Management des vokalen Prozessgranuloms: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse

Zusammenfassung

Diese Metaanalyse bewertete die Wirksamkeit konservativer und chirurgischer Behandlungen des vokalen Prozessgranuloms, indem sie Reaktions- und Rückfallergebnisse in veröffentlichten Studien verglich. Die Studie bewertete außerdem die relativen Ergebnisse verschiedener therapeutischer Kombinationen und Managementstrategien.

Zusammenfassung

Das Granulom des Vokalprozesses ist eine gutartige Kehlkopfläsion, die mit hohen Rückfallraten assoziiert ist, und die optimale Behandlungsstrategie bleibt aufgrund heterogener Behandlungsansätze und variabler Ergebnisse ungewiss. Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zielte darauf ab, die Wirksamkeit verfügbarer konservativer und chirurgischer Modalitäten, entweder isoliert oder in Kombination, zur Behandlung von Granulomen des Stimmprozesses zu bewerten. Gemäß den PRISMA-Richtlinien wurden die Datenbanken PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane und EMBASE durchsucht. Die abgerufenen Studien wurden nach vordefinierten Zulassungskriterien gescreent, und zwei Autoren extrahierten unabhängig voneinander Daten aus den eingeschlossenen Studien. Insgesamt wurden 49 Studien mit 2.818 Patienten eingeschlossen, von denen 29 Studien insgesamt Ansprechquoten berichteten. Unter diesen verwendeten 5 Studien chirurgische Eingriffe und zeigten ein Pooled Rate Ratio (RR) von 0,70, während 24 Studien eine konservative Behandlung verwendeten und einen gepoolten RR von 0,83 zeigten. Darüber hinaus untersuchten vier Studien die Verwendung von Botulinumtoxin in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) und zeigten eine vollständige Antwortrate von 0,756. Die Rückfallraten wurden in 22 Studien bewertet, darunter 14 mit konservativer Behandlung und 8 mit chirurgischer Behandlung, mit kombinierten Rückfallraten von 0,09 bzw. 0,59. Drei Studien mit PPIs in Kombination mit Stimmtherapie zeigten eine Rückfallrate von 0,009. Insgesamt war die konservative Behandlung mit verbesserten Symptomergebnissen und niedrigeren Rückfallraten im Vergleich zur reinen Operation verbunden, obwohl die Interpretation durch Heterogenität und Variabilität der Protokolle begrenzt ist. Kombinationen von Stimmtherapie mit PPIs oder Botulinumtoxin-A-Injektionen mit PPIs waren in mehreren Studien mit günstigen Ergebnissen assoziiert. Die Operation bleibt eine wichtige Option bei großen oder resistenten Granulomen; Allerdings kann eine ergänzende nicht-chirurgische Behandlung helfen, Rückfälle zu reduzieren. Weitere große, randomisierte Studien sind erforderlich, um Selektionsverzerrung zu minimieren und die Validität dieser Ergebnisse zu stärken.

Einleitung

Ein vokales Prozessgranulom, auch bekannt als laryngeales Kontaktgranulom, ist eine gutartige hyperplastische Läsion, die hauptsächlich im arytenoiden Knorpel¹ auftritt. Diese Erkrankung ist selten, weist aber eine hohe Wiederfallrate auf (zwischen 37 % und 92 %). Stimmfortsatzgranulome treten bei Männern häufiger auf und sind bei Personen in ihren 40ern und 50ern vorherrschend: 6,7,8,9,10.

Mehrere ätiologische Theorien wurden vorgeschlagen, um das vokale Prozessgranulom zu erklären. Die genaue Ätiologie ist jedoch nicht vollständig verstanden¹¹. Vokaler Missbrauch gilt als die häufigste Ursache und ist für 33 % der Fälle verantwortlich, gefolgt von laryngopharyngealem Reflux (30 %) und endotrachealer Intubation (23 %)6,12,13,14,15,16,17,18. Weitere beitragende Faktoren sind chronischer Husten, Rauchen, Halsinfektionen, postnasaler Tropf, gewohnheitsmäßiges Räuspern im Hals und psychosomatische Störungen¹⁹. Typischerweise wirken mehrere Faktoren zusammen, was zu einem multifaktoriellen Granulom des Stimmprozesses führt. In einigen Fällen bleibt die Ätiologie unbestimmt (idiopathisches Vokalprozessgranulom)11,20,21.

Mechanische Verletzungen (z. B. traumatische Intubation), wiederholtes Phonotrauma (z. B. Stimmmissbrauch) oder chemische Reizungen (z. B. laryngopharyngealer Reflux) schädigen das dünne Epithel des Mucoperichondriums, das den Stimmprozess bedeckt. Das Mucoperichondrium reagiert auf diese Verletzung, indem es einen Entzündungsprozess einleitet. Langfristige chronische Entzündungen führen zur Bildung von hyperplastischem Granulationsgewebe, das ein vokales Prozessgranulom bildet. Die mikroskopische histologische Untersuchung zeigt eine Perichondritis mit Infiltration von entzündlichen Zellen und Granulationsgewebe^22,23. Die klinische Untersuchung zeigte eine einseitige oder beidseitige sessile oder pedunkulierte Masse auf der medialen Fläche des hinteren Drittels des Stimmprozesses, die auf den Arytenoidbereich beschränkt ist, mit runder, halbkreisförmiger oder gewellter Form und einer glatten, geröteten, weißen oder durchsichtigen Oberfläche. Patienten können mit Stimmveränderungen, Globus-Empfindung, Halsschmerzen, Odynophagie und Atemwegsverschluss in schweren Fällen auftreten¹.

Stimmprozessgranulome können konservativ behandelt werden (um Entzündungen zu reduzieren) oder chirurgisch (um die Massenbelastung zu lösen). Für eine konservative Behandlung ist die Bestimmung der Ätiologie unerlässlich, da die Behandlung in erster Linie darauf beruht, prädisponierende Faktoren zu eliminieren. Antirefluxmedikamente (z. B. Protonenpumpenhemmer) sind wirksam zur Verbesserung der Symptome und zur Regression der Läsionen bei der Behandlung von Granulomen, die durch laryngopharyngealen Reflux^{verursacht werden 2,18,24}. Bei mechanischem Granulom, das gegen Standardbehandlungen resistent ist, hat die Injektion von Botulinumtoxin A in die betroffene Stimmband positive Ergebnisse gezeigt²⁵. Granulome, die mit Stimmübergriff assoziiert sind, sprechen gut auf Sprachtherapie und Stimmerziehung^an. Darüber hinaus kann die Verabreichung von Kortikosteroiden (inhaliert oder injiziert) den fortlaufenden Entzündungsprozess reduzieren und den Zustand von Patienten mit vokalen Prozessgranulomen^{verbessern 26,27}. Die chirurgische Behandlung ist im Allgemeinen für langanhaltende Granulome refraktär, die auf konservative Behandlung resistent sind, sowie für wiederkehrende oder große Läsionen, die mit Atemwegsobstruktion ^1,12,28 verbunden sind. Zusätzlich wird bei einer Gewebebiopsie für die pathologische Begutachtung eine chirurgische Exzision^{durchgeführt}. Chirurgische Behandlungsoptionen umfassen endoskopische Exzision unter lokaler oder Vollnarkose zusätzlich zur niedrigdosierten Strahlentherapie (bevorzugt bei refraktärem Granulom)^4.

Diese Behandlungsmethoden können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Mehrere konservative Ansätze können kombiniert werden, und in manchen Fällen kann eine chirurgische Behandlung eine konservative Behandlung ergänzen. Die Ergebnisse variieren jedoch erheblich aufgrund unterschiedlicher klinischer Erscheinungen und multifaktorieller Ätiologien. Einige Patienten zeigen Therapieresistenz, während andere trotz geeigneter Therapie ein Rückfall erleben. In der klinischen Praxis wird die Behandlungsauswahl von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter die zugrunde liegende Ätiologie, Läsiongröße, Symptomschwere, Krankheitsdauer und Rückfallgeschichte ^4,21. Obwohl die konservative Therapie allgemein als bevorzugter Ansatz der Anfangsbehandlung gilt, bleibt die Sequenzierung medizinischer, verhaltensbezogener und chirurgischer Eingriffe variabel ^1,28. Das Fehlen standardisierter, evidenzbasierter Leitlinien trägt zur Heterogenität in der klinischen Praxis zwischen Institutionen bei, was die Behandlungsergebnisse^{beeinflussen kann 4,21,28}.

Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zielte darauf ab, die Wirksamkeit verfügbarer konservativer und chirurgischer Modalitäten, entweder isoliert oder in Kombination, zur Behandlung des vokalen Prozessgranuloms zu bewerten. Im Gegensatz zu früheren Übersichtsarbeiten, die sich hauptsächlich auf isolierte Behandlungsergebnisse oder begrenzte vergleichende Synthese konzentrierten, bietet die vorliegende Studie eine aktualisierte und umfassende Bewertung der Evidenz, einschließlich sowohl Reaktions- als auch Rezidivergebnisse sowie einer Bewertung kombinierter Behandlungsstrategien.

Protokoll

Die Studie folgte den Designprinzipien des Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions und hielt sich an die Berichtsstandards der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) Richtlinien^29,30. Das Studienprotokoll wurde mit PROSPERO (Registrierungsnummer: CRD42024512257) registriert. Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse basierten ausschließlich auf Daten aus zuvor veröffentlichten Studien; Daher waren keine ethische Zustimmung und informierte Zustimmung erforderlich. Die ausgefüllte PRISMA-2020-Checkliste wird als Supplementary File 1 bereitgestellt.

Literaturrecherche
Wir führten eine umfassende Suche in fünf Datenbanken durch: PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library und EMBASE. Die Suche umfasste Artikel, die in allen Datenbanken von Anfang bis Juli 2023 veröffentlicht wurden. Darüber hinaus haben wir alle in geeigneten Artikeln zitierten Referenzen und Metaanalysen zum selben Thema überprüft, um sicherzustellen, dass keine relevanten Zitate übersehen wurden. Die Suchstrategie enthielt folgende Suchbegriffe: ("Vocal process granulom" ODER "vocal granulom" ODER "contactgranulom" ODER "vocal cord granulom" OR "vocal fold granulom" OR "laryngeal granulom" ODER "arytenoid granulom"). Obwohl breitere Begriffe enthalten waren, konzentrierte sich die Übersicht speziell auf vokale Prozessgranulome, die die häufigste Stelle von laryngealen Granulomen darstellen. Die vollständigen datenbankspezifischen Suchstrategien und Boolesche Operatoren, die für jede Datenbank verwendet werden, sind in der ergänzenden Tabelle 1 aufgeführt.

Zulassungskriterien
Zwei Gutachter überprüften die abgerufenen Referenzen anhand der Zulassungskriterien. Unsere systematische Übersichtsarbeit verwendete folgende Kriterien für die Aufnahme der Studie: Studien mit Patienten mit Terminsgranulom, Studien mit chirurgischen oder konservativen Behandlungen sowie Studien mit mindestens 5 Patienten. Studien, die Granulome anderer laryngealer Substellen (z. B. subglottisch oder supraglottisch) sowie chirurgisches Granulom/mittlere Stimmlippengranulom beschrieben, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Um Genauigkeit und Konsistenz zu gewährleisten, wurden etwaige Unstimmigkeiten während des Bewertungsprozesses durch Gespräche unter den Ermittlern oder durch Rücksprache mit einem dritten Gutachter behoben.

Einige Studien wurden aus folgenden Gründen ausgeschlossen: Tierversuche wurden nicht berücksichtigt; Studien, die nicht auf Englisch veröffentlicht wurden; Studien, die nur aus Abstracts bestehen; und unveröffentlichte Studiendaten.

Datenextraktion
Der Datenextraktionsprozess verwendete ein standardisiertes lokales Daten-Extraktionsblatt, das an einer Stichprobe eingeschlossener Studien vor der formellen Extraktion getestet wurde, um Einheitlichkeit und Genauigkeit unter den Prüfern sicherzustellen. Aus jeder Studie wurden folgende Informationen gesammelt: Name des Erstautors, Veröffentlichungsjahr, Details zu den Studienarmen, Studienort, Studiendesign, Geschlecht des Teilnehmers, Nachbeobachtungsdauer, Granulomgröße, Granulomtyp, Einschlusskriterien, primäre Endpunkte und aus jeder eingeschlossenen Studie gezogenen Schlussfolgerungen.

Zusätzlich bewerteten wir folgende Endpunkte: Gesamtantwortrate, definiert als jede Verbesserung, wie sie von den Forschern in der eingeschlossenen Studie festgestellt wurde; vollständige Antwortrate, basierend auf dem vollständigen Verschwinden des Granuloms ohne Symptome; partielle Antwortrate, definiert als partielle Verbesserung oder Verengung des Granuloms, aber dennoch vorhanden mit oder ohne Symptome; keine Antwortrate, was auf das Ausbleiben einer Verbesserung hinweist; und die Rezidivrate, definiert als das Wiederauftreten des Granuloms nach der ersten Behandlungsansprache, wie in jeder eingeschlossenen Studie berichtet. Da die Nachbeobachtungsdauern zwischen den Studien variierten, konnte ein standardisierter Zeitrahmen für die Rückfallbeurteilung nicht einheitlich angewendet werden.

Bewertung des Verzerrungsrisikos
Zwei Forscher bewerteten unabhängig voneinander die Qualität beobachtender Studien mit dem Qualitätsbewertungsinstrument des National Institutes of Health (NIH) für beobachtende Kohorten- und Querschnittsstudien sowie dem NIH-Qualitätsbewertungsinstrument für Fallserien, das vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), NIH, entwickelt wurde. Die Bewertung der Autoren wurde basierend auf den während des Bewertungsprozesses erzielten Ergebnissen als "gut", "durchschnittlich" oder "schlecht" kategorisiert.

Datensynthese
Für diese Analyse wurde die Botulinumtoxin-Injektion als konservative (nicht-chirurgische) Behandlung klassifiziert, da sie keine Gewebeentfernung oder Läsionenentfernung beinhaltet. Diese Klassifikation basierte auf der prozeduralen Invasivität und wurde während der gesamten Studie konsequent angewendet. Da die meisten eingeschlossenen Studien konservative und chirurgische Interventionen nicht direkt verglichen haben, führten wir eine indirekte vergleichende Metaanalyse auf Basis von gepoolten Anteilen aus einarmigen Studien durch. Kombinierte Rate Ratios (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) wurden verwendet, um Ergebnisse zwischen Behandlungsgruppen zu vergleichen. Dieser Ansatz ermöglichte einen Vergleich der Behandlungsmodalitäten, obwohl es an ausreichenden direkten Vergleichsstudien mangelte. Angesichts der erheblichen klinischen Heterogenität zwischen den gepoolten Studien haben wir zunächst ein Random-Effects-Modell für unsere Analyse verwendet. Wir bewerteten außerdem die statistische Heterogenität in Studien mit dem Chi-Quadrat-Test für^{I-2-Statistiken} , wobei p < 0,1 Heterogenität und^{ein I2-Wert} ≥ 50 % eine hohe Heterogenität anzeigten. Alle statistischen Analysen wurden mit der Software Review Manager und Open Meta-Analyst durchgeführt.

Für die Einarm-Analyse bewerteten wir kategoriale Ergebnisse als gepoolte Anteile mit 95 % KI. Wir verwendeten ein Random-Effects-Modell nach der DerSimonian-Laird-Methode. Um die statistische Heterogenität zwischen den Studien zu bewerten, verwendeten wir den Chi-Quadrat-Test für die^I2-Statistik ; p < 0,1 weist auf Heterogenität hin, und I2 ≥ 50 % deutet auf eine hohe Heterogenität hin.

Ergebnisse

Literatursuchergebnisse
Wir führten eine umfassende Literaturrecherche in fünf Datenbanken durch und identifizierten 1.828 Studien. Nach der Entfernung der Duplikate blieben 994 Studien für eine weitere Bewertung berechtigt. Durch die Überprüfung von Titeln und Abstracts identifizierten wir 75 Artikel, die für eine eingehendere Bewertung geeignet waren. Davon wurden 26 Artikel ausgeschlossen, darunter letztlich 47 Artikel, die unsere Metaanalysekriterien^erfüllten: 2,3,4,5,6,7,8,12,19,20,25,27,31,32,33,34 ^,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52 ^,53,54,55,56^,
57,58,59,60,61,62,63,64,65, wobei 2 Studien ausschließlich für eine systematische Übersicht ^66,67 enthalten sind (Abbildung 1).

Studienmerkmale
Wir schlossen 49 Studien mit 2.818 Patienten ein, bei denen ein vokales Prozessgranulom diagnostiziert wurde. Davon nutzten 19 Studien chirurgische Behandlungen, entweder allein oder in Kombination mit anderen konservativen Methoden, während 43 verschiedene konservative Behandlungen einsetzten, die entweder einzeln oder eine Kombination aus folgenden Methoden sein können: Stimmtherapie, Protonpumpenhemmer, Antirefluxmedikamente, Botulinumtoxin, Steroide, autologe Fettinjektion, entzündungshemmende Mittel, Zinksulfat, Antazida und Mosapridcitrat. Die meisten Studien wurden in China, den USA, Japan oder Taiwan durchgeführt. Von den eingeschlossenen Studien waren 42 Kohortenstudien und 7 Fallserien. Die Merkmale der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Bewertung des Verzerrungsrisikos
Bei der Auswertung der Fallserien reichten die NIH-Tool-Urteile für die eingeschlossenen Studien von schlechter bis guter Qualität: Konkret wurden vier Studien als von durchschnittlicher Qualität, zwei als schlecht und eine als gut bewertet. Außerdem wurden in den eingeschlossenen Kohortenstudien 34 Studien als von durchschnittlicher Qualität, vier als gut und fünf als schlecht bewertet. Eine detaillierte Bewertung jedes Bereichs der Evaluationsinstrumente wird in der ergänzenden Tabelle 2 und der ergänzenden Tabelle 3 dargestellt.

Ergebnisse
Gesamtresonanz
Von den 29 Studien, die die Gesamtantwortraten berichteten, verwendeten 5 chirurgische Interventionen mit einem gebündelten RR mit einem 95%-KI von 0,70 [0,54, 0,90], während 24 Studien konservative Behandlungen mit einem gebündelten RR von 0,83 [0,78, 0,88] verwendeten. Diese Ergebnisse zeigten einen nicht-signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,18) mit einer hohen Gesamtantwortrate in der konservativen Gruppe. Die gepoolten Studien waren jedoch in beiden Gruppen heterogen, wobei I² = 57 % und p = 0,0003 sowie I² = 66 % bzw. p = 0,02 waren (Abbildung 2).

Bezüglich der konservativen und chirurgischen Untergruppen berichteten vier Studien, die Botulinumtoxin in Kombination mit Protonenpumpeninhibitor (PPI) untersuchten, eine Gesamtansprechrate von 0,909 (95%-KI: 0,886–0,931). Die in den drei Studien vertretenen Subgruppen zeigten folgende Gesamtansprechraten: PPI kombiniert mit Stimmtherapie (0,873), Stimmtherapie allein (0,757), Botulinumtoxin allein (0,865), Botulinumtoxin kombiniert mit chirurgischer Exzision und PPI (0,587) sowie Stimmtherapie kombiniert mit PPI und Steroiden (0,754). Zwei Studien, die PPI in Kombination mit Steroiden untersuchten, berichteten über eine Gesamtantwortrate von 0,755. Die Einzelstudien-Subgruppen zeigten folgende Ansprechraten: PPI kombiniert mit einer anderen Form von Antirefluxtherapie und Stimmtherapie (0,905), chirurgische Exzision kombiniert mit Stimmtherapie (0,923), chirurgische Exzision kombiniert mit PPI und Steroiden (0,707), autologe Fettinjektion kombiniert mit Anti-Reflux-Therapie und Stimmtherapie (0,950), Botulinumtoxin kombiniert mit PPI und Steroiden (0,826), Steroide allein (0,955), und Beobachtung (0,815). Die Gesamtergebnisse waren heterogen (p < 0,01) (Ergänzende Abbildung 1).

Vollständige Antwort
Insgesamt wurden 34 Studien in die Analyse einbezogen, um vollständige Antwortergebnisse zu bewerten. Davon unterzogen sich 27 einer konservativen Behandlung, während sieben operativ behandelt wurden. Der gepoolte RR und der 95%-KI betrugen 0,75 [0,69, 0,81] bzw. 0,45 [0,33, 0,61]. Diese Ergebnisse zeigen einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,002), wobei in der konservativen Gruppe eine deutlich höhere vollständige Antwortrate beobachtet wurde. Die gepoolten Studien waren jedoch in beiden Gruppen heterogen, wobei I² = 60 % (p < 0,00001) bzw. I² = 66 % (p = 0,008) (Abbildung 3) waren.

Innerhalb der konservativen und chirurgischen Untergruppen war die am häufigsten bewertete Intervention PPI in Kombination mit Stimmtherapie, die in sechs Studien bewertet wurde und mit einer vollständigen Antwortrate von 0,783 assoziiert war. Botulinumtoxin in Kombination mit PPI wurde in vier Studien untersucht und zeigte eine vollständige Antwortrate von 0,756. Die in drei Studien vertretenen Untergruppen zeigten jeweils folgende vollständige Ansprechraten: Stimmtherapie allein (0,523), Steroide allein (0,766), Botulinumtoxin allein (0,745) und PPI in Kombination mit Steroiden (0,677). Zwei Studien untersuchten Zinksulfat (0,964) und chirurgische Exzision in Kombination mit Stimmtherapie (0,552).

Darüber hinaus wurden mehrere Subgruppen in einer einzigen Studie bewertet, wobei die vollständigen Antwortraten parallel zu jeder Intervention präsentiert wurden: PPI kombiniert mit einer anderen Form von Anti-Reflux-Therapie und Stimmtherapie (0,714), autologe Fettinjektion kombiniert mit Anti-Reflux-Therapie und Stimmtherapie (0,778), chirurgische Exzision kombiniert mit Strahlentherapie (0,969), chirurgische Exzision kombiniert mit PPI und Botulinumtoxin (0,423), Botulinumtoxin kombiniert mit PPI und Steroiden (0,739), PPI kombiniert mit Mosapridcitrat (0,962) und Stimmtherapie kombiniert mit Antazida und entzündungshemmende Behandlung (0,786). Die Gesamtergebnisse zeigten eine signifikante Heterogenität (S. < 0,01). Für eine visuelle Darstellung siehe bitte ergänzende Abbildung 2.

Teilweise Antwort
Dreizehn Studien wurden in die Analyse einbezogen, um die Teilantwortraten zu bewerten. Zwölf Studien verwendeten eine konservative Behandlung, und das gepoolte RR und 95%-KI lagen bei 0,24 [0,20, 0,30]. Bemerkenswert ist, dass die gepoolten Studien Homogenität zeigten, mit einem^I-2-Wert von 23 % und p = 0,22. Im Gegensatz dazu verwendete nur eine Studie eine chirurgische Behandlung und ergab nur eine partielle Antwortrate von 0,01. Diese Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,04) mit einer niedrigen partiellen Antwortrate in der chirurgischen Gruppe (Abbildung 4).

In den Untergruppen der konservativen und chirurgischen Behandlung bewerteten zwei Studien jeweils folgende Interventionen mit entsprechenden partiellen Antwortraten: Stimmtherapie allein (0,272), PPI kombiniert mit Stimmtherapie (0,225), Botulinumtoxin kombiniert mit chirurgischer Exzision und PPI (0,214) sowie Botulinumtoxin kombiniert mit PPI (0,359). Die Einzelstudien-Subgruppen zeigten folgende Teilantwortraten: PPI kombiniert mit einer anderen Form von Antirefluxtherapie und Stimmtherapie (0,190), chirurgische Exzision kombiniert mit Stimmtherapie (0,154), autologe Fettinjektion kombiniert mit Anti-Refluxtherapie und Stimmtherapie (0,222), Botulinumtoxin kombiniert mit PPI und Steroiden (0,087), chirurgische Exzision allein (0,014), PPI kombiniert mit Steroiden (0,228), und Steroide allein (0,400). Die Gesamtergebnisse waren heterogen (s. < 0,01) (ergänzende Abbildung 3).

Keine Antwort
Neunzehn Studien berichteten über dieses Ergebnis, davon 15 mit konservativer Behandlung und vier mit chirurgischer Behandlung. Das gepoolte RR und der 95%-KI betrugen jeweils 0,16 [0,12–0,23] bzw. 0,14 [0,05–0,36]. Zwischen den beiden Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet (p = 0,72). Die gepoolten Studien waren jedoch in der konservativen Behandlungsgruppe heterogen, mit einem^I-2-Wert von 44 % und p = 0,03 (Abbildung 5).

Bezüglich der konservativen und chirurgischen Behandlungssubgruppen bewerteten zwei Studien jeweils folgende Interventionen mit entsprechenden Antwortraten: PPI kombiniert mit Stimmtherapie (0,168), chirurgische Exzision kombiniert mit Botulinumtoxin und PPI (0,469) sowie Botulinumtoxin kombiniert mit PPI (0,076). Alle anderen Untergruppen waren durch eine einzige Studie vertreten und zeigten folgende Ansprechraten: chirurgische Exzision kombiniert mit Stimmtherapie (0,077), PPI kombiniert mit einer anderen Form der Antirefluxtherapie und Stimmtherapie (0,095), autologe Fettinjektion kombiniert mit einer anderen Form der Antirefluxtherapie und Stimmtherapie (0,050), Stimmtherapie allein (0,059), Botulinumtoxin kombiniert mit PPI und Steroiden (0,174), Botulinumtoxin allein (0,227), Steroide allein (0,071), PPI kombiniert mit Steroiden (0,088), Stimmtherapie kombiniert mit PPI und Steroiden (0,062), Beobachtung (0,185) und Zinksulfat (0,083); die Gesamtergebnisse waren heterogen (S. < 0,01) (Ergänzende Abbildung 4).

Wiederholungsrate
Die Rückfallrate wurde in 22 Studien bewertet, davon 14 mit konservativer Behandlung und acht mit chirurgischer Behandlung. Der gepoolte RR und der 95%-KI für beide Gruppen betrugen 0,09 [0,05, 0,16] bzw. 0,59 [0,44 und 0,78]. Diese Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p < 0,00001), wobei in der chirurgischen Gruppe eine höhere Rückfallrate beobachtet wurde. Die gepoolten Studien waren jedoch in beiden Gruppen heterogen: I² = 82 % und p < 0,00001 für die konservative Gruppe sowie I² = 74 % und p = 0,0003 für die chirurgische Gruppe (Abbildung 6).

Innerhalb der konservativen und chirurgischen Untergruppen untersuchten drei Studien PPI in Kombination mit Stimmtherapie und zeigten eine Rückfallrate von 0,009. Zwei Studien bewerteten folgende Interventionen mit entsprechenden Rezidivraten: chirurgische Exzision kombiniert mit PPI und Steroiden (0,214), Stimmtherapie in Kombination mit Antazida und entzündungshemmende Behandlung (0,110), Botulinumtoxin allein (0,372) und Botulinumtoxin in Kombination mit PPI (0,180). Einzelstudien-Subgruppen zeigten folgende Rezidivraten: chirurgische Exzision kombiniert mit Stimmtherapie (0,462), PPI kombiniert mit einer anderen Form von Anti-Reflux-Therapie und Stimmtherapie (0,023), chirurgische Exzision kombiniert mit Strahlentherapie (0,031), autologe Fettinjektion kombiniert mit Anti-Reflux-Therapie und Stimmtherapie (0,050), chirurgische Exzision kombiniert mit Kryotherapie (0,944), chirurgische Exzision kombiniert mit Steroiden (0,556), PPI kombiniert mit Steroiden (0,053), PPI kombiniert mit Mosapridcitrat (0,038), chirurgische Exzision kombiniert mit Botulinumtoxin und PPI (0,048), Zinksulfat (0,083), Stimmtherapie in Kombination mit PPI und Steroiden (0,057) sowie Steroide allein (0,024) (ergänzende Abbildung 5). Insgesamt zeigten die Ergebnisse dieser Metaanalyse, dass konservative Behandlungsmodalitäten mit höheren vollständigen Antwortraten und niedrigeren Rezidivraten im Vergleich zu chirurgischen Eingriffen allein assoziiert waren. Kombinationstherapien mit Protonenpumpeninhibitoren, Stimmtherapie oder Botulinumtoxin erzielten in der Regel die günstigsten Ergebnisse. Obwohl die chirurgische Behandlung bei refraktären oder großen Granulomen weiterhin wichtig ist, scheint die ergänzende konservative Therapie Rückfälle zu reduzieren und den Gesamterfolg der Behandlung zu verbessern.

DATENVERFÜGBARKEIT:
Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse wurden mit zuvor veröffentlichten Daten durchgeführt, die aus den eingeschlossenen Studien extrahiert wurden. Der extrahierte Datensatz auf Studienebene und die für die Analysen verwendeten Ergebnisvariablen sind in der ergänzenden Tabelle 4 bzw . der ergänzenden Tabelle 5 dargestellt.

Abbildung 1. PRISMA-Flussdiagramm. Flussdiagramm, das den Auswahlprozess der Studien illustriert, einschließlich Datenbanksuche, Entfernung von Duplikaten, Screening, Eignungsbewertung und endgültiger Aufnahme von Studien in die systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse gemäß den PRISMA 2020-Richtlinien. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2. Walddiagramm der Gesamtreaktionsrate (indirekter Vergleich). Forest Plot vergleicht gebündelte Gesamtantwortraten zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsmodalitäten für das Granulom des Vokalprozesses mittels indirekter vergleichender Metaanalyse. Effektschätzungen werden als gepoolte Ratenverhältnisse (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung eines Zufallseffekten-Modells präsentiert. Abkürzungen: RR, Rate Ratio; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3. Walddiagramm der vollständigen Antwortrate (indirekter Vergleich). Forest Plot vergleicht gebündelte vollständige Antwortraten zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsmodalitäten für das vokale Prozessgranulom mittels indirekter vergleichender Metaanalyse. Effektschätzungen werden als gepoolte Ratenverhältnisse (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung eines Zufallseffekten-Modells präsentiert. Abkürzungen: RR, Rate Ratio; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4. Walddiagramm der partiellen Antwortrate (indirekter Vergleich). Forest Plot vergleicht gebündelte partielle Antwortraten zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsmodalitäten für das Granulom des Vocal Process mittels indirekter vergleichender Metaanalyse. Effektschätzungen werden als gepoolte Ratenverhältnisse (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung eines Zufallseffekten-Modells präsentiert. Abkürzungen: RR, Rate Ratio; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5. Waldplot ohne Antwortrate (indirekter Vergleich). Forest Plot vergleicht gebündelte No-Response-Raten zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsmodalitäten für das Granulom des Vocal Process mittels indirekter vergleichender Metaanalyse. Effektschätzungen werden als gepoolte Ratenverhältnisse (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung eines Zufallseffekten-Modells präsentiert. Abkürzungen: RR, Rate Ratio; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6. Waldplot der Wiederholungsrate (indirekter Vergleich). Forest Plot vergleicht die gebündelte Rezidivrate zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsmodalitäten für das Granulom des Stimmprozesses mittels indirekter vergleichender Metaanalyse. Effektschätzungen werden als gepoolte Ratenverhältnisse (RRs) mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung eines Zufallseffekten-Modells präsentiert. Abkürzungen: RR, Rate Ratio; CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1. Zusammenfassung und Ausgangsmerkmale der eingeschlossenen Studien. Tabelle mit Zusammenfassung des Studiendesigns, Patientenmerkmale, Behandlungsmodalitäten, Granulommerkmale, Nachbeobachtungsdauer und primären Endpunkten der eingeschlossenen Studien. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 1. Walddiagramm der Gesamtreaktionsrate (Einzelarm-Untergruppenanalyse). Forest Plot zeigt gebündelte Gesamtantwortraten über verschiedene Behandlungsuntergruppen für das vokale Prozessgranulom unter Verwendung einer einarmigen Metaanalyse mit einem Random-Effects-Modell. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 2. Walddiagramm der vollständigen Antwortrate (Einzelarm-Untergruppenanalyse). Forest Plot zeigt gebündelte vollständige Antwortraten über verschiedene Behandlungsuntergruppen für Vocal Process Granulom mittels Einarm-Metaanalyse und einem Random-Effects-Modell. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 3. Forest-Plot der partiellen Antwortrate (Einzelarm-Untergruppenanalyse) Forest-Plot, das gebündelte partielle Antwortraten verschiedener Behandlungsuntergruppen für vokales Prozessgranulom unter Verwendung einer einarmigen Metaanalyse mit einem Random-Effects-Modell demonstriert. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 4: Walddiagramm der Nicht-Antwortrate (Einzelarm-Untergruppenanalyse). Forest Plot zeigt gebündelte No-Response-Raten über verschiedene Behandlungsuntergruppen für vokales Prozessgranulom mithilfe einer einarmigen Metaanalyse mit einem Random-Effects-Modell. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung 5. Walddiagramm der Rekurrenzrate (Einzelarm-Untergruppenanalyse). Waldplot zeigt gebündelte Rückfallrate über verschiedene Behandlungsuntergruppen für vokales Prozessgranulom unter Verwendung einer einarmigen Metaanalyse mit einem Random-Effects-Modell. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Akte 1. PRISMA 2020 Berichtscheckliste, die den Standort jedes Berichtselements im Manuskript zusammen mit den entsprechenden Seitenzahlen zeigt, um die Einhaltung der PRISMA 2020 Berichtsempfehlungen für systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zu erleichtern. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 1. Detaillierte Suchstrategie, die in elektronischen Datenbanken verwendet wird. Tabelle zeigt die vollständigen datenbankspezifischen Suchstrategien, boolesche Operatoren und die Suchsyntax, die für PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library und EMBASE verwendet wurden, um Studien zum Granulom des vokalen Prozesses zu identifizieren. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 2. NIH-Qualitätsbewertungstool für beobachtende Fallserienstudien. Tabelle , die die methodische Qualitätsbewertung der enthaltenen Fallserienstudien mit dem Quality Assessment Tool des National Institutes of Health (NIH) für Fallserienstudien zusammenfasst. Die Studien wurden nach vordefinierten Kriterien als gut, durchschnittlich oder schlecht klassifiziert. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 3. NIH-Qualitätsbewertungstool für beobachtende Kohortenstudien. Tabelle , die die methodologische Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Kohortenstudien mit dem Quality Assessment Tool der National Institutes of Health (NIH) für beobachtende Kohorten- und Querschnittsstudien zusammenfasst. Die Studien wurden nach vordefinierten Kriterien als gut, durchschnittlich oder schlecht klassifiziert. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 4. Datensatz auf Studienniveau, der für direkte Metaanalysen verwendet wird. Zusammenfassung der Studiendaten und der in der direkten Metaanalyse verwendeten Ergebnisvariablen. Die Ergebnisse wurden als vollständige Antwort, Gesamtansprache, partielle Antwort, keine Antwort und Rezidivrate klassifiziert. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle 5. Datensatz auf Studienebene, der für indirekte Metaanalysen verwendet wird. Zusammenfassung der auf Studienebene verwendeten Daten und Ergebnisvariablen in der indirekten Metaanalyse. Die Ergebnisse wurden als vollständige Antwort, Gesamtansprache, partielle Antwort, keine Antwort und Rezidivrate klassifiziert. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Für vokale Prozessgranulome steht eine vielfältige Palette von Behandlungsmethoden zur Verfügung. Allerdings wurde noch kein Konsens über die ideale Behandlungsmethode erzielt. Wir führten eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse durch, um die Wirksamkeit konservativer und chirurgischer Behandlungsmöglichkeiten, sowohl isoliert als auch in Kombination, für das vokale Prozessgranulom zu bewerten. Unsere Bewertung hing sowohl von der Behandlungsreaktion als auch von den Rückfallraten ab. Unsere Analyse umfasste Daten aus 49 Studien, darunter 42 Kohortenstudien und 7 Fallserien, mit insgesamt 2.818 Patienten. Konservative Behandlungen wurden in 43 Studien untersucht, entweder einzeln oder in Kombination, während chirurgische Behandlungen in 19 Studien, entweder allein oder in Kombination, bewertet wurden.

Die Ergebnisse deuteten auf verbesserte Ergebnisse konservativer Behandlungsmethoden im Vergleich zu chirurgischen Ansätzen hinsichtlich vollständiger Antwort, partieller Antwort und Rückfallraten hin. In Subgruppenanalysen zeigte die Kombination aus Botulinumtoxin und PPI die höchste Gesamtansprechrate, gefolgt von einer Sprechtherapie in Kombination mit PPI und Botulinumtoxin-Monotherapie. Bezüglich der vollständigen Antwasraten wurden die günstigsten Ergebnisse mit Stimmtherapie in Kombination mit PPI beobachtet, gefolgt von einer lokalen Steroidtherapie und Botulinumtoxin in Kombination mit PPI. Botulinumtoxin in Kombination mit PPI zeigte ebenfalls günstige partielle Wirkungs- und Rezidivergebnisse.

Unsere Studie baut auf der vorherigen Metaanalyse von Tsai et ^al.68 auf. Wir aktualisierten ihre Ergebnisse mit der Einbeziehung von 31 weiteren Studien und einer erhöhten Stichprobengröße. Unsere Ergebnisse stimmen in Bezug auf Symptomverbesserung und Wiederauftreten mit denen von Tsai et al. überein. Wir fanden jedoch einen statistisch signifikanten Vorteil konservativer Modalitäten gegenüber chirurgischen Modalitäten, was in ihrer Analyse nicht erkennbar war. Darüber hinaus ist unsere Studie die erste, die Subgruppenanalysen für alle in den eingeschlossenen Studien verwendeten Behandlungsmodalitäten durchführt, sei es isoliert oder in Kombination. Dieser Ansatz ermöglichte es uns, die Wirksamkeit dieser Untergruppen zu untersuchen, was zuvor in veröffentlichten Metaanalysen nicht untersucht wurde.

Stimmtherapie und Botulinumtoxin-A-Injektionen scheinen über ähnliche funktionelle Mechanismen bei der Behandlung von Stimmprozessgranulomen zu wirken. Lokalisiertes Botulinumtoxin Eine Injektion in den Interarytenoid- oder Thyroarytenoidmuskel, egal ob einseitig oder beidseitig, induziert eine temporäre Parese für etwa^{drei Monate.} Diese Parese reduziert die kraftvolle und abrupte Adduktion der Stimmprozesse während der Phonation, minimiert Epithelschäden und ermöglicht der Granulom die Heilung. Ebenso trainiert die Stimmtherapie Patienten dazu, mit einem veränderten Kontaktmuster der Stimmlippen zu phonieren, wodurch das gewaltsame Verschließen der Stimmprozesse^{verringert wird 12,48}. Laryngopharyngealer Reflux gilt als einer von mehreren beitragenden Faktoren zur Entwicklung von Granulomen des Vokalprozesses. Dementsprechend wird die PPI-Therapie häufig als Teil der Behandlung bei Patienten mit vermutetem oder bestätigtem Reflux einbezogen, wobei ihre Wirksamkeit je nach zugrundeliegender Ätiologie^{variieren kann (2,55).} Unsere Übersicht unterstützt diese Beobachtungen, wobei Kombinationstherapien mit Stimmtherapie oder Botulinumtoxin A-Injektion zusammen mit PPIs günstige Ergebnisse zeigen.

Obwohl unsere Ergebnisse konservative Behandlungsmethoden bevorzugen, können bestimmte Situationen einen chirurgischen Eingriff erfordern. Eine chirurgische Exzision wird in der Regel in Betracht gezogen, wenn das Granulom groß ist, schwere Symptome oder Atemwegsverschluss verursacht oder konservativ behandelt wird 6,7,10,11,55^. Chirurgische Maßnahmen führen zu einer schnelleren Behandlung, während eine konservative Behandlung mehrere Monate dauern kann, bis die Granulom-Resolution ^2,12,48 erreicht ist. In refraktären Fällen wurde gezeigt, dass die adjunktive Botulinumtoxin-Injektion in den Interarytenoid- oder Thyroarytenoidmuskel die Ergebnisse um^{38, 39, 42, 54, 55} verbessert. Es ist jedoch wichtig, die damit verbundenen Risiken von Anästhesie, lokalen Narben und möglichem Rückfall^zu berücksichtigen. Eine konservative Behandlung nach chirurgischer Exzision kann helfen, das Risiko eines Granulomrückfalls^zu senken 2,12,48,55.

In unserer Metaanalyse wurde Heterogenität festgestellt, die vermutlich durch die große Vielfalt an Granulom-Ätiologien, angewandten Behandlungsmethoden und Studiendesigns verursacht wird. Die meisten eingeschlossenen Studien waren von mäßiger Qualität. Die schlechteren Behandlungsergebnisse chirurgischer Modalitäten könnten jedoch auf eine Verzerrung der Eigenschaften des für die chirurgischen Behandlung ausgewählten Granuloms zurückzuführen sein. Dieser Auswahlverzerrung wird in den eingeschlossenen Studien durch das Fehlen standardisierter Kriterien für die Behandlungszuteilung und die Entscheidungsfindung des Anbieters weiter verschärft. In den meisten Studien war die Begründung für die Wahl konservativer Behandlung, Botulinumtoxin-Injektion oder chirurgischer Eingriff nicht klar definiert und wurde wahrscheinlich von Granulomgröße, Symptomschwere, Präferenz des Klinikers und anderen patientenspezifischen^{Faktoren beeinflusst}. Folglich könnten Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung unterzogen, schwerere oder refraktärere Fälle dargestellt haben, was den direkten Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen einschränkt. Daher sollten vergleichende Interpretationen der Behandlungsergebnisse mit Vorsicht vorgenommen werden. Eine chirurgische Behandlung ist in der Regel bei großen refraktären Granulomen angezeigt, die schwer zu behandeln sind und hohe Rückfallraten aufweisen. Eine Einschränkung dieser Studie war der Selektionsbias, der in zukünftigen randomisierten kontrollierten Studien vermieden werden sollte. Darüber hinaus ist eine Einschränkung dieser systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse die Variabilität der Nachbeobachtungsdauer zwischen den eingeschlossenen Studien. Die Nachbeobachtungsperioden waren sehr unterschiedlich, einige Studien bewerteten die Ergebnisse innerhalb weniger Monate, andere erstreckten sich über ein Jahr. Kürzere Nachbeobachtungszeiten könnten zu einer Unterschätzung der Rückfallraten geführt haben, insbesondere bei Behandlungen, die längere Phasen benötigen, um ihre volle Wirkung zu zeigen, oder bei Granulomen, die im Laufe der Zeit wiederkehren. Außerdem wurden die langfristigen Ergebnisse nicht konsequent bewertet, was unsere Fähigkeit einschränkt, die Nachhaltigkeit der Behandlungseffekte und das Potenzial für verzögerte Rückfälle vollständig zu bewerten. Außerdem war die Stichprobengröße der eingeschlossenen Studien gering, da das vokale Prozessgranulom selten ist.

Weitere groß angelegte Studien sind erforderlich, um die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse zu verbessern. Darüber hinaus sollten die Studien darauf abzielen, die Nachbeobachtungsdauer zu standardisieren, mit mindestens 12 Monaten Beobachtung nach der Behandlung, um die langfristige Wirksamkeit und Rückfallraten verschiedener Behandlungsmodalitäten besser zu bewerten. Dies würde ein umfassenderes Verständnis der Behandlungsdauer und der Wiederholungsmuster ermöglichen. Eine langfristige Nachbeobachtung ist unerlässlich, um zwischen kurzfristiger Symptomlinderung und anhaltenden therapeutischen Vorteilen zu unterscheiden, insbesondere bei konservativ behandelten Patienten.

Mehrere therapeutische Modalitäten, entweder isoliert oder in Kombination, wurden zur Behandlung von Patienten mit vokalen Prozessgranulomen eingesetzt. Unsere systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse deuteten auf einen möglichen Vorteil konservativer Behandlung gegenüber chirurgischen Verfahren hin, um die Symptome zu verbessern und die Rückfallraten zu senken. Dennoch sind chirurgische Verfahren erforderlich, um große refraktäre Granulome aufgrund ihrer schnellen Wirkung zu behandeln. Daher kann eine ergänzende konservative Behandlung nach der Operation helfen, Rückfälle zu reduzieren. Weitere groß angelegte randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um Selektionsverzerrungen zu eliminieren und die Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse zu verbessern.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Open Meta-Analyst	Center for Evidence Synthesis in Health, Brown University, Providence, RI, USA	—	Single-Arm-Metaanalyse
Review Manager (RevMan)	The Cochrane Collaboration, London, UK	Version 5.4	Indirekter vergleichender Metaanalyse