalten. LASSO steht für Least Absolute Shrinkage and Selection Operator; PT-INR, Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 7: Nomogramm basierend auf dem fixierten Vorhersagemodell zur individuellen Risikoeinschätzung. Das Nomogramm beinhaltet die neun Aufnahmeparameter, die vom fixierten, strafbasierten Modell beibehalten wurden: Albumin, Harnstoff-Stickstoff im Blut, Kreatinin, Calcium, Laktatdehydrogenase, Prothrombinzeit–international normalisiertes Verhältnis, D-Dimer, Thrombozytenanzahl und Glukose. Jeder Parameter trägt Punkte zu einer Gesamtpunktzahl bei, die der geschätzten Wahrscheinlichkeit eines multiplen Organversagens (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS) entspricht. Das Nomogramm wurde als interpretative Hilfestellung aufgenommen, während die punktbasierte Gesamtwertung das primäre praktische Instrument am Krankenbett bleibt. MODS steht für multiples Organversagen; PT-INR für Prothrombinzeit–internationales Normalisierungsverhältnis; FEU für Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.

Variable	Entwicklungskohorte n=210	Unabhängige Validierungskohorte n=90	P-Wert
Alter, Jahre	54,0 ± 16,4	55,3 ± 15,2	0,486
Männliches Geschlecht, n (%)	130 (61,9)	55 (61,1)	0,898
Körpermasseindex, kg/m²	25,0 (22,6–27,9)	24,7 (22,2–27,5)	0,293
Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme, h	13,2 (7,1–22,6)	12,8 (6,8–21,7)	0,612
Ätiologie, n (%)			0,931
Biliär	89 (42,4)	38 (42,2)
Hypertriglyceridämie	65 (31,0)	29 (32,2)
Alkoholassoziiert	19 (9,0)	8 (8,9)
Idiopathisch	25 (11,9)	11 (12,2)
Sonstige	12 (5,7)	4 (4,4)
Vorherige Pankreatitis, n (%)	31 (14,8)	12 (13,3)	0,742
Raucheranamnese, n (%)	58 (27,6)	24 (26,7)	0,868
Diabetes mellitus, n (%)	37 (17,6)	17 (18,9)	0,795
Arterielle Hypertonie, n (%)	62 (29,5)	28 (31,1)	0,784
Chronische Nierenerkrankung, n (%)	8 (3,8)	4 (4,4)	0,797
Herzfrequenz bei Aufnahme, Schläge/min	92,4 ± 15,8	93,1 ± 16,2	0,726
Mittlerer arterieller Druck, mmHg	88,6 ± 12,4	87,9 ± 11,8	0,65
Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, n (%)	72 (34,3)	30 (33,3)	0,871
Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-Score	1,0 (0,0–2,0)	1,0 (0,0–2,0)	0,842
Sequential Organ Failure Assessment-Score	1,0 (0,0–2,0)	1,0 (0,0–2,0)	0,796
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-Score	7,0 (5,0–10,0)	7,0 (5,0–10,0)	0,884
Multiorganversagen, n (%)	35 (16,7)	15 (16,7)	1
Leukozytenzahl, ×10⁹/L	12,8 ± 4,7	12,9 ± 4,9	0,865
C-reaktives Protein, mg/L	70,6 (32,8–141,5)	72,4 (35,1–145,9)	0,778
Glukose, mmol/L	9,1 (7,4–11,8)	9,0 (7,2–11,6)	0,691
Gesamtkalzium, mmol/L	2,05 ± 0,18	2,04 ± 0,19	0,672
Bluturea-Stickstoff, mmol/L	6,9 (5,2–9,4)	7,1 (5,3–9,6)	0,584
Kreatinin, μmol/L	80,2 (64,5–104,8)	81,1 (65,1–106,2)	0,731
Albumin, g/L	35,2 ± 5,1	35,0 ± 5,0	0,754
Lactatdehydrogenase, U/L	270,8 (212,5–356,7)	275,6 (216,2–361,4)	0,637
Prothrombinzeit-International Normalized Ratio	1,09 (1,02–1,18)	1,10 (1,03–1,19)	0,694
D-Dimer, mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten	1,84 (0,92–3,82)	1,91 (0,95–3,96)	0,744
Thrombozytenzahl, ×10⁹/L	203,6 ± 68,4	201,8 ± 66,9	0,836

Tabelle 1: Basischarakteristika der Patienten in den Entwicklungs- und der separaten Validierungsgruppe. Basischarakteristika hinsichtlich Demografie, klinischer Parameter, Schweregrade, biochemischer und Gerinnungsvariablen werden zwischen der Entwicklungs- und der separaten Validierungsgruppe verglichen. Stetige Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsabstand) angegeben, kategoriale Variablen als n (%). P-Werte dienen dem deskriptiven Vergleich zwischen den Gruppen.

Variable	Nicht-MODS-Gruppe n = 250	MODS-Gruppe n = 50	P-Wert
Leukozytenzahl, ×10⁹/L	12,3 ± 4,6	14,4 ± 5,2	0,008
Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis	9,0 (5,9–14,2)	13,4 (9,1–21,3)	<0,001
C-reaktives Protein, mg/L	61,4 (29,2–123,8)	138,6 (86,9–226,7)	<0,001
Procalcitonin, ng/mL	0,43 (0,18–1,02)	1,25 (0,56–3,28)	<0,001
Laktat, mmol/L	1,7 (1,2–2,4)	2,7 (2,0–4,0)	0,004
Glukose, mmol/L	8,9 (7,3–11,4)	11,2 (8,9–15,1)	0,01
Gesamtkalzium, mmol/L	2,06 ± 0,17	1,96 ± 0,21	0,013
Blutharnstoffstickstoff, mmol/L	6,6 (5,1–8,9)	9,4 (7,4–13,2)	<0,001
Kreatinin, μmol/L	77,1 (62,4–97,6)	108,9 (84,7–163,4)	<0,001
Alanin-Aminotransferase, U/L	46,2 (25,6–93,8)	58,7 (31,5–119,4)	0,084
Gesamtbilirubin, μmol/L	18,6 (12,3–31,7)	22,1 (14,2–38,9)	0,038
Albumin, g/L	35,9 ± 4,8	32,5 ± 5,6	<0,001
Lactatdehydrogenase, U/L	254,6 (203,2–329,1)	372,4 (289,8–512,3)	<0,001
Thrombozytenzahl, ×10⁹/L	207,4 ± 67,2	190,3 ± 72,5	0,096
Prothrombinzeit, s	12,7 (11,8–13,9)	14,1 (12,9–15,7)	0,002
Prothrombinzeit-internationaler normalisierter Quotient	1,08 (1,02–1,16)	1,22 (1,10–1,38)	0,002
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit, s	31,8 (28,4–36,5)	36,9 (31,7–42,8)	0,006
Fibrinogen, g/L	4,12 ± 1,18	4,31 ± 1,29	0,268
D-Dimer, mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten	1,48 (0,78–3,16)	4,62 (2,10–8,95)	<0,001

Tabelle 2: Biochemische und Gerinnungsparameter bei Aufnahme je nach Status des multiplen Organversagens. Laborparameter entsprechen der frühesten geeigneten Messung innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme. Stetige Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsabstand) angegeben. P-Werte stellen beschreibende Vergleiche zwischen Patienten, die ein multiples Organversagen entwickelten, und solchen, die dies nicht taten, dar. Diese Vergleiche dienten der Charakterisierung von Unterschieden bei Aufnahme und wurden nicht allein zur Auswahl von Prädiktoren herangezogen.

Prädiktor im gesperrten Modell beibehalten	Richtung, die mit einem höheren MODS-Risiko assoziiert ist	Skalierte Einheit zur Interpretation	Beschreibende Odds Ratio	95 % Konfidenzintervall	Modellierungsrolle
Albumin	Niedrigerer Wert	Pro 5 g/L Abnahme	1,29	1,13–1,47	Kernkomponente des Scores
Blut-Harnstoff-Stickstoff	Höherer Wert	Pro 1 mmol/L Zunahme	1,12	1,06–1,18	Kernkomponente des Scores
Kreatinin	Höherer Wert	Pro 10 μmol/L Zunahme	1,05	1,02–1,09	Kernkomponente des Scores
Gesamtkalzium	Niedrigerer Wert	Pro 0,1 mmol/L Abnahme	1,18	1,07–1,30	Kernkomponente des Scores
Laktatdehydrogenase	Höherer Wert	Pro 100 U/L Zunahme	1,21	1,07–1,37	Kernkomponente des Scores
Prothrombinzeit-internationales normalisiertes Verhältnis	Höherer Wert	Pro 0,1 Zunahme	1,14	1,05–1,25	Kernkomponente des Scores
D-Dimer	Höherer Wert	Pro 1,0 mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten Zunahme	1,09	1,02–1,17	Kernkomponente des Scores
Thrombozytenzahl	Niedrigerer Wert	Pro 50 × 10⁹/L Abnahme	1,16	1,01–1,34	Optionaler Modifikator
Glukose	Höherer Wert	Pro 1 mmol/L Zunahme	1,05	1,00–1,10	Optionaler Modifikator

Tabelle 3: Beibehaltene Prädiktoren aus dem fixierten, strafenden Modell und deskriptive Schätzungen nach der Auswahl. Die Tabelle zeigt die vom fixierten, durch die Least-Absolute-Shrinkage-and-Selection-Operator-Strafe regulierten logistischen Modell beibehaltenen Prädiktoren sowie deskriptive Schätzungen nach der Auswahl zur klinischen Interpretation. Die Odds Ratios werden für die angegebenen skalierten Einheiten dargestellt. Diese Schätzungen werden nach der strafenden Auswahl nicht als bestätigende Inferenz behandelt.

Bewertungskomponente	Kategorie	Zugewiesene Punkte
Albumin, g/L	≥38	0
	34–37,9	1
	30–33,9	2
	<30	3
Harnstoff-Stickstoff im Blut, mmol/L	<6,5	0
	6,5–8,9	1
	9,0–12,9	2
	≥13,0	3
Kreatinin, μmol/L	<80	0
	80–109	1
	110–169	2
	≥170	3
Gesamtkalzium, mmol/L	≥2,10	0
	2,00–2,09	1
	1,90–1,99	2
	<1,90	3
Lactatdehydrogenase, U/L	<250	0
	250–349	1
	350–499	2
	≥500	3
Prothrombinzeit-International Normalized Ratio	<1,10	0
	1,10–1,19	1
	1,20–1,39	2
	≥1,40	3
D-Dimer, mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten	<1,0	0
	1,0–2,9	1
	3,0–5,9	2
	≥6,0	3
Thrombozytenzahl, ×10⁹/L	≥200	0
	150–199	1
	100–149	2
	<100	3
Glukose, mmol/L	<10,0	0
	≥10,0	1

Tabelle 4: Konstruktion des biochemisch-koagulativen Komposit-Scores für die Aufnahme.

Die punktbasierte Komposit-Score wurde aus dem gesperrten, strafverschärften Modell abgeleitet und in klinisch interpretierbare Kategorien für die Patientenversorgung umgerechnet. Die Punkte wurden entsprechend der Richtung und des relativen Beitrags der beibehaltenen Prädiktoren vergeben. Die Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Summe aller beibehaltenen Score-Komponenten. Glukose wurde als optionaler Modifikator beibehalten, da der Zusammenhang schwächer war als bei den zentralen biochemischen und Gerinnungskomponenten, aber dennoch in Richtung eines erhöhten Risikos konsistent blieb.

Werkzeug	Kohorte	AUC	Brier-Score	Kalibrierungsinterzept	Kalibrierungssteigung	Schwellenwert	Sensitivität	Spezifität	PPV	NPV
		(95 % KI)		(95 % KI)	(95 % KI)
Gesperrtes penalisiertes Modell	Entwicklungskohorte	0,873 (0,820–0,926)	0,117	0,04 (−0,08 bis 0,16)	0,97 (0,79–1,18)	Vorhergesagtes Risiko ≥0,18	0,82	0,77	0,39	0,96
Gesperrtes penalisiertes Modell	Hold-out-Validierungskohorte	0,836 (0,751–0,921)	0,139	0,08 (−0,14 bis 0,30)	0,91 (0,68–1,15)	Vorhergesagtes Risiko ≥0,18	0,75	0,74	0,39	0,93
Punktbasierte Kombiskala	Entwicklungskohorte	0,823 (0,758–0,888)	0,132	Nicht anwendbar	Nicht anwendbar	≥8 Punkte	0,76	0,72	0,35	0,93
Punktbasierte Kombiskala	Hold-out-Validierungskohorte	0,783 (0,684–0,882)	0,151	Nicht anwendbar	Nicht anwendbar	≥8 Punkte	0,7	0,69	0,31	0,91

Tabelle 5: Leistung des gesperrten, strafbasierten Modells und der punktbasierten Gesamtskala. Diskriminierung, Kalibrierung und schwellenwertbasierte Leistung sind für die Entwicklungs- und die externe Validierungsstichprobe dargestellt. Die Diskriminierung wird als Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve mit 95 % Konfidenzintervall angegeben. Die Kalibrierung wird durch den Brier-Score, den Kalibrierungs-Intercept und die Kalibrierungs-Steigung zusammengefasst. Schwellenwertbasierte Kennzahlen werden an vorab festgelegten Cutoffs angegeben: vorhergesagtes Risiko ≥0,18 für das gesperrte, strafbasierte Modell und Score ≥8 Punkte für die punktbasierte Gesamtskala.

Vorhersagewerkzeug	Entwicklung AUC	DeLong P-Wert im Vergleich zum fixierten Modell	Hold-out-Validierung AUC	DeLong P-Wert im Vergleich zum fixierten Modell
	(95 % KI)	(Entwicklung)	(95 % KI)	(Validierung)
Gesperrtes biochemisches–koagulationsmodell	0.873 (0.820–0.926)	Referenz	0.836 (0.751–0.921)	Referenz
Score zur Beurteilung des sequenziellen Organversagens	0.842 (0.780–0.904)	0.12	0.810 (0.712–0.908)	0.34
Score für die akute Physiologie und die chronische Gesundheit, II	0.812 (0.744–0.880)	0.03	0.790 (0.682–0.898)	0.08
Bewertungsskala „Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis“	0.795 (0.724–0.866)	0.01	0.765 (0.648–0.882)	0.05
Ranson-Score	0.742 (0.661–0.823)	<0.001	0.701 (0.577–0.825)	0.02
Harmlose-Score für akute Pankreatitis	0.701 (0.618–0.784)	<0.001	0.688 (0.560–0.816)	0.01
Kriterien für das systemische inflammatorische Response-Syndrom	0.684 (0.598–0.770)	<0.001	0.672 (0.541–0.803)	0.02

Tabelle 6: Vergleich mit etablierten Schweregrad-Skalen. Das feste Zulassungsmodell basierend auf biochemischen und Gerinnungsparametern wird mit etablierten Instrumenten zur Beurteilung des Schweregrads der akuten Pankreatitis oder von Organfunktionsstörungen verglichen, die aus dem gleichen Zulassungszeitraum berechnet wurden, sofern Daten verfügbar waren. Die Flächen unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve mit 95 % Konfidenzintervallen sind für die Entwicklungs- und die separate Validierungsstichprobe dargestellt. Gepaarte DeLong-Tests vergleichen jedes Referenzinstrument mit dem festen biochemischen–Gerinnungsmodell innerhalb jeder Kohorte.

Risikokategorie	Punktebereich	Patienten, n	MODS-Inzidenz, n (%)	Intensivstation, n	Beatmung, n (%)	Nierenersatztherapie, n (%)	Intra-hospitale Mortalität, n (%)	Infizierte Nekrose oder Drainage, n (%)	Verweildauer, Tage
				(%)
Geringes Risiko	0–4	115	4 (3,5)	10 (8,7)	3 (2,6)	1 (0,9)	1 (0,9)	3 (2,6)	7,6 (5,2–10,4)
Mittleres Risiko	5–8	101	9 (8,9)	24 (23,8)	9 (8,9)	4 (4,0)	2 (2,0)	9 (8,9)	11,4 (8,0–16,5)
Hohes Risiko	9–12	60	20 (33,3)	36 (60,0)	18 (30,0)	10 (16,7)	6 (10,0)	14 (23,3)	18,6 (13,0–26,8)
Sehr hohes Risiko	≥13	24	17 (70,8)	20 (83,3)	13 (54,2)	7 (29,2)	6 (25,0)	8 (33,3)	24,9 (17,5–37,2)

Tabelle 7: Risikostratifizierung anhand eines punktbasierten zusammengesetzten Scores. Patienten werden anhand der Gesamtpunktzahl in Risikogruppen mit niedrigem, mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko eingeteilt. Die beobachtete Inzidenz des Multiorganversagens und wichtige klinische Ergebnisse werden über die Score-Strata hinweg berichtet. Kategoriale Ergebnisse werden als n (%) angegeben, die Verweildauer als Median (Interquartilbereich).

Ergänzende Tabelle 1: Operative Kriterien zur Beurteilung des Endpunkts des Multiorganversagens. Die Tabelle definiert die vorab festgelegten organsystembezogenen Kriterien zur Bewertung von respiratorischer, kardiovaskulärer, nierenbedingter, hepatischer, Gerinnungs- und neurologischer Dysfunktion. Der endgültige Endpunkt wurde vergeben, wenn während des Krankenhausaufenthalts eine Dysfunktion von zwei oder mehr Organen auftrat. Zwei geschulte Prüfer bewerteten jeden Fall unabhängig voneinander, und Uneinigkeiten wurden durch einen dritten, erfahrenen Prüfer beigelegt.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 2: Sensitivitätsanalysen zur Behandlung fehlender Daten und Zuweisung von Basiswerten. Die Tabelle fasst die primäre imputierte Analyse und vorab festgelegte Sensitivitätsanalysen zusammen, einschließlich der Analyse vollständiger Fälle, der Zuweisung des ungünstigsten Basiswerts innerhalb der ersten 24 Stunden sowie der überzentrumlich angepassten Leistungsüberprüfung. Die Analysen prüfen, ob die Modelltrennschärfe, der Brier-Score, das Muster der beibehaltenen Prädiktoren und die risikobasierten Gradienten nach Score-Kategorien durch alternative Vorverarbeitungsschritte wesentlich verändert wurden.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Das mit einer akuten Pankreatitis assoziierte multiple Organversagenssyndrom (MODS) kann sich bereits kurz nach der Krankenhauseinweisung entwickeln, insbesondere bei Patienten mit früher systemischer Entzündung, endothelialer Schädigung, gestörter Gewebedurchblutung und metabolischer Instabilität. Das vorliegende Protokoll wurde auf Grundlage dieses Einweisungszeitraums konzipiert, da die ersten 24 Stunden häufig entscheiden, ob ein Patient weiterhin unter Routinebedingungen auf der Station beobachtet werden kann oder einer genaueren erneuten Beurteilung, intensivierter Überwachung oder Vorbereitung auf Organunterstützungsmaßnahmen bedarf. Die Ergebnisse zeigten, dass routinemäßig verfügbare biochemische und Gerinnungsparameter, wenn sie durch einen festgelegten und reproduzierbaren Modellierungsworkflow verarbeitet werden, zu einem interpretierbaren Score für die frühe Risikostratifizierung von MODS bei akuter Pankreatitis zusammengefasst werden können¹¹. Dieser Ansatz entspricht der klinischen Realität, dass einzelne Biomarker oder verzögerte Schweregradeinteilungen das Muster des frühen systemischen Verschlechterungsverlaufs bei hochriskanter akuter Pankreatitis möglicherweise nicht vollständig erfassen¹².

Die biologische Begründung für die Kombination biochemischer und Gerinnungsparameter ist klinisch plausibel. Die schwere akute Pankreatitis wird nicht durch einen einzelnen isolierten Signalweg ausgelöst; systemische Entzündung, endotheliale Aktivierung, Kapillarleckage, renale Hypoperfusion, Gerinnungsaktivierung und Mikrozirkulationsstörungen können sich während des frühen Verschlechterungsprozesses gegenseitig verstärken. Die beibehaltenen biochemischen Prädiktoren spiegelten diesen multi-axialen Prozess wider. Ein niedrigeres Albumin könnte auf entzündungsbedingte vaskuläre Leckage und eine verminderte physiologische Reserve hindeuten, während ein erhöhter Harnstoff- und Kreatininspiegel mit Hypovolämie, renaler Hypoperfusion oder einem frühen Nierenschaden vereinbar ist. Ein niedriger Calciumspiegel, eine erhöhte Lactatdehydrogenase und ein erhöhter Glukosespiegel können metabolischen Stress, Gewebeschäden und eine stärkere systemische entzündliche Dysregulation widerspiegeln¹³. Die Gerinnungsparameter trugen ein komplementäres Signal bei: eine verlängerte Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis (INR), ein erhöhter D-Dimer-Spiegel und eine verminderte Thrombozytenzahl können auf eine Gerinnungsaktivierung, Fibrinumsatz, Thrombozytenverbrauch und Mikrozirkulationsstörungen hindeuten, bevor eine offensichtliche Organdysfunktion vollständig manifest ist¹⁴. Der stufenweise Anstieg der MODS-Inzidenz und der sekundären Endpunkte über die Score-Gruppen hinweg legt daher nahe, dass der Score ein klinisch kohärentes Muster einer frühen systemischen Verschlechterung erfasst, statt isolierter laborchemischer Auffälligkeiten.

Ein wesentlicher methodologischer Beitrag dieser Studie liegt auf der Betonung der Reproduzierbarkeit. Das überarbeitete Protokoll legte das Aufnahmefenster fest, verwendete den frühestmöglichen berechtigten Laborwert innerhalb von 24 Stunden, wandte explizite Regeln zur Harmonisierung von Einheiten an, definierte Schwellenwerte für fehlende Daten, standardisierte die Vorverarbeitung und beschränkte die Modelloptimierung auf den Entwicklungskohorten. Diese Schritte beeinflussen unmittelbar, ob die Score an verschiedenen Institutionen reproduziert werden kann. Beispielsweise variieren die Berichterstattung über D-Dimere zwischen den Laboren, und fibrinogenäquivalente Einheiten können nicht angenommen werden, wenn lokale Berichte D-Dimer-Einheiten ohne validierten Umrechnungsfaktor verwenden. Ebenso können fehlende Laborwerte lokale Testabläufe widerspiegeln, anstatt eines zufälligen Fehlens von Daten¹⁵. Daher sind mehrere Protokollschritte entscheidend: Die 24-Stunden-Basislinienregel muss einheitlich angewendet werden, nach MODS erhobene Laborwerte dürfen nicht zur Konstruktion von Prädiktoren verwendet werden, die Endpunktadjudikation sollte festgelegten kriterien für Organsysteme folgen, Laborwerte müssen vor dem Zusammenführen in gemeinsame Zielgrößen umgerechnet werden, und die reservierte Validierungskohorte darf nicht für die Auswahl von Merkmalen, die Neukalibrierung von Koeffizienten oder die Anpassung von Cutoff-Werten verwendet werden¹⁶.

Der Arbeitsablauf kann für verschiedene institutionelle Rahmenbedingungen angepasst werden, solche Anpassungen sollten jedoch im Voraus festgelegt bleiben. Wenn eine potenzielle Variable aufgrund von starkem Fehlen von Werten ausgeschlossen werden muss, weil sie bei der Aufnahme nicht routinemäßig gemessen wird, sollte sie von der Modellentwicklung ausgeschlossen werden, anstatt über eine vertretbare Schwelle hinaus imputiert zu werden. Wenn D-Dimer-Einheiten nicht auf Fibrinogen-äquivalente Einheiten harmonisiert werden können, sollte der Wert als nicht harmonisierbar behandelt werden, anstatt unter Verwendung einer nicht belegten Annahme umgerechnet zu werden. Wenn lokale Labore unterschiedliche Testplattformen verwenden, kann die primäre Analyse die absoluten klinischen Werte beibehalten, während in Sensitivitätsanalysen die Zentrumskennung oder die Testplattform als Anpassungsfaktoren berücksichtigt werden. Wenn die Anzahl der MODS-Ereignisse geringer ist als erwartet, sollte die Modellierungsstrategie stärkere Schrumpfung, weniger beibehaltene Prädiktoren oder eine einfachere Score-Struktur bevorzugen, anstatt das Modell zu erweitern, um instabile Signale anzupassen¹⁷. Praktische Fehlerbehebung sollte außerdem überprüfen, ob Gerinnungstests bei der Aufnahme routinemäßig angeordnet werden, ob sich die Verteilungen der Prädiktoren unerwartet zwischen den Zentren unterscheiden, ob Validierungsschwellenwerte versehentlich neu kalibriert wurden und ob jedes Abbildungsteil dem gesperrten Analyse-Datensatz entspricht¹⁸.

Die Ergebnisse sollten unter Berücksichtigung mehrerer Einschränkungen interpretiert werden. Die Hold-out-Validierungskohorte wurde aus demselben retrospektiven multizentrischen Datensatz abgeleitet und stellt daher eine interne Hold-out-Validierung dar, nicht jedoch eine unabhängige externe Validierung. Die Anzahl der Ereignisse war begrenzt, was das Risiko instabiler Beibehaltung von Prädiktoren selbst bei penalisierten Modellen erhöht. Deskriptive, nach der Variablenselektion berechnete Odds-Ratios wurden lediglich zur Unterstützung der klinischen Interpretation aufgenommen und sollten nicht als bestätigende Schlussfolgerung angesehen werden. Einige Komponenten des Endpunkts hingen von der Qualität der Dokumentation in den elektronischen Patientenakten ab, und unberücksichtigte zenterspezifische Unterschiede in der klinischen Praxis könnten die Entscheidungen bezüglich Organunterstützungsmaßnahmen beeinflusst haben. Die Decision-Curve-Analyse wurde im überarbeiteten Analysesatz nicht beibehalten; daher erhebt die Arbeit keinen Anspruch auf klinischen Nettovorteil über verschiedene Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg¹⁹. Der Score sollte außerdem keine etablierte Schweregradeinschätzung, wiederholte klinische Untersuchungen, bildgebende Verfahren bei Indikation oder die klinische Beurteilung durch den Arzt ersetzen. Niedrige Werte können eine routinemäßige Beobachtung und standardmäßige erneute Bewertung unterstützen, schließen aber eine spätere Verschlechterung nicht aus; höhere Werte sollten als Aufforderung zur engeren Überwachung, zur wiederholten laborchemischen Beurteilung und zur frühzeitigen Vorbereitung auf Organunterstützungsmaßnahmen verstanden werden, nicht jedoch als starre Therapievorgabe²⁰.

Insgesamt stellt diese Studie einen reproduzierbaren biochemisch-koagulatorischen Bewertungsworkflow für die frühe Risikostratifizierung von MODS bei akuter Pankreatitis vor. Das fixierte, strafbasierte Modell und die punktbasierte Bewertung zeigten in den Entwicklungs- und der separaten Validierungsgruppe eine konsistente Diskriminierung und geordnete Risikogradienten, während Empfindlichkeitsanalysen darauf hindeuteten, dass die Hauptbefunde durch vorgegebene Alternativen bei fehlenden Daten oder Basiswerten nicht wesentlich verändert wurden. Der Hauptwert des Ansatzes besteht darin, routinemäßig verfügbare Laborbefunde bei Aufnahme in ein interpretierbares frühes Risikosignal zu überführen, das die Triage unterstützen, die Intensität der Überwachung anpassen und die Vorbereitung von Organunterstützungsmaßnahmen ermöglichen kann²¹. Künftige Arbeiten sollten die prospektive externe Validierung in Krankenhäusern mit unterschiedlichen Laborsystemen priorisieren, die Beurteilung der Echtzeit-Kalibrierung, den Vergleich mit elektronischen Risikorechnern, die auf demselben fixierten Modell basieren, sowie die Evaluierung, ob überwachungswege, die auf der Bewertung basieren, eine verspätete Eskalation reduzieren, ohne unnötige Intensivpflege zu erhöhen²².

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Name	Firmenname	Katalognummer / URL	Anmerkungen
R-Statistiksoftware	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2 https://www.r-project.org/	Statistische Rechenumgebung zur Datenvorverarbeitung, Modellentwicklung, Validierung und Erstellung von Abbildungen.
caret R-Paket	CRAN / Max Kuhn	Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret	Wird für die stratifizierte 7:3-Aufteilung in Entwicklung- und Hold-out-Validierungsstichprobe mit createDataPartition verwendet.
glmnet R-Paket	CRAN / glmnet-Autoren	Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet	Wird für die logistische Regression mit LASSO-Penalisation (binomial family, alpha = 1) verwendet.
mice R-Paket	CRAN / amices-Projekt	Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice	Wird für multiple Imputation durch verkettete Gleichungen mit 20 imputierten Datensätzen und 20 Iterationen verwendet.
pROC R-Paket	CRAN / pROC-Autoren	Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC	Wird für ROC-Analysen, AUC-Schätzung, Konfidenzintervalle und DeLong-Vergleiche verwendet.
cobas 8000 modulare Analysenserie	Roche Diagnostics	05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html	Biochemische und immunchemische Assays. Überprüfen Sie das Analysengerät-Modell und die Kataloginformationen vor der Einreichung anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors.
XN-1000 Automatischer Hämatologieanalysator	Sysmex Corporation	Modell XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000	Blutbildparameter, einschließlich Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung.
CS-5100 Automatischer Blutgerinnungsanalysator	Sysmex Corporation	Modell CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100	Gerinnungsparameter, einschließlich PT, aPTT, Fibrinogen und D-Dimer. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung.
ABL90 FLEX PLUS Blutgasanalysator	Radiometer Medical ApS	Modell ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer	Laktatbestimmung, falls diese Plattform verwendet wurde. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung.
Elektronisches Patientenaktensystem	Teilnehmende Krankenhäuser	Institutionsspezifisch; nicht zutreffend	Wird zur Erfassung von Aufnahmenoten, Verlaufsnotizen, Intensivstationseinträgen, Prozeduren, Vitalzeichen und Entlassungsberichten verwendet. Ersetzen Sie durch den tatsächlichen Hersteller- und Systemnamen, wenn verfügbar.
Laborinformationssystem	Teilnehmende Krankenhäuser	Institutionsspezifisch; nicht zutreffend	Wird zur Erfassung von Laborzeitstempeln, Rohwerten, Einheiten und harmonisierten Daten verwendet. Ersetzen Sie durch den tatsächlichen Hersteller- und Systemnamen, wenn verfügbar.
Endpoint-Adjudikationsformular	Studiengruppe	Individuelles Studiendokument; nicht zutreffend	Standardisiertes Formular, das von zwei Prüfern und einem dritten erfahrenen Prüfer zur Adjudikation des MODS-Status und -Beginns verwendet wird.
Datendictionary und Umrechnungstabelle für Einheiten	Studiengruppe	Individuelles Studiendokument; nicht zutreffend	Definiert Variablennamen, Ziel-Einheiten, Umrechnungsregeln, Kennzeichnung fehlender Werte, Zentrums-Codes und analysenfertige Formate.