Entwicklung und interne Validierung eines Vorhersagemodells für biochemische Rückfälle nach radikaler Prostatektomie

Zusammenfassung

Diese retrospektive Studie entwickelte und validierte intern ein prädiktives Modell für biochemische Rückfälle nach radikaler Prostatektomie bei 240 Patienten. Pathologische Stadie, Lymphknotenmetastase, Positronenemissions-Tomographie – positive Läsionen und SUV_max – waren unabhängige Prädiktoren. Das Modell zeigte eine starke Diskriminierung, Kalibrierung und klinische Nützlichkeit für die postoperative Risikostratifizierung.

Zusammenfassung

Diese Studie zielte darauf ab, ein prädiktives Modell für das biochemische Rückfall (BCR) nach einer radikalen Prostatektomie bei Patienten mit Prostatakrebs zu entwickeln und zu validieren, das klinische, pathologische, entzündliche und 18F-PSMA-1007 Positronenemissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) Bildgebende Parameter einbezieht. Diese retrospektive Studie umfasste 240 Patienten mit histopathologisch bestätigtem Prostataadenokarzinom, die sich zwischen Juni 2022 und Juli 2025 einer radikalen Prostatektomie unterzogen. BCR wurde als postoperatives, prostataspezifisches serumspezifisches Antigen definiert (≥0,2 ng/mL). Präoperative klinische Variablen, der systemische Immun-Entzündungsindex (SII), PET/CT-Läsionsstatus und der maximale standardisierte Aufnahmewert (SUV_max) wurden zusammen mit postoperativer pathologischer Stadieneinteilung erfasst. Die Patienten wurden in BCR- (n = 64) und Non-BCR-Gruppen (n = 176) eingeteilt. Univariate und multivariate logistische Regressionsanalysen identifizierten unabhängige Prädiktoren für BCR. Ein multivariables prädiktives Modell wurde entwickelt und intern validiert, wobei eine 70/30-Trainings-Validierungsaufteilung verwendet wurde. Die Modellleistung wurde anhand von Empfänger-Betriebscharakteristiekkurven, Fläche unter der Kurve (AUC), Kalibrierung und Entscheidungskurvenanalyse bewertet. Patienten mit BCR zeigten ein fortgeschritteneres pathologisches Stadium (pT3–4: 96,9 % vs. 52,3 %, p < 0,001), höhere Lymphknotenmetastasenraten (59,4 % vs. 29,5 %, p < 0,001), einen höheren SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) und höhere_SUV-Maxwerte (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Multivariate Analysen identifizierten pathologische Stadien (OR = 36,814, p < 0,001), Lymphknotenstatus (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_Max (OR = 2,732, p < 0,001) und PET-positive Läsionen (OR = 27,929, S. < 0,001) als unabhängige Prädiktoren für BCR. Das kombinierte prädiktive Modell erzielte hervorragende Diskriminierung in der Ausbildung (AUC = 0,952) und in Validierungskohorten (AUC = 0,927). Kalibrierungskurven zeigten eine Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Ergebnissen, und die Entscheidungskurvenanalyse zeigte einen überlegenen klinischen Nettonutzen im Vergleich zu Treat-All- und Treat-Non-Strategien. Das integrierte Modell zeigt ausgezeichnete Diskriminierung und klinischen Nutzen und unterstützt eine individualisierte postoperative Risikostratifizierung.

Einleitung

Prostatakrebs bleibt eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen bei Männern weltweit, und die radikale Prostatektomie stellt eine zentrale Behandlungsoption für Patienten mit lokalisierter Erkrankung ^1,2 dar. Trotz Verbesserungen bei chirurgischen Techniken und Patientenauswahl tritt bei etwa 20–40 % der Fälle ein biochemisches Rezidiv (BCR) auf, was auf anhaltende oder wiederholende Erkrankungen sowie erhöhte Risiken für Metastasen und Sterblichkeit hinweist ^2,3. Eine genaue Vorhersage der BCR nach Prostatektomie bleibt eine Herausforderung, weshalb wirksamere prognostische Werkzeuge erforderlich sind, die klinische, immunologische und fortschrittliche Bildgebende Parameter kombinieren, um postoperative Überwachung und adjuvante Behandlungen zu steuern.

Entzündungen und Immunantworten spielen eine wesentliche Rolle beim Fortschreiten und Wiederauftreten von Tumoren. Der systemische Immun-Entzündungsindex (SII), ein neuartiger entzündlicher Biomarker, der aus peripheren Neutrophil-, Lymphozyten- und Thrombozytenzahlen berechnet wird, hat bei verschiedenen Krebsarten^{prognostische} Bedeutung gezeigt ^4,5,6. Darüber hinaus hat die 18F-PSMA-1007 Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT), eine prostataspezifische membranbasierte antigenbasierte Bildgebungsmethode, vielversprechende Nachweise von wiederkehrenden Erkrankungen früher als herkömmliche Bildgebungsverfahren^{gezeigt und so} potenziell die postoperative Prognose verbessert. Dieser integrative Ansatz geht über konventionelle klinisch-pathologische Modelle hinaus, indem er sowohl systemische entzündliche Biomarker als auch fortschrittliche molekulare Bildgebungsparameter einbezieht. Im Gegensatz zu etablierten Risikostratifizierungsinstrumenten wie dem CAPRA-S-Score oder der D'Amico-Klassifikation, die hauptsächlich auf klinisch-pathologischen Basisparametern basieren, integriert der vorgeschlagene Ansatz dynamische systemische Entzündungsindizes mit funktionellen molekularen Bildbefunden.

Der klinische Wert der Integration von Entzündungsmarkern wie SII, pathologischer Tumorstadiierung und fortschrittlichen bildgebenden Modalitäten, einschließlich 18F-PSMA-1007 PET/CT, zur Vorhersage des Rückfalls von Prostatakrebs bleibt jedoch unklar. Daher zielte diese Studie darauf ab, ein umfassendes prädiktives Modell für BCR nach radikaler Prostatektomie zu erstellen und intern zu validieren, indem diese Faktoren kombiniert werden, um die Risikostratifizierung zu verbessern, das postoperative Patientenmanagement zu optimieren und frühzeitige Interventionsstrategien zu erleichtern. Klinisch soll dieses Modell Klinikern dabei helfen, personalisierte Überwachungsprotokolle anzupassen und Hochrisikokandidaten zu identifizieren, die von frühen adjuvanten Interventionen oder intensivierter Nachbeobachtung profitieren könnten.

Protokoll

Dieses Studienprotokoll wurde vom Ethikausschuss des ersten angeschlossenen Krankenhauses der Xinjiang Medizinischen Universität gemäß der Erklärung von Helsinki (Genehmigungsnummer: 230608-7) überprüft und genehmigt. Für diese retrospektive Studie wurde die informierte Einwilligung aufgehoben, da ausschließlich anonymisierte Patientendaten verwendet wurden, da diese keinerlei potenziellen Schaden oder Auswirkungen auf die Patientenversorgung darstellten.

Studiendesign und Patientenauswahl
Diese retrospektive Studie umfasste 240 Patienten mit histopathologisch bestätigtem Prostataadenokarzinom, die sich zwischen Juni 2022 und Juli 2025 einer radikalen Prostatektomie unterzogen. Die Patienten wurden durch eine systematische Suche im elektronischen Patientenaktensystem des ersten angeschlossenen Krankenhauses der Xinjiang Medical University identifiziert. Es wurde eine aufeinanderfolgende Stichprobenmethode verwendet, um Selektionsverzerrung zu minimieren. Die Patienten wurden in eine BCR-Gruppe (n = 64) und eine Nicht-BCR-Gruppe (n = 176) eingeteilt, basierend auf postoperativen Serum-prostataspezifischen Antigenwerten (PSA), wobei das BCR als Serum-PSA-Wert von ≥0,2 ng/mL definiert ist, bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) histopathologisch bestätigtes Prostataadenokarzinom; (2) Radikale Prostatektomie durchgeführt; und (3) Verfügbarkeit vollständiger klinischer, pathologischer und bildgebender Daten. Diese Kriterien wurden unabhängig voneinander von zwei erfahrenen Forschern (Yubin Li und Qizhou Zhang) angewendet. Etwaige Meinungsverschiedenheiten bezüglich der Anspruchsberechtigung wurden durch Gespräche oder Beratung mit einem dritten leitenden Prüfer gelöst. Die Ausschlusskriterien waren: (1) Gleason-Score von <7; (2) Erhalt präoperativer Hormontherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie oder unvollständiger medizinischer Unterlagen; und (3) Erhalt einer neoadjuvanten Therapie, einschließlich Androgendeprivationstherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie, vor PET/CT oder Operation. Die Ausschlusskriterien wurden nacheinander angewendet. Patienten, die neoadjuvante oder präoperative Therapien erhielten, wurden zuerst ausgeschlossen, gefolgt von Patienten mit Gleason-Werten von <7 und schließlich solchen mit fehlenden Schlüsseldatenpunkten. Bei Patienten, die mehrere Ausschlusskriterien erfüllten, wurde der Hauptgrund für den Ausschluss dokumentiert. Patienten mit fehlenden oder unvollständigen klinischen, pathologischen oder bildgebenden Daten wurden aus der Endanalyse ausgeschlossen, um die Robustheit des prädiktiven Modells sicherzustellen. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns wurden keine Datenimputationsmethoden angewandt.

Klinische und pathologische Datenerhebung
Klinische Ausgangsdaten, darunter Patientenalter, Gleason-Score, präoperative Serum-PSA-Werte, pathologisches Tumorstadium, Lymphknotenbeteiligung und postoperative Nachsorgedetails, wurden retrospektiv aus elektronischen Krankenakten extrahiert. Die Datenextraktion erfolgte durch manuelle Überprüfung der elektronischen Patientenakten durch zwei unabhängige Forscher mit einem standardisierten Datenerfassungsformular, um Konsistenz sicherzustellen. Etwaige Unstimmigkeiten zwischen den beiden Forschern wurden durch Konsens oder Konsultation mit einem dritten leitenden Prüfer gelöst, der die ursprünglichen medizinischen Unterlagen überprüfte. Pathologische Tumorstadien wurden gemäß der 8. Ausgabe des TNM-Stadiensystems des American Joint Committee on Cancer klassifiziert. Die Stadiendaten wurden direkt aus den ursprünglichen postoperativen Pathologieberichten der Krankenhauspathologie gewonnen. Um die Genauigkeit zu gewährleisten, wurden alle pathologischen Berichte und repräsentativen Objektträger sekundär von einem erfahrenen Uropathologen überprüft, der auf die bildgebenden Ergebnisse und klinischen Ergebnisse verblindet war.

Systemischer Immun-Entzündungsindex (SII)
Präoperative periphere Blutproben wurden von allen Patienten entnommen. Blutproben wurden innerhalb von 7 Tagen vor der Operation per Venenpunktion entnommen. Alle Patienten mussten mindestens 8 Stunden vor der Probenentnahme fasten, um die Ausgangsstabilität sicherzustellen. Laborparameter, darunter Neutrophil-, Lymphozyten- und Thrombozytenzählen, wurden in einem einzigen zentralen klinischen Labor an unserer Einrichtung mit standardisierten automatisierten Hämatologieanalysatoren verarbeitet und analysiert. Der SII wurde mit folgender Gleichung berechnet:

Der optimale Cutoff-Wert für SII wurde mittels r-Eceiver-Betriebscharakteristik (ROC)-Analyse und Youden-Index bestimmt. Der Cutoff-Wert war datenbasiert und wurde aus dem gesamten Datensatz mit dem "pROC"-Paket in der R-Statistikanalysesoftware (Version 4.2.2) abgeleitet. Die ROC-Analyse wurde durchgeführt, um die kombinierte Sensitivität und Spezifität zu maximieren, und der resultierende Schwellenwert wurde verwendet, um Patienten in Gruppen mit hohem SII und niedrigem SII zu kategorisieren.

18F-PSMA-1007 PET/CT Bildgebungsprotokoll und Analyse
Alle Patienten unterzogen sich innerhalb von vier Wochen vor der Operation einer präoperativen Bildgebung mit 18F-PSMA-1007 PET/CT. Der Zeitpunkt der Bildaufnahme im Zusammenhang mit der Operation war standardisiert, und Patienten mit einem Bildgebungs-zu-Operations-Intervall von mehr als 30 Tagen wurden ausgeschlossen, um eine Konsistenz zwischen den Bildbefunden und dem pathologischen Status sicherzustellen. Die Bildgebung wurde nach intravenöser Verabreichung von 4,0 MBq/kg von 18F-PSMA-1007 durchgeführt. Der Radiotracer wurde vor Ort mit einem Zyklotron und einem automatisierten Synthesemodul synthetisiert. Vor jeder Injektion wurden Qualitätskontrollverfahren durchgeführt, um eine radiochemische Reinheit von >95 % sicherzustellen. Die Dosierung von Radiotracer wurde entsprechend dem Körpergewicht standardisiert, und es wurden keine größeren Abweichungen der Dosierung festgestellt. PET/CT-Scans wurden etwa 60 Minuten nach der Injektion von der Schädelbasis bis zur Mitte des Oberschenkels mit einem speziellen PET/CT-System aufgenommen. Die Scans wurden mit einem Discovery VCT PET/CT-Scanner durchgeführt. CT-Erfassungsparameter umfassten 120 kV, automatische Röhrenstrommodulation (150–200 mA) und eine Schnittdicke von 3,0 mm. PET-Bilder wurden mit einem Algorithmus zur Maximierung der geordneten Teilmengenerwartung rekonstruiert, mit einer Matrixgröße von 192 × 192 oder 256 × 256, wobei Flugzeit- und Punktstreufunktionskorrekturen einbezogen wurden.

PET/CT-Bilder wurden unabhängig von zwei erfahrenen Nuklearmedizinern analysiert, die für die klinischen und pathologischen Ergebnisse blind waren. Die Interobserver-Übereinstimmung wurde mit dem Cohenschen Kappa-Koeffizienten bewertet. Eventuelle Unstimmigkeiten bei der Lokalisierung oder Kategorisierung der Läsion wurden durch Konsensbegutachtung oder Beratung mit einem dritten leitenden Nuklearmediziner behoben. Die visuelle Analyse kategorisierte Läsionen als positiv (lokales Rückfall, Beckenlymphknoten oder entfernte Metastasen) oder negativ. Die Läsionen wurden gemäß den Standardisierten Kriterien der molekularen Bildgebung von Prostatakrebs als positiv klassifiziert. Konkret wurde eine Aufnahme von fokalen Tracern, die die umgebende Hintergrundaktivität übersteigt und nicht auf physiologische Verteilung (z. B. Harnleiter- oder Blasenaktivität) zurückzuführen ist, als Hinweis auf Rückfall oder Metastasen angesehen. Zusätzlich wurde der maximale standardisierte Aufnahmewert (_SUV-Max) der vermuteten Läsionen erfasst. Interessensgebiete wurden manuell mit einem dreidimensionalen kugelförmigen Volumen definiert, das die Fokalaufnahme auf PET-Bildern umfasste. Bei Patienten mit mehreren Läsionen wurde die Läsion mit der höchsten Aufnahme für die_maximale SUV-Messung ausgewählt. Quantitative Bildanalysen wurden mit der Advantage Workstation-Software (Version 4.7) durchgeführt.

Nachverfolgung und biochemische Rekurrenzdefinition
Die Nachsorge umfasste regelmäßige klinische Besuche alle drei bis sechs Monate postoperativ mit Serum-PSA-Messungen. Die gesamte Nachbeobachtungsdauer der gesamten Kohorte lag zwischen 8 und 19 Monaten. Die Nachbeobachtungsintervalle waren im Allgemeinen bei allen Patienten konsistent. Für Patienten, die geplante Termine verpasst haben, wurden die Nachsorgeinformationen per Telefoninterview oder durch die Durchsicht der aktuellsten ambulanten Unterlagen in unserer Einrichtung aktualisiert. Patienten, die vor der Mindest-6-Monats-Schwelle oder vor der Dokumentation eines BCR-Ereignisses durch Nachbeobachtung verloren gingen, wurden zur Wahrung der Datenintegrität von der Endanalyse ausgeschlossen. BCR wurde als postoperativer Serum-PSA-Wert von ≥0,2 ng/mL definiert, der durch zwei aufeinanderfolgende Messungen bestätigt wurde. Die bestätigenden PSA-Messungen wurden typischerweise im Abstand von 4–8 Wochen durchgeführt. Diese Definition von BCR wurde im gesamten Manuskript konsistent angewendet und diente als primärer Endpunkt des prädiktiven Modells.

Untergruppenanalyse
Um die Robustheit des prädiktiven Modells zu bewerten und potenzielle Verzweigungen durch kurze Nachbeobachtungsdauern zu verringern, wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit Nachbeobachtungsdauern >12 Monaten durchgeführt. Insgesamt erfüllten 133 Patienten dieses Kriterium, während 107 Patienten mit Nachbeobachtungsdauern von ≤12 Monaten aus der Subgruppenanalyse ausgeschlossen wurden. In dieser Untergruppe wurde anschließend eine multivariate logistische Regressionsanalyse unter Verwendung derselben statistischen Methodik wie in der Primäranalyse durchgeführt.

Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen wurden als Median und Bereich dargestellt, während kategoriale Variablen als Frequenzen und Prozentsätze angegeben wurden. Die Datenverteilung wurde mit dem Shapiro–Wilk-Test bewertet. Kontinuierliche Variablen mit Normalverteilung wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt und mit dem Schüler-t-Test verglichen. Variablen mit einer nicht-normalen Verteilung wurden als Median und Bereich ausgedrückt und mit dem Mann–Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen wurden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem Fisher-Exakt-Test verglichen. Vor der Analyse wurden die Annahmen für den Chi-Quadrat-Test überprüft, einschließlich der Bestätigung, dass nicht mehr als 20 % der Zellen erwartete Frequenzen <5 hatten. Wenn diese Annahmen verletzt wurden, wurde Fishers exakter Test angewandt, um die statistische Validität sicherzustellen.

Ein multivariates logistisches Regressionsmodell wurde entwickelt, um BCR vorherzusagen und klinisch relevante Faktoren wie SII, PET/CT-SUV_MAX, BILDGEBENDE POSITIVITÄT UND PATHOLOGISCHE TUMORSTADIE EINZUBEZIEHEN. Variablen mit p-Werten <0,05 in der univariaten Analyse sowie Variablen, die aufgrund früherer Literatur als klinisch relevant angesehen wurden, wurden in das multivariate Modell eingetragen. Die Multikollinearität zwischen Prädiktoren wurde anhand des Varianzinflationsfaktors bewertet, wobei Werte von <5 als akzeptabel galten.

Die interne Validierung des prädiktiven Modells erfolgte mit einer 70/30-Train-Test-Split-Methode. Der Datensatz wurde zufällig in Trainingskohorten (70 %) und Testkohorten (30 %) unterteilt, wobei stratifizierte Stichproben verwendet wurden, um die BCR-Ereignisverteilung über beide Kohorten zu erhalten. Ein fester zufälliger Seed wurde angewendet, um die Reproduzierbarkeit sicherzustellen. Die Modellleistung wurde mit ROC-Kurven und der entsprechenden Fläche unter den Kurvenwerten (AUC) bewertet. Die Kalibrierung wurde mit dem Hosmer–Lemeshow Gutness-of-Fit-Test bewertet. Zusätzlich wurde eine Entscheidungskurvenanalyse durchgeführt, um den klinischen Nettonutzen des integrativen Modells zu bewerten.

Statistische Analysen wurden mit SPSS-Software (Version 26.0) und R-Statistiksoftware (Version 4.2.2) durchgeführt. Die statistischen Analyse-Softwarepakete "pROC" und "rms" wurden jeweils für ROC- und Kalibrierungsanalysen verwendet. Die statistische Signifikanz wurde als p < 0,05 definiert. Da das primäre Ergebnis während der Nachbeobachtung der binäre BCR-Status war, wurde die Modellleistung mittels ROC-Kurven und AUC-Metriken bewertet. Eine zeitabhängige ROC-Analyse wurde nicht durchgeführt, da Rekurrenzzeitpunkte nicht einheitlich in der gesamten Kohorte erfasst wurden. Vor der Analyse wurden die Daten auf Ausreißer gescreent, und es wurden keine extremen Werte identifiziert, die eine Transformation erfordern. Kontinuierliche Variablen wurden in ihrer ursprünglichen Form analysiert, um die klinische Interpretierbarkeit zu erhalten.

Ergebnisse

Basismerkmale
Patienten mit BCR wiesen signifikant fortgeschrittenere pathologische Tumorstadien auf (pT3–4: 96,9 % vs. 52,3 %, p < 0,001), höhere Lymphknotenmetastasen (59,4 % vs. 29,5 %, p < 0,001), erhöhte SII-Werte (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) sowie höhere maximale standardisierte Aufnahmewerte (SUV_max) bei PET/CT-Bildgebung (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49), p < 0,001) im Vergleich zu Patienten ohne B...

Diskussion

In dieser Studie entwickelten wir erfolgreich ein umfassendes prädiktives Modell für BCR nach einer radikalen Prostatektomie bei Prostatakrebspatienten, das SII, pathologische Tumorstadium, Lymphknotenstatus und präoperative 18F-PSMA-1007 PET/CT-Bildgebende Ergebnisse integrierte. Das Modell zeigte eine ausgezeichnete diskriminierende Leistung mit einem AUC von 0,95, was den Vorteil unterstreicht, mehrere biologische und bildgebende Marker für eine präzise Risikostratifizierung zu kombin...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer zur PET/CT-Bildgebung von Prostatakrebsläsionen
Advantage Workstation Software	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Version 4.7	Verwendet für PET/CT-Bildverarbeitung, Definition von interessierenden Bereichen und SUVmax-Quantifizierung
Blutanalysator	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Verwendet zur Messung der Neutrophilen-, Lymphozyten- und Thrombozytenzahlen für die SII-Berechnung
PET/CT-Scanner	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Verwendet für die Ganzkörper-PET/CT-Bildgebung
ROI/Bildanalysesoftware	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Advantage Workstation Software (Version 4.7)	Verwendet für Bildüberprüfung und quantitative Läsionsanalyse
R-Softwareumgebung	R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich	Version 4.2.2	Verwendet für statistische Analyse, ROC-Analyse und Modellkalibrierung
SPSS-Statistiksoftware	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Version 26.0	Verwendet für statistische Analyse