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Forschungsartikel
Hier stellen wir einen Protokollansatz für die Zusammenstellung einer Kohorte, die laborübergreifende Harmonisierung, die Entwicklung eines regularisierten Modells, die Validierung sowie die Erstellung eines klinischen Scores zur frühen Risikostratifizierung des Multiorganversagens bei akuter Pankreatitis vor.
Die frühe Erkennung des Multiorganversagens bei akuter Pankreatitis bleibt schwierig, da eine Organdysfunktion bereits vor Abschluss konventioneller Schweregradeinschätzungen auftreten kann. Dieser Artikel beschreibt ein reproduzierbares Protokoll zur Entwicklung, Validierung und Anwendung eines zusammengesetzten biochemisch-koagulatorischen Score-Systems bei Aufnahme, das auf routinemäßigen Laboruntersuchungen basiert, die innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme durchgeführt wurden. Das Multiorganversagen wurde als primärer Endpunkt gewählt, da es klinisch bedeutsame Funktionsstörungen mehrerer Organsysteme widerspiegelt und direkt die Intensität der frühen Überwachung, die Eskalationsplanung sowie die Zuteilung von Intensivpflege-Ressourcen beeinflusst. Das Protokoll umfasst die Zusammenstellung eines multizentrischen Kollektivs, die Überprüfung der Einbeziehungskriterien, die Festlegung der Endpunkte, die Harmonisierung von Laborwerten, die Verarbeitung fehlender Daten, die Skalierung der Prädiktoren, die Entwicklung eines regularisierten Regressionsmodells, die Validierung an einer separaten Stichprobe, die Konstruktion des Scores, den Vergleich mit etablierten Schweregradscores sowie Sensitivitätsanalysen. Kontinuierliche Laborvariablen werden während der Modellentwicklung beibehalten, um Informationsverluste zu minimieren, während klinisch interpretierbare Kategorien erst bei der Umwandlung des endgültigen Modells in einen praktischen Point-of-Care-Score verwendet werden. Zu den prozeduralen Kontrollpunkten gehören die Bestätigung der Kollektivzusammenstellung, die Schwellenwerte für fehlende Daten, festgelegte Vorverarbeitungsregeln, die Ergebnisse der Modellselektion, Validierungsergebnisse sowie die Interpretation des endgültigen Scores. Mithilfe dieses Arbeitsablaufs können routinemäßig erhobene biochemische und koagulatorische Marker in ein strukturiertes Risikostratifizierungsinstrument bei akuter Pankreatitis mit Multiorganversagen integriert werden. Der Score soll eine engmaschigere Beobachtung, wiederholte Laboruntersuchungen und die Vorbereitung auf organsupportive Maßnahmen unterstützen, sollte jedoch die klinische Beurteilung und etablierte Schweregradsysteme ergänzen, nicht ersetzen.
Die akute Pankreatitis ist ein häufiger gastroenterologischer Notfall, dessen klinischer Verlauf von einer milden, selbstlimitierenden Entzündung bis hin zu einer rasch progredienten Erkrankung mit Organfunktionsstörungen reicht. Die aktuelle Schweregradbeurteilung orientiert sich gewöhnlich an der überarbeiteten Atlanta-Klassifikation, die den Schweregrad der Erkrankung anhand lokaler Komplikationen, systemischer Komplikationen sowie dem Vorhandensein und der Dauer eines Organversagens definiert1. Auch am Bett des Patienten anwendbare Scoresysteme werden in der frühen Krankenhausphase zur Unterstützung der Risikobewertung und von Eskalationsentscheidungen eingesetzt. Der Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis verwendet fünf Variablen, die innerhalb der ersten 24 Stunden verfügbar sind, und wurde entwickelt, um das Risiko einer letalen In-Hospital-Entwicklung abzuschätzen2. Aktuelle klinische Leitlinien betonen weiterhin die frühzeitige Erkennung einer schweren Erkrankung, wiederholte erneute Beurteilung, eine angemessene Flüssigkeitsersatztherapie, die Planung der Organunterstützung sowie eine zeitgerechte Eskalation der Behandlung3.
Die früzeitsige Risikoeinschätzung bleibt in der routinemäßigen Praxis schwierig. Die entzündliche Reaktion bei akuter Pankreatitis verändert sich rasch, und einige traditionelle Scores erfordern wiederholte Messungen, physiologische Variablen, die sich nach der Aufnahme entwickeln, oder bildgebende Befunde, die beim ersten klinischen Kontakt möglicherweise nicht verfügbar sind4. Daher kann die Risikoklassifizierung je nach Zeitpunkt der Probenentnahme, lokalen Arbeitsabläufen und Behandlungswegen variieren. Diese Unsicherheiten können zu unnötiger intensivmedizinischer Überwachung oder Interventionen bei niedrigem Risiko führen, während Patienten, die sich schnell verschlechtern, eine verzögerte Eskalation erfahren können. Eine aktuelle Übersicht zur Schweregradvorhersage bei akuter Pankreatitis stellte fest, dass die Leistungsfähigkeit klinischer Scores und einzelner Biomarker zwischen verschiedenen Patientenkollektiven, Schweregradverteilungen der Erkrankung und Beurteilungszeitfenstern variiert5.
Die meisten aktuell veröffentlichten Vorhersagestudien haben versucht, Variablen zu verwenden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme erhoben wurden, wobei oft anhaltende Organfunktionsstörungen oder schwere akute Pankreatitis als Zielgrößen dienten. Dieser Ansatz ist klinisch nützlich, doch viele publizierte Modelle sind weiterhin durch Ein-Zentrum-Studien, unvollständige Validierung und unzureichende Dokumentation der Vorverarbeitung sowie der Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten eingeschränkt6. Eine transparente Berichterstattung ist besonders wichtig bei Vorhersagemodellen, da die Einschlusskriterien, die Definitionen der Prädiktoren, die Stichprobengröße, der Umgang mit fehlenden Daten, Entscheidungen zur Modellbildung und die Validierungsverfahren direkten Einfluss auf die Reproduzierbarkeit und klinische Interpretierbarkeit haben7. Damit ein auf der Aufnahme basierendes Verfahren an verschiedenen Einrichtungen anwendbar ist, sollte es auf routinemäßig verfügbare Tests zurückgreifen, Verfahren zur Einheitenumrechnung definieren, erläutern, wie Laborwerte harmonisiert werden, und festlegen, wie unvollständige Prädiktorwerte vor der Modellanpassung behandelt werden.
Biochemische und Gerinnungsstörungen sind beide für eine frühe Verschlechterung bei akuter Pankreatitis relevant. Eine entzündliche Aktivierung, endotheliale Schädigung, Hämokonzentration, renale Hypoperfusion und Störungen des Mikrozirkulationssystems können frühzeitig auftreten und zur Organfunktionsstörung beitragen. Die Gerinnungsaktivierung ist eng mit der Entzündung verknüpft, und eine gerinnungsbedingte Störung im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis wurde als Teil des Fortschreitens hin zu anhaltenden Organversagen und ungünstigen Outcome beschrieben8. D-Dimer wurde ebenfalls als Aufnahmekriterium berichtet, das mit Organversagen, lokalen Komplikationen, Aufnahme auf die Intensivstation und Mortalität bei akuter Pankreatitis assoziiert ist9. Allerdings werden Gerinnungsparameter oft isoliert interpretiert, anstatt sie in einem strukturierten Aufnahmeprotokoll mit routinemäßigen biochemischen Variablen zu kombinieren.
Das multiple Organdysfunktionssyndrom wurde als primärer Endpunkt in diesem Protokoll gewählt, da es eine klinisch bedeutsame Dysfunktion mehrerer Organsysteme darstellt. Die anhaltende Organinsuffizienz bleibt zentral für die Schweregradklassifizierung der akuten Pankreatitis, doch das multiple Organdysfunktionssyndrom steht näher zur praktischen Fragestellung bei der Aufnahme: ob ein Patient voraussichtlich einer intensiveren Überwachung, wiederholter laborchemischer Kontrollen, Vorbereitung auf Organunterstützung oder intensivmedizinischer Ressourcen bedarf. Dieser Endpunkt ermöglicht es zudem, biochemische und Gerinnungsparameter im Kontext eines breiteren Musters systemischer Verschlechterung statt in Bezug auf ein einzelnes, organbasiertes Ergebnis zu bewerten.
Dieser Artikel beschreibt einen reproduzierbaren biochemisch-koagulatorischen Bewertungsansatz zur frühen Risikostratifizierung des multiplen Organversagens bei akuter Pankreatitis. Das Protokoll nutzt routinemäßige Laborvariablen, die innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme erhoben werden, standardisiert die Harmonisierung von Einheiten und den Umgang mit fehlenden Daten, wendet eine penalisierte Modellentwicklung an und überträgt das endgültige Modell in einen klinisch interpretierbaren Gesamtscore. Das Ziel besteht nicht darin, die klinische Beurteilung oder etablierte Schweregrade-Systeme zu ersetzen, sondern einen transparenten, nachvollziehbaren Arbeitsablauf bereitzustellen, der den Institutionen hilft, die bei der Aufnahme erhobenen Laborbefunde in handlungsrelevante Risikoinformationen zu strukturieren.
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Das Studienprotokoll wurde von dem Ethikkomitee für biomedizinische Forschung am Menschen des Ersten Volkskrankenhauses von Jiashan, Jiashan Krankenhaus, Verbundene Einrichtung der Jiaxing-Universität, genehmigt (Genehmigungsnummer 2026 Research Approval No. 005; Annahmenummer LW2026004; Genehmigungsdatum: 13. Januar 2026). Die Anforderung einer individuellen informierten Einwilligung wurde aufgehoben, da diese retrospektive Studie anonymisierte klinische Daten verwendete. Vor der Analyse wurden direkte Identifikatoren wie Name, Krankenhaus-ID-Nummer, Telefonnummer, Adresse und nationale Identifikationsnummer entfernt. Die Datenverarbeitung erfolgte gemäß den datenschutzrechtlichen Anforderungen der Institution und gemäß der Deklaration von Helsinki10.
Studienplanung und Zusammensetzung der multizentrischen Kohorte
Diese retrospektive multizentrische Kohortenstudie verwendete bei der Aufnahme erhobene biochemische und Gerinnungsparameter, um einen reproduzierbaren Bewertungsalgorithmus zur frühen Risikostratifizierung des multiplen Organversagens (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) bei akuter Pankreatitis (AP) zu entwickeln. Die Diagnose AP basierte auf mindestens zwei der folgenden Kriterien: typische abdominelle Schmerzen, Serumamylase- oder Lipasewerte, die mindestens das Dreifache der oberen Normgrenze betrugen, oder bildgebende Befunde, die mit einer AP vereinbar waren. Als Basiszeitraum galt die erste Stunde nach der Krankenhausaufnahme. Für jeden laborchemischen Prädiktor wurde der früheste gültige Wert innerhalb dieses Zeitfensters verwendet. Werte, die nach dem ersten dokumentierten Auftreten von MODS erhoben wurden, flossen nicht in die Konstruktion der Prädiktoren ein.
Aufeinanderfolgende AP-Hospitalisierungen aus den teilnehmenden Zentren vom 1. Januar 2023 bis zum 20. Dezember 2025 wurden mithilfe eines einheitlichen Screening-Protokolls, einer Eignungscheckliste, eines Datenwörterbuchs und eines Formulars zur Endpunktadjudikation überprüft. Das Screening-Protokoll enthielt die Gesamtanzahl der gescreenten Aufnahmen, doppelte Aufnahmen, Ausschlüsse aufgrund nicht bestätigter AP, Alter unter 18 Jahren, chronische Pankreatitis, pankreatitisbedingte Pankreas-Malignität, unzuverlässige Aufnahmezeit, fehlende Laborwerte innerhalb von 24 Stunden, unvollständige Endpunktakten und die endgültige analytische Kohorte. Das gesperrte Screening-Protokoll wurde zur Erstellung von Abbildung 1 verwendet. Die Patientenzahlen in Abbildung 1 wurden vor der Analyse mit dem endgültigen Analyse-Datensatz abgeglichen.
Nachdem der Analysekohorte der endgültige Zustand festgelegt wurde, wurden die Patienten einem Entwicklungs-Kohortenansatz und einer separaten Validierungskohorte im Verhältnis 7:3 zugeordnet. Die Aufteilung erfolgte in R-Version 4.3.2 unter Verwendung des caret-Pakets Version 6.0-94, wobei der Zufallskeim (random seed) auf 20260420 festgelegt wurde. Die stratifizierte Stichprobenziehung erfolgte nach MODS-Status und Zentrum. Falls sich die Zentrumsverteilung zwischen den Kohorten um mehr als 5 Prozentpunkte unterschied, wurden kombinierte Stratifikationen aus Zentrum und MODS angewandt. Die Zuordnung zu den Kohorten wurde vor der Modellanpassung gespeichert und danach nicht mehr verändert. Vorverarbeitungsregeln, Imputationsparameter, Modellabstimmung, Koeffizientenschätzung, Score-Konstruktion und Cutoff-Auswahl wurden ausschließlich aus der Entwicklungs-Kohorte abgeleitet. Die separate Validierungskohorte wurde ausschließlich zur Bewertung des fixierten Modells verwendet.
Teilnahmeberechtigung und Einschreibeverfahren
Teilnahmeberechtigt waren erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit bestätigter akuter Pankreatitis (AP), nachvollziehbarer Zeitpunkten der Krankenhauseinweisung, mindestens einem biochemischen oder Koagulationslaborprofil innerhalb von 24 Stunden nach der Einweisung sowie vollständigen Krankenhausakten zur Beurteilung der Endpunkte. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn die Diagnose einer akuten Pankreatitis nicht bestätigt werden konnte, wenn eine chronische Pankreatitis oder eine Pankreatitis im Zusammenhang mit einem Pankreaskarzinom vorlag oder wenn der Zeitpunkt der ersten Krankenhauseinweisung nicht zuverlässig rekonstruiert werden konnte. Überweisungsfälle wurden ausgeschlossen, wenn der Zeitpunkt der ersten Einweisung, der Zeitpunkt der ersten Laboruntersuchung oder der Status einer frühen Organfunktionsstörung nicht über verschiedene Einrichtungen hinweg nachvollziehbar war. Bei wiederholten Einweisungen desselben Patienten während des Studienzeitraums wurde nur die erste berechtigte Hospitalisierung berücksichtigt. Für jeden ausgeschlossenen Fall wurde ein primärer Ausschlussgrund dokumentiert.
Ergebnisse und Endpunktadjudikation
Der primäre Endpunkt war das Krankenhaus-aufenthaltsbedingte Multiple-Organ-Dysfunktionssyndrom (MODS), definiert als Funktionsstörung von zwei oder mehr Organen während des Krankenhausaufenthalts. Die Organdysfunktion wurde anhand von respiratorischen, kardiovaskulären, renalen, hepatischen, Gerinnungs- und neurologischen Befunden aus der elektronischen Patientenakte beurteilt. Die gleichen vorab festgelegten Kriterien für die Organsysteme wurden vor der Modellerstellung einheitlich an allen Zentren angewandt, und die operationellen Kriterien, die für die Endpunktadjudikation verwendet wurden, sind in Supplementary Table 1 zusammengefasst.
Zwei geschulte Prüfer bewerteten unabhängig voneinander jeden anonymisierten Datensatz anhand von Aufnahmeanamnesen, Verlaufsprotokollen, Intensivstationseinträgen, Prozedurberichten, Laborbefunden, Vitalzeichen-Dokumentationen und Entlassungsberichten. Auf dem Adjudikationsformular wurden der Studienpatientencode, das betroffene Organsystem, die Quelle des Datensatzes, das Datum und die Uhrzeit des Auftretens, unterstützende laborchemische oder physiologische Werte, die Entscheidung des Prüfers sowie der endgültige Adjudikationsstatus erfasst. Übereinstimmungen zwischen den Prüfern galten als endgültig. Uneinigkeiten wurden durch einen dritten, erfahrenen Prüfer entschieden. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Aufnahme auf die Intensivstation, invasive oder nichtinvasive maschinelle Beatmung, Nierenersatztherapie, Letalität im Krankenhaus, infizierte Nekrose oder Drainageeingriff sowie die Dauer des Krankenhausaufenthalts. Die Verweildauer wurde berechnet als Entlassungsdatum minus Aufnahmedatum plus 1 Tag.
Kandidaten-Prädiktoren bei Aufnahme
Die Kandidaten-Prädiktoren beschränkten sich auf routinemäßige Variablen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme verfügbar waren. Bei wiederholten Tests innerhalb des 24-Stunden-Zeitraums wurde der jeweils früheste gültige Wert berücksichtigt. Zu den biochemischen Variablen gehörten die Leukozytenzahl, das C-reaktive Protein, gegebenenfalls Prokalcitonin, Laktat, Glukose, Gesamtkalzium, Harnstoff, Kreatinin, Alaninaminotransferase, Gesamtbilirubin, Albumin und Laktatdehydrogenase. Zu den Gerinnungsparametern zählten die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit, das internationale normalisierte Verhältnis (INR), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen und D-Dimer.
Zur Beschreibung der Fallmischung und zur Berechnung des Benchmark-Scores wurden baseline-klinische Variablen erfasst. Zu diesen Variablen gehörten Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Zeit von Symptombeginn bis zur Aufnahme, AP-Ätiologie, Raucherstatus, vorangegangene Pankreatitis, Komorbiditäten, Herzfrequenz bei Aufnahme, mittlerer arterieller Druck, Status des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms, Bedside-Index zur Schwerebeurteilung der akuten Pankreatitis, Acute-Physiology-and-Chronic-Health-Evaluation-II-Score und Sequential-Organ-Failure-Assessment-Score. Wenn sowohl die Prothrombinzeit als auch das internationale normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit verfügbar waren, wurde letzteres für die Modellierung verwendet, während die Prothrombinzeit für die beschreibende Berichterstattung beibehalten wurde. Die Extraktionsdatei enthielt pro Krankenhausaufenthalt eine Zeile und beinheltete Zentrumscode, Patienten-Studien-Code, Aufnahmezeit, Probenahmezeit, Rohwert, Roh-Einheit, harmonisierten Wert, harmonisierte Einheit, Quelltabelle und eine Kennung für fehlende Werte.
Harmonisierung der Laborverfahren zwischen den Zentren
Alle Laborvariablen wurden vor der Analyse in vorab festgelegte Ziel-Einheiten umgerechnet: Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl, 109/L; C-reaktives Protein, mg/L; Prokalzitonin, ng/mL; Laktat, Glukose, Gesamtkalzium und Harnstoff-Stickstoff im Blut, mmol/L; Kreatinin und Gesamtbilirubin, µmol/L; Alaninaminotransferase und Laktatdehydrogenase, U/L; Albumin und Fibrinogen, g/L; Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Sekunden; Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis, dimensionsloses Verhältnis; sowie D-Dimer, mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten. D-Dimer-Werte, die als µg/mL Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten angegeben wurden, wurden mithilfe einer 1:1-Umrechnung in mg/L Fibrinogen-Äquivalent-Einheiten umgerechnet. D-Dimer-Werte, die in D-Dimer-Einheiten angegeben wurden, wurden nur dann umgerechnet, wenn das örtliche Labor einen validierten Umrechnungsfaktor bereitstellte. Werte ohne validierten Umrechnungsfaktor wurden bei der Modellierung als fehlend behandelt.
Die Berichtseinheiten, Referenzbereiche, Assay-Datensätze und Anmerkungen der Analysengeräte jedes Zentrums wurden vor der Zusammenführung überprüft. In der Harmonisierungsdatei wurden die ursprüngliche Einheit, die Ziel-Einheit, die Umrechnungsregel sowie die für die Überprüfung der Umrechnung verantwortliche Person festgehalten. Laborwerte wurden in der primären Analyse nicht anhand zentrumspezifischer Referenzbereiche normalisiert, da für die Bewertung absolute klinische Werte verwendet werden sollten. Der Zentrumscode blieb während der Imputation und der Sensitivitätsanalyse erhalten. Negative Werte bei Tests, die per Definition nicht negativ sein dürfen, inkompatible Einheiten, Zeitstempel außerhalb des 24-Stunden-Fensters sowie Werte, die durch die Quelldatensätze nicht gestützt wurden, wurden markiert. Ein Wert wurde nur dann korrigiert, wenn das Quelldokument einen Übertragungs- oder Umrechnungsfehler bestätigte; andernfalls wurde er als fehlend gekennzeichnet.
Daten-Präprozessing und Umgang mit fehlenden Daten
Der Anteil fehlender Werte wurde je nach Variable, Zentrum und MODS-Status vor der Modellierung zusammengefasst. Kandidatenprädiktoren wurden von der Modellentwicklung ausgeschlossen, wenn der Gesamtanteil fehlender Werte 30 % überstieg oder wenn in einem einzelnen Zentrum mehr als 50 % fehlten. Patienten wurden aus dem Modellierungsdatensatz ausgeschlossen, wenn bei mehr als 40 % der Kandidatenprädiktoren Daten fehlten oder wenn das primäre Outcome nicht bewertet werden konnte.
Kontinuierliche Prädiktoren wurden an den im Entwicklungs-Kohorten geschätzten 1. und 99. Perzentilen begrenzt. Dieselben Schwellenwerte wurden auf die separate Validierungskohorte angewandt. Die Schwellenwerte wurden in den Validierungsdaten nicht erneut geschätzt. Variablen mit einer Schiefe größer als 2 nach der Begrenzung wurden mittels des natürlichen Logarithmus transformiert; für Variablen, die den Wert null enthalten konnten, wurde log(x + 0,01) verwendet. Kontinuierliche Prädiktoren wurden anhand des Mittelwerts und der Standardabweichung der Entwicklungs-Kohorte standardisiert, und dieselben Parameter wurden auf die Validierungsdaten angewandt.
Die multiple Imputation wurde mittels verketteter Gleichungen in R mit dem Paket mice in Version 3.16.0 durchgeführt. Es wurden 20 imputierte Datensätze mit jeweils 20 Iterationen pro Datensatz erzeugt. Für stetige Variablen kam die Methode des prädiktiven Mittelwert-Matchings zum Einsatz, für binäre Variablen die logistische Regression und für nominale kategoriale Variablen die polytome logistische Regression. Das Imputationsmodell enthielt Kandidatenprädiktoren, Zentrumscode, Kohortenindikator und den MODS-Status zur Modellentwicklung. Validierungsergebnisse wurden nicht zur Anpassung von Vorverarbeitungsregeln, Variablenzulässigkeiten oder Schwellenwerten herangezogen. Regressionsabschätzungen wurden bei Berichterstattung gemäß den Rubin’schen Regeln zusammengefasst. Vorhersagemetriken wurden innerhalb jedes imputierten Datensatzes berechnet und als gepoolte oder mediane Schätzungen mit Angabe der Spannweite zusammengefasst. Zwei Sensitivitätsanalysen wurden a priori festgelegt: eine Analyse mit vollständigen Fällen anhand von Patienten ohne fehlende Prädiktoren des Endmodells sowie eine Basiswertanalyse, bei der statt des frühesten Wertes der schlechteste zulässige Laborwert innerhalb von 24 Stunden verwendet wurde.
Statistische Analyse und Modellentwicklung
Die Basischarakteristika wurden getrennt für die Entwicklungs- und die externe Validierungsgruppe zusammengefasst. Stetige Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median mit Interquartilsabstand angegeben, kategoriale Variablen als n (%). Biochemische und gerinnungsrelevante Parameter bei Aufnahme wurden zwischen Patienten mit und ohne MODS verglichen. Für stetige Variablen kamen der t-Test nach Student oder der Wilcoxon-Rangsummentest zum Einsatz, für kategoriale Variablen der Chi-Quadrat-Test oder exakter Test nach Fisher. Diese P-Werte dienten der Beschreibung und wurden nicht allein zur Auswahl der Prädiktoren herangezogen.
Die Modellentwicklung beschränkte sich auf die Entwicklungs-Kohorte. Als primäres Modell kam eine penalisierte logistische Regression zum Einsatz, um eine Überanpassung bei begrenzten Ereigniszahlen und korrelierten Laborprädiktoren zu vermindern. Das Modell wurde in R-Version 4.3.2 mithilfe des Pakets glmnet Version 4.1-8 mit einer Binomial-Verteilungsfamilie, standardisierten Prädiktoren und LASSO-Penalisation (least absolute shrinkage and selection operator), angegeben durch alpha = 1, geschätzt. Zur Penalty-Optimierung wurde eine zehnfache Kreuzvalidierung mit zehn Wiederholungen verwendet, wobei der Zufallsstartwert auf 20260420 festgelegt wurde. Der Penalty-Parameter wurde anhand der Regel der einen Standardabweichung ausgewählt. Der Koeffizientenpfad, die Kreuzvalidierungsfehlerwerte, der ausgewählte Penalty-Parameter sowie die beibehaltenen Prädiktoren wurden gespeichert. Der Analyse-Workflow ist in Abbildung 2 dargestellt. Die im Protokoll verwendeten Software, statistischen Pakete, Datenbanksysteme und Laborplattformen sind in der Tabelle der Materialien aufgelistet.
Eine unregularisierte logistische Regression wurde nach der regularisierten Selektion nicht als primäres inferenzstatistisches Modell verwendet. Falls Odds Ratios zur klinischen Interpretation angegeben wurden, wurden sie als deskriptive Schätzungen nach der Selektion gekennzeichnet. Die Diskriminierung wurde mittels der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve geschätzt, wobei 95-%-Konfidenzintervalle mit der DeLong-Methode im pROC-Paket Version 1.18.5 berechnet wurden. Die Kalibrierung wurde anhand des Kalibrierungsinterzepts, der Kalibrierungssteigung, der Brier-Score und Kalibrierungsdiagramme bewertet. Zur Schätzung der optimistisch korrigierten Modellleistung wurde im Entwicklungs-Kollektiv eine Bootstrap-Stichprobenziehung mit 1.000 Wiederholungen durchgeführt. Die Decision-Curve-Analyse wurde im überarbeiteten Analysesatz nicht beibehalten; daher wurden Aussagen zum klinischen Nettogewinn aus dem Manuskript entfernt.
Erstellung und Interpretation der Punktwertung
Die punktbasierte biochemisch-koagulatorische Komposit-Score für die Einweisung wurde aus den fixierten penalisierten Modellkoeffizienten abgeleitet. Bei der Modellanpassung wurden kontinuierliche Variablen verwendet. Kategorisierte Schwellenwerte wurden erst nach Abschluss des Modells eingeführt, um die Berechnung am Krankenbett zu erleichtern. Die Schwellenwerte wurden basierend auf etablierten klinischen Referenzbereichen, gängigen laborbasierten Grenzwerten für Auffälligkeiten oder auf den Koeffizienten basierenden Schnittpunkten festgelegt, die zuvor in der Entwicklungsgruppe vor der Validierung definiert wurden. Eine Optimierung der Schwellenwerte in der Validierungsgruppe erfolgte nicht.
Ganzzahlige Punkte wurden entsprechend der Richtung und relativen Größe der fixierten Koeffizienten vergeben. Höhere Punktzahlen wiesen auf ungünstigere Laborprofile hin. Die Gesamtpunktzahl wurde durch Summierung der Punkte über alle beibehaltenen Komponenten berechnet. Vorgegebene Risikokategorien dienten ausschließlich der Risikostratifizierung; sie wurden nicht zur Definition einer Multiorganversagen (MODS) herangezogen. Der Score sollte Patienten identifizieren, die möglicherweise eine engmaschigere Überwachung, wiederholte laborchemische Untersuchungen oder Vorbereitung auf Organunterstützungsmaßnahmen benötigen. Er wurde nicht als eigenständige Diagnoseregel, als Auslöser für eine Antikoagulation oder als Ersatz für die erneute klinische Beurteilung verwendet.
Hold-out-Validierung und Benchmarking
Die festgelegten Vorverarbeitungsregeln, Imputationsstruktur, Winsorization-Schwellenwerte, Standardisierungsparameter, Modellkoeffizienten, Score-Regeln und vorgegebenen Cutoffs wurden auf die Hold-out-Validierungskohorte angewandt. Es erfolgte keine weitere Prädiktorauswahl, Modellnachoptimierung, Neukalibrierung der Koeffizienten oder Schwellenwertoptimierung. Die Validierungsleistung wurde anhand von Diskriminierung, Kalibrierung, Brier-Score, Sensitivität, Spezifität, positivem Vorhersagewert und negativem Vorhersagewert zusammengefasst.
Bewährte Schweregrade-Tools wurden aus dem gleichen Aufnahmefenster berechnet, wenn Daten verfügbar waren, einschließlich des Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, des Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-Scores, des Sequential Organ Failure Assessment-Scores, des Ranson-Scores, des Harmless Acute Pancreatitis Score und der Kriterien für das systemische inflammatorische Antwortsyndrom. Die Vergleiche verwendeten denselben Endpunkt, die gleiche Analysepopulation und denselben Validierungsansatz. Gepaarte Vergleiche der Fläche unter der Kurve wurden mithilfe von DeLong-Tests durchgeführt.
Alle Validierungsplots und nach Score stratifizierten Plots wurden aus dem gesperrten Analyse-Datensatz erstellt. Die Stichprobengröße in jedem Abbildungsabschnitt wurde vor der Erstellung der Abbildungen mit dem endgültigen Analysekohorten, der Entwicklungs-Kohorte, der separaten Validierungs-Kohorte oder dem vorgegebenen Score-Stratum abgeglichen. Visuelle Methoden, die für hochdimensionale Omics-, ökologische Zähldaten- oder Differential-Abundanz-Analysen konzipiert sind, wurden nicht für routinemäßige klinische Laborparameter verwendet.
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Charakteristika der Kohorte und Vergleichbarkeit der Ausgangsbedingungen
Insgesamt wurden 300 Patienten mit akuter Pankreatitis in die endgültige analytische Kohorte eingeschlossen. Gemäß der vorgegebenen stratifizierten Aufteilung im Verhältnis 7:3 wurden 210 Patienten der Entwicklungs-Kohorte und 90 Patienten der Hold-out-Validierungs-Kohorte zugewiesen. Alle eingeschlossenen Patienten verfügten über geeignete biochemische und Gerinnungsparameter, die innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnah...
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Das mit einer akuten Pankreatitis assoziierte multiple Organversagenssyndrom (MODS) kann sich bereits kurz nach der Krankenhauseinweisung entwickeln, insbesondere bei Patienten mit früher systemischer Entzündung, endothelialer Schädigung, gestörter Gewebedurchblutung und metabolischer Instabilität. Das vorliegende Protokoll wurde auf Grundlage dieses Einweisungszeitraums konzipiert, da die ersten 24 Stunden häufig entscheiden, ob ein Patient weiterhin unter Routinebedingungen auf der Station beobachtet werden kann oder e...
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Die Autoren erklären, dass sie bezüglich dieser Studie keine Interessenkonflikte haben.
Die Autoren möchten allen Klinikern und Labormitarbeitern danken, die an der Diagnose, Behandlung und Datenerhebung von Patienten mit akuter Pankreatitis beteiligt waren. Wir sind außerdem den Patienten dankbar, deren klinische Daten diese Studie ermöglicht haben. Ihr Beitrag wird aufrichtig gewürdigt.
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Name | Firmenname | Katalognummer / URL | Anmerkungen |
| R-Statistiksoftware | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 https://www.r-project.org/ | Statistische Rechenumgebung zur Datenvorverarbeitung, Modellentwicklung, Validierung und Erstellung von Abbildungen. |
| caret R-Paket | CRAN / Max Kuhn | Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | Wird für die stratifizierte 7:3-Aufteilung in Entwicklung- und Hold-out-Validierungsstichprobe mit createDataPartition verwendet. |
| glmnet R-Paket | CRAN / glmnet-Autoren | Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | Wird für die logistische Regression mit LASSO-Penalisation (binomial family, alpha = 1) verwendet. |
| mice R-Paket | CRAN / amices-Projekt | Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | Wird für multiple Imputation durch verkettete Gleichungen mit 20 imputierten Datensätzen und 20 Iterationen verwendet. |
| pROC R-Paket | CRAN / pROC-Autoren | Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | Wird für ROC-Analysen, AUC-Schätzung, Konfidenzintervalle und DeLong-Vergleiche verwendet. |
| cobas 8000 modulare Analysenserie | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html | Biochemische und immunchemische Assays. Überprüfen Sie das Analysengerät-Modell und die Kataloginformationen vor der Einreichung anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors. |
| XN-1000 Automatischer Hämatologieanalysator | Sysmex Corporation | Modell XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | Blutbildparameter, einschließlich Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung. |
| CS-5100 Automatischer Blutgerinnungsanalysator | Sysmex Corporation | Modell CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100 | Gerinnungsparameter, einschließlich PT, aPTT, Fibrinogen und D-Dimer. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung. |
| ABL90 FLEX PLUS Blutgasanalysator | Radiometer Medical ApS | Modell ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer | Laktatbestimmung, falls diese Plattform verwendet wurde. Überprüfen Sie anhand der Unterlagen des teilnehmenden Labors vor der Einreichung. |
| Elektronisches Patientenaktensystem | Teilnehmende Krankenhäuser | Institutionsspezifisch; nicht zutreffend | Wird zur Erfassung von Aufnahmenoten, Verlaufsnotizen, Intensivstationseinträgen, Prozeduren, Vitalzeichen und Entlassungsberichten verwendet. Ersetzen Sie durch den tatsächlichen Hersteller- und Systemnamen, wenn verfügbar. |
| Laborinformationssystem | Teilnehmende Krankenhäuser | Institutionsspezifisch; nicht zutreffend | Wird zur Erfassung von Laborzeitstempeln, Rohwerten, Einheiten und harmonisierten Daten verwendet. Ersetzen Sie durch den tatsächlichen Hersteller- und Systemnamen, wenn verfügbar. |
| Endpoint-Adjudikationsformular | Studiengruppe | Individuelles Studiendokument; nicht zutreffend | Standardisiertes Formular, das von zwei Prüfern und einem dritten erfahrenen Prüfer zur Adjudikation des MODS-Status und -Beginns verwendet wird. |
| Datendictionary und Umrechnungstabelle für Einheiten | Studiengruppe | Individuelles Studiendokument; nicht zutreffend | Definiert Variablennamen, Ziel-Einheiten, Umrechnungsregeln, Kennzeichnung fehlender Werte, Zentrums-Codes und analysenfertige Formate. |
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