Prädiktiver Wert des Heparin-bindenden Proteins für Organdysfunktion und Krankheitschwere bei pädiatrischer Sepsis: Eine retrospektive Studie

Zusammenfassung

Dieser Artikel beschreibt einen retrospektiven Workflow zur klinischen Datenanalyse zur Bewertung serieller Messungen des Heparin-bindenden Proteins und deren Zusammenhang mit Organfunktionsstörungen, Krankheitsschweregrad und kurzfristigen Ergebnissen bei Kindern mit Sepsis, die auf einer pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden.

Zusammenfassung

Die frühe Risikostratifizierung bei pädiatrischem Septik bleibt schwierig, da konventionelle entzündliche Marker die endotheliale Schädigung oder eine Mikrozirkulationsstörung nicht vollständig widerspiegeln. Diese einzentrische retrospektive Beobachtungsstudie untersuchte, ob das Heparin-bindende Protein prognostische Informationen bezüglich Organfunktionsstörung und Schweregrad der Erkrankung bei Kindern mit Sepsis liefert, die auf der pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden. Insgesamt wurden 150 Kinder mit Sepsis eingeschlossen, die im Volkskrankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang in China behandelt wurden. Das Heparin-bindende Protein und routinemäßige entzündliche Marker wurden innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme sowie erneut etwa 48 Stunden später bestimmt. Absoluter und relativer kurzfristiger Verlauf des Heparin-bindenden Proteins wurden berechnet. Die untersuchten Endpunkte umfassten eine frühzeitige Progression der Organfunktionsstörung gemäß der pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA), hohe Erkrankungsschwere, Notwendigkeit von Organunterstützungsmaßnahmen und die 28-Tage-Mortalität unabhängig von der Ursache. Die prognostische Aussagekraft wurde mittels ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristic), multivariater logistischer Regression, Cox-Regression, Kalibrationsbewertung sowie Reklassifizierungsmetriken beurteilt. Höhere Ausgangswerte des Heparin-bindenden Proteins sowie ungünstige frühe Verläufe waren mit stärkeren Organfunktionsstörungen, höherer Erkrankungsschwere und häufigerem Einsatz von mechanischer Beatmung, vasoaktiver Therapie und Nierenersatztherapie assoziiert. Das Heparin-bindende Protein zeigte im Vergleich zu konventionellen entzündlichen Biomarkern eine überlegene Diskriminierungsleistung und blieb nach Anpassung an Organfunktionsstörungsscores und routinemäßige Laborparameter unabhängig mit ungünstigen Outcome-Ergebnissen assoziiert. Die Hinzunahme von Parametern des Heparin-bindenden Proteins zu Modellen, die klinische Scores und Standardbiomarker enthielten, verbesserte die Diskriminierung und die Risikoreklassifizierung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine frühe, serielle Bestimmung des Heparin-bindenden Proteins nützliche prognostische Informationen liefern und bestehende Rahmenwerke zur Risikostratifizierung bei pädiatrischer Sepsis in der pädiatrischen Intensivmedizin sinnvoll ergänzen kann.

Einleitung

Sepsis ist eine infektbedingte, dysregulierte Wirtsantwort, die zu lebensbedrohlicher Organfunktionsstörung führt und weiterhin eine wesentliche Ursache für Mortalität und Behinderung auf pädiatrischen Intensivstationen darstellt¹. Neuere epidemiologische und klinische Befunde zeigen, dass die pädiatrische Sepsis weiterhin eine erhebliche globale Belastung verursacht, wobei Kinder, die auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen werden, einem hohen Risiko für zirkulatorische Instabilität, Atemversagen und multiple Organfunktionsstörungen ausgesetzt sind². Die derzeitige Behandlung betont eine frühzeitige Erkennung und rechtzeitige Intervention, einschließlich antimikrobieller Therapie, Flüssigkeitsersatz, vasoaktiver Unterstützung, Atemunterstützung und gegebenenfalls Organersatztherapie. In der routinemäßigen PICU-Versorgung werden Behandlungsintensität und Ressourcenzuweisung üblicherweise anhand dynamischer Bewertungsrahmen gesteuert, die auf Organfunktionsstörungen und Schweregradskalen der Erkrankung basieren. Obwohl diese Ansätze die Standardisierung der Sepsisversorgung verbessert haben, bleibt die frühe Identifizierung von Kindern mit hohem Risiko während des initialen PICU-Verlaufs in dieser klinisch heterogenen Population schwierig³.

Frühe Manifestationen einer pädiatrischen Sepsis auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) sind oft unspezifisch⁴. Die Risikostratifizierung wird zusätzlich durch altersbedingte physiologische Unterschiede, Komorbiditäten, Infektionsquelle, Immunstatus und vorangegangene Behandlungen erschwert. Herkömmliche entzündliche Marker wie C-reaktives Protein (CRP), Prokalzitonin (PCT) und Leukozytenzahl (WBC) spiegeln eine systemische Entzündungsaktivierung wider, erfassen jedoch nicht vollständig die biologischen Prozesse, die direkt zur Organfunktionsstörung beitragen. Insbesondere bilden sie keine spezifischen Hinweise auf endotheliale Schädigungen, Störungen der Mikrozirkulationsperfusion oder Kapillarleckage, die zentral für das Fortschreiten eines organspezifischen Versagens im Rahmen der Sepsis sind⁵. Schweregrad-Scores liefern ein umfassenderes klinisches Bild, erfordern jedoch in der Regel mehrere Variablen und wiederholte Messungen. Dadurch kann die Berechnung des Scores hinter dem frühen Zeitfenster für klinische Entscheidungen zurückbleiben, in dem Ärzte Kinder identifizieren müssen, die wahrscheinlich eine progrediente Organfunktionsstörung entwickeln werden. Dies führt zu einem Bedarf an Biomarkern, die sowohl biologisch relevant als auch praktisch handhabbar für eine frühe Risikobewertung auf der PICU sind⁶.

Heparinbindendes Protein (HBP), das vorwiegend von aktivierten Neutrophilen freigesetzt wird, fördert die endotheliale Permeabilität und Kapillarleckage und wurde mit Hypotonie, gestörter Gewebedurchblutung und Organfunktionsstörungen bei schweren Infektionen und Sepsis assoziiert⁷. Im Vergleich zu herkömmlichen entzündlichen Biomarkern könnte HBP eine direktere Reflexion der Störung der endothelialen Mikrozirkulationsachse liefern, bevor sich deutliche Veränderungen in zusammengesetzten klinischen Scores zeigen. Albumin hingegen wird durch Kapillarleckage, entzündliche Konsumtion, vaskuläre Permeabilität und proteinbedingte Verluste bei kritischer Krankheit beeinflusst. Daher könnte das Verhältnis von HBP zu Albumin ein zusammengesetztes Signal liefern, das die neutrophilenvermittelte endotheliale Aktivierung mit dem Verlust der zirkulierenden Proteinspeicher verbindet. Diese pathophysiologische Begründung unterstützte die explorative Bewertung des HBP-zu-Albumin-Verhältnisses als schweregradbezogenen Index in der vorliegenden Studie.

Frühere Studien an Patienten mit schwerer Infektion oder Sepsis berichteten über Zusammenhänge zwischen HBP-Spiegeln und der Schwere der Erkrankung, dem Bedarf an Organunterstützung sowie ungünstigen Krankheitsverläufen. Einige Hinweise deuten zudem darauf hin, dass kurzfristige HBP-Dynamiken die Risikoklassifizierung im Vergleich zu Einzelmessungen zu einem bestimmten Zeitpunkt verbessern könnten⁸. Allerdings sind die Erkenntnisse zu pädiatrischen Populationen in der Pädiatrischen Intensivmedizin (PICU) weiterhin begrenzt. Die bestehenden Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Probenahmezeitpunkte, der Definitionen der Endpunkte und der verwendeten Schwellenwerte, und praktikable Ansätze zur Einbindung serieller HBP-Messungen in die Risikobewertung bei pädiatrischer Sepsis sind bisher unklar. Zudem wurde bisher unzureichend untersucht, ob altersbedingte klinische Heterogenität den prognostischen Wert von HBP beeinflusst.

Daher bewertete diese Studie den prädiktiven Wert früher HBP-Werte und kurzfristiger HBP-Dynamiken bei Kindern mit Sepsis, die auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) im Rahmen einer retrospektiven Real-World-Kohorte behandelt wurden. Wir verglichen HBP mit gängigen entzündlichen Biomarkern, untersuchten dessen Zusammenhang mit pSOFA-definierter Organfunktionsstörung (pädiatrische Sequential Organ Failure Assessment) und prüften den zusätzlichen prognostischen Nutzen, wenn HBP routinemäßigen klinischen und laborchemischen Parametern hinzugefügt wird. Altersstratifizierte Ergebnisse sowie schweregradbezogene Parameter im Zusammenhang mit Organunterstützung wurden ebenfalls berücksichtigt, um klinisch relevante Heterogenität zu adressieren. Indem wir einen retrospektiven klinischen Datenanalyse-Workflow präsentieren, der auf die Mechanismen endothelialer Schädigung und Organfunktionsstörung ausgerichtet ist, verfolgte diese Studie das Ziel, zu ermitteln, ob eine frühe, serielle HBP-Bestimmung bestehende Risikobewertungssysteme für die pädiatrische Sepsis auf der PICU sinnvoll ergänzen kann.

Protokoll

Diese Studie wurde vom institutionellen Ethikkomitee des Volkskrankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang genehmigt (IRB-Zulassungsnummer KY-ZC-2023-035). Die Anforderung der informierten Einwilligung wurde aufgehoben, da diese retrospektive Analyse anonymisierte klinische Daten verwendete, die im Rahmen der routinemäßigen Versorgung erhoben wurden.

Studienplanung und Setting
Es handelte sich um eine einzentrische, retrospektive Beobachtungsstudie an einer Kohorte, die in der Pädiatrischen Intensivstation (PICU) des Volkskrankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang durchgeführt wurde. Aufeinanderfolgende Aufnahmen auf der PICU zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 31. Dezember 2025 wurden erfasst. Klinische und laborchemische Daten wurden aus dem elektronischen Krankenakten-System, dem Laborinformationssystem (LIS) und dem Intensivpflege-Informationssystem extrahiert.

Die Aufnahmezeit auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) wurde als Zeitpunkt null für alle Expositions-, Biomarker-, Organunterstützungs- und Outcome-Fenster definiert. Vor der Datenauswertung wurden die Eingabekriterien, die Biomarker-Probenahmefenster, die Endpunktdefinitionen, Schweregrade-Metriken und der statistische Analyseplan vorab festgelegt und mithilfe eines standardisierten Extraktionsworkflows umgesetzt (LIS-Extraktionsspezifikation Version 1.0; klinisches Datenwörterbuch Version 1.0). Nach der Extraktion wurden alle Datensätze anonymisiert. Zwei Untersucher überprüften unabhängig voneinander Zeitstempel sowie die Konsistenz der Quellen hinsichtlich der Biomarker-Werte, pädagogischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA)-bezogenen Variablen, vasotroper Therapieeinträge und Organunterstützungsereignisse. Unstimmigkeiten wurden durch gemeinsame Überprüfung der Quelldaten behoben. Die Zusammenstellung der Kohorte folgte vorab festgelegten Schritten, einschließlich Screening, Bestätigung der Eignung, Bestätigung des Biomarker-Fensters und Überprüfung der Vollständigkeit der Endpunkte. Der endgültige Kohortenfluss ist in Abbildung 1 dargestellt.

Teilnehmer und Einschlusskriterien
Kinder im Alter von 1 Monat bis 14 Jahren, die aufgrund einer Sepsis in der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen wurden, waren berechtigt. Mögliche Fälle wurden anhand der Aufnahmedaten der PICU und sepsisbezogener Diagnosen identifiziert und anschließend durch manuelle Überprüfung der Krankenakten bestätigt. Eine Sepsis wurde definiert als vermutete oder nachgewiesene Infektion mit dokumentierter Organdysfunktion während der Behandlung auf der PICU, unterstützt durch eine pSOFA-basierte Bewertung.

Um eine vergleichbare frühe Biomarker-Exposition sicherzustellen, mussten bei den eingeschlossenen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU) sowohl Heparin-bindendes Protein (HBP) als auch C-reaktives Protein (CRP) gemessen worden sein und ausreichende Daten für die Berechnung des pSOFA vorliegen. Einschlusskriterien waren ein Alter von 1 Monat bis 14 Jahren, Aufnahme auf die PICU wegen Sepsis, Verfügbarkeit von HBP und CRP innerhalb von 0–24 Stunden sowie vollständige Daten zur Beurteilung des primären Endpunkts, einschließlich pSOFA zum Basiszeitpunkt, pSOFA-Bewertung nach 72 Stunden und Überlebens-Follow-up. Ausschlusskriterien waren fehlende Basiswerte für HBP oder CRP, PICU-Aufenthalt <24 h, fehlende Schlüsselvariablen, die für die Endpunktadjudikation erforderlich sind, oder schwere Immunsuppression, die voraussichtlich das Profil entzündlicher Biomarker erheblich verändert. Schwere Immunsuppression wurde definiert als aktive hämatologische Malignität, Gabe von Chemotherapie oder transplantationsspezifischer immunsuppressiver Therapie, langfristige systemische Kortikosteroidtherapie in immunsuppressiver Dosis, primäre Immundefizienz oder sonstige dokumentierte intensive immunsuppressive Therapie vor oder während des PICU-Aufenthalts. Bei wiederholten PICU-Aufenthalten wurde nur der erste in Frage kommende Aufenthalt berücksichtigt.

Definitionen der Ergebnisse und Schweregrade-Metriken
Der primäre Endpunkt war die frühe Progression einer Organdysfunktion innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU), definiert als ein Anstieg des pSOFA-Werts um zwei oder mehr Punkte gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf dem höchsten während der ersten 72 Stunden erfassten pSOFA-Wert (ΔpSOFA ≥ 2). Der Ausgangs-pSOFA war der erste innerhalb von 0–24 Stunden nach der PICU-Aufnahme erfasste pSOFA-Wert; falls mehrere Werte verfügbar waren, wurde der Zeitpunkt der Aufnahme am nächsten liegende Wert verwendet. Der 72-Stunden-pSOFA-Wert wurde als der höchste während der ersten 0–72 Stunden registrierte pSOFA-Wert definiert.

Eine hohe Erkrankungsschwere wurde a priori als 72-h-Peak-pSOFA ≥ 8 definiert, und diese Schwelle wurde einheitlich in kategorialen Analysen angewandt. Diese Schwelle wurde vorab basierend auf der Schweregrad-Stratifizierungspraxis der Einheit und ihrer klinischen Interpretierbarkeit zur frühen Identifizierung von septischen Kindern mit hohem Risiko festgelegt. Der pSOFA wurde außerdem als kontinuierliches Maß für die Belastung durch Organdysfunktion analysiert.

Sekundäre Endpunkte waren septischer Schock, invasive maschinelle Beatmung, Einsatz vasaktiver Medikamente, kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT), Mortalität auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) und 28-Tage-Mortalität unabhängig von der Ursache. Septischer Schock wurde definiert als anhaltender zirkulatorischer Versagenzustand, der eine vasaktive Unterstützung nach Flüssigkeitsersatztherapie erforderte, verbunden mit dokumentierter Gewebehypoperfusion, einschließlich erhöhter Laktatspiegel und/oder abnormaler peripherer Perfusionsbefunde. Ergebnisse bezüglich Organunterstützung wurden als binäre Variablen innerhalb vorab definierter früher Zeitfenster erfasst. Um eine differenziertere Messung der hämodynamischen Unterstützung zu ermöglichen, wurde außerdem der vasoinotrope Score (VIS) für Patienten erfasst oder berechnet, die während der ersten 24 Stunden nach Aufnahme auf die PICU eine vasaktive Therapie erhielten. Der VIS diente als quantitative Variable für die Intensität der Organunterstützung in Korrelations- und Schweregrad-Analysen, während die binäre Erfassung des Einsatzes vasaktiver Therapie als klinisch interpretierbares Ergebnis hinsichtlich des Behandlungsbedarfs beibehalten wurde.

Messung von Biomarkern und Datenerhebung
HBP und CRP wurden im zentralen Labor mithilfe standardisierter, automatisierter Immunoassay-Workflows gemäß routinemäßiger klinischer Qualitätskontrollverfahren bestimmt. Die Biomarker-Analyse erfolgte an venösen Blutproben, die im Rahmen der routinemäßigen PICU-Versorgung entnommen und gemäß dem standardmäßigen präanalytischen Workflow des Labors verarbeitet wurden. Die HBP-Ergebnisse wurden in ng/mL und die CRP-Ergebnisse in mg/L angegeben. HBP wurde mittels eines partikelverstärkten immunoturbidimetrischen Assays auf einer vollautomatischen klinisch-chemischen/Immunoassay-Plattform gemessen. CRP wurde mit einem hochsensitiven immunoturbidimetrischen Assay bestimmt. Der analytische Workflow und die internen Qualitätskontrollverfahren folgten einem versionsgesteuerten Laborprotokoll (Labor-SOP Version 2022.1) und blieben während des Studienzeitraums in der Kernanalytik unverändert.

Laborergebnisse wurden aus dem LIS mithilfe eines gesperrten Abfragesystems und eines Feldzuordnungsworkflows (LIS-Ausgabespezifikation Version 1.0) exportiert, einschließlich der Zeitpunkte der Blutentnahme und des Berichts. Die Ausgangswerte für HBP und CRP wurden als die ersten innerhalb von 0–24 Stunden nach der Aufnahme auf die PIMU gemeldeten Werte definiert. Die Werte für Tag 2 von HBP und CRP wurden als die Messungen definiert, die innerhalb eines festen Zeitfensters von 36–60 Stunden dem 48-Stunden-Zeitpunkt am nächsten lagen. Dieses Zeitfenster für Tag 2 wurde einheitlich in allen dynamischen Analysen verwendet.

Die absolute HBP-Änderung wurde berechnet als HBP am Tag 2 minus HBP im Ausgangswert. Die relative HBP-Änderung (%) wurde berechnet als [(HBP am Tag 2 − HBP im Ausgangswert) / HBP im Ausgangswert] × 100. Wenn der HBP-Ausgangswert unterhalb der quantifizierbaren Grenze des Assays lag oder nach Systemumstellung als null erfasst wurde, wurde die relative HBP-Änderung nicht berechnet; diese Patienten wurden in Analysen unter Verwendung des HBP-Ausgangswerts und der absoluten HBP-Änderung einbezogen, jedoch aus den Analysen zur prozentualen Änderung ausgeschlossen. Das HBP-zu-Albumin-Verhältnis wurde berechnet, indem HBP durch das im entsprechenden Zeitfenster gemessene Serumalbumin dividiert wurde, und wurde als explorativer zusammengesetzter Index bewertet, der die endotheliale Aktivierung und kapilläre Leckage-assoziierten Proteinausfall widerspiegelt.

Zusätzlich zu HBP und CRP wurden routinemäßig verfügbare entzündungsbedingte, perfusionsrelevante und Organfunktionsmarker zur Vergleichsanalyse und für multivariable Modelle erfasst. Dazu gehörten, sofern verfügbar, die Leukozytenzahl, Procalcitonin, Laktat, Albumin, Kreatinin, Thrombozytenzahl, Gerinnungsparameter und Leberfunktionsparameter. Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) wurden aus dem LIS extrahiert, wenn sie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Beurteilung innerhalb derselben frühen Evaluationszeitfenster bestimmt worden waren. IL-6 und IL-8 waren nicht für die Aufnahme in die Kohorte erforderlich und wurden nur in den Analysen verwendet, für die Daten vorlagen. Diese Regelung wurde angewandt, um auszuschließen, dass ansonsten berechtigte Patienten allein deshalb nicht eingeschlossen wurden, weil die Zytokinbestimmung nicht in allen Fällen routinemäßig durchgeführt wurde.

Demografische Daten, Komorbiditäten, Infektionsquelle, mikrobiologische Befunde (sofern verfügbar), Vitalzeichen bei Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU), frühe antimikrobielle Therapie, Reanimationsmaßnahmen und Organunterstützungsinterventionen wurden mithilfe des vorab festgelegten klinischen Datenkatalogs (Version 1.0) aus der elektronischen Patientenakte und dem kritischen Behandlungsinformationssystem extrahiert. Zu den Variablen der Organunterstützung gehörten invasive mechanische Beatmung, vasoaktive Therapie, kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CRRT), Flüssigkeitsbolusvolumen und der VIS innerhalb der ersten 24 Stunden, sofern anwendbar. Die für den pSOFA erforderlichen Variablen wurden innerhalb vorgegebener Zeitfenster erfasst. Falls eine automatisch generierte pSOFA-Komponente nicht mit den Quelldaten übereinstimmte, überprüften zwei Untersucher den Krankenblattbefund und berechneten den Score erneut unter Anwendung der vorgegebenen Bewertungsregeln. Die Datensicherung umfasste die Validierung von Zeitstempeln, Prüfung auf Duplikate, Kontrolle von Wertebereichen und -verteilungen, Überprüfung extremer Werte an der Quelle sowie die Protokollierung manueller Korrekturen.

Um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten und gleichzeitig unnötige markenspezifische Formulierungen im Hauptprotokolltext zu vermeiden, wurde die Assayerfassung nach Methodenklasse, Plattformtyp, Softwareumgebung, Regeln für den Berichtsbereich, Verwendung von Kalibratoren und Kontrollen sowie internen Qualitätskontrollverfahren dokumentiert. Detaillierte Angaben zu Reagenzien, Kalibratoren, Kontrollen und Software finden sich in der Materialtabelle. Die interne Qualitätskontrolle wurde täglich durchgeführt, und nur Laborläufe, die die vom Labor festgelegten Akzeptanzkriterien für den Variationskoeffizienten erfüllten, wurden berücksichtigt. Werte unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze wurden auf die untere meldbare Grenze gesetzt. Werte oberhalb des oberen meldbaren Bereichs wurden auf die obere meldbare Grenze gesetzt, es sei denn, ein validiertes Wiederholungsergebnis derselben Probe lag vor. Laborwerte wurden vor der Analyse auf Konsistenz geprüft; eine Umrechnung von Einheiten erfolgte nur, wenn ein Widerspruch zwischen LIS-Einheit und der Quellenangabe bestätigt wurde.

Fehlende Daten und Regeln zur Datenverarbeitung
Die Regeln zur Datenverarbeitung wurden vorab festgelegt. Patienten mit fehlendem Basiswert für HBP, Basiswert für CRP, Basiswerten für pSOFA-Variablen oder pSOFA-Variablen nach 72 h wurden von den Analysen des primären Endpunkts ausgeschlossen. Patienten mit fehlendem HBP am Tag 2 wurden in die Analysen der Biomarker zum Basiswert und in die Zusammenfassungen der gesamten klinischen Ergebnisse einbezogen, jedoch von Analysen ausgeschlossen, die dynamische HBP-Indizes erfordern. Patienten ohne Messungen von IL-6 oder IL-8 wurden in alle primären Analysen einbezogen und nur bei Vergleichen von Modellen, die Zytokine enthalten, ausgeschlossen.

Für jedes multivariable Modell wurde eine Analyse der vollständigen Fälle durchgeführt, und die analysenspezifische Stichprobengröße wurde angegeben. Die multiple Imputation wurde in den primären Analysen nicht verwendet, da die Studie auf zeitlich verankerten Verläufen beobachteter Biomarker und Organfunktionsstörungen fokussiert war. Das Potenzial für eine Selektionsverzerrung aufgrund des Ausschlusses von Patienten ohne Basiswerte für HBP, Basiswerte für CRP oder vollständige pSOFA-Endpunktdaten wurde bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt.

Extreme Laborwerte wurden nicht allein aus statistischen Gründen ausgeschlossen. Ausreißer wurden anhand der Quelldokumente überprüft und beibehalten, wenn sie als korrekte Werte bestätigt wurden. Lediglich eindeutige Dokumentationsfehler oder Fehleingaben von Einheiten wurden korrigiert, und alle Korrekturen wurden im Audit-Log mit nachvollziehbaren Identifikatoren dokumentiert.

Statistische Analyse
Alle Analysen folgten einem vorgegebenen statistischen Analyseplan (Analyse-Spezifikation Version 1.0). Stetige Variablen wurden anhand von Histogrammen und mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests auf ihre Verteilung überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung zusammengefasst und mit dem t-Test für unabhängige Stichproben verglichen. Nicht normalverteilte Variablen wurden als Median (Interquartilsabstand) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten (Prozentanteile) angegeben und mittels Chi-Quadrat-Test oder exaktem Fisher-Test verglichen.

Für deskriptive Analysen wurden die Patienten nach Quartilen des basalen HBP und separat nach Vorhandensein oder Fehlen eines frühen Fortschreitens der Organfunktionsstörung (ΔpSOFA ≥ 2) stratifiziert. Die Quartile des basalen HBP wurden verwendet, um Dosis-Wirkungs-Muster über die beobachtete Biomarker-Verteilung hinweg zu beschreiben, ohne eine universelle klinische Schwelle anzunehmen, da validierte pädiatrische HBP-Schwellenwerte für die Schwere der Sepsis weiterhin ungewiss sind und je nach Testplattform, Altersverteilung und Zeitfenster der Probenentnahme variieren können. Das Alter wurde in den primären Modellen als stetige Kovariate analysiert. Um altersbedingte klinische Heterogenität zu berücksichtigen, wurden zusätzlich vorgegebene Subgruppenanalysen mit Altersstrata von <1 Jahr und ≥1 Jahr durchgeführt, wobei bei ausreichender Stichprobengröße zusätzliche explorative Alterskategorien geprüft wurden.

Zusammenhänge zwischen HBP-Metriken, einschließlich Basis-HBP, HBP am Tag 2, absoluter HBP-Änderung, relativer HBP-Änderung und HBP-zu-Albumin-Verhältnis, sowie klinischen Schweregradindikatoren wurden mittels Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten untersucht. Variablen, die eine frühe Organunterstützung widerspiegeln, darunter invasive mechanische Beatmung, vasoaktive Therapie, CRRT, Flüssigkeitsbolusvolumen, Beatmungstage, Verweildauer auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) und VIS, wurden in deskriptiven und assoziativen Analysen als Korrelate des klinischen Schweregrads und der Therapie betrachtet.

Die diskriminative Leistungsfähigkeit hinsichtlich des frühen Fortschreitens von Organfunktionsstörungen und eines hohen Schweregrads der Erkrankung wurde mittels Receiver-Operating-Characteristic-(ROC-)Kurven bewertet. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) sowie 95 %-Konfidenzintervalle wurden für HBP, CRP, Prokalzitonin, Laktat, Albumin, pSOFA, das HBP-zu-Albumin-Verhältnis und kombinierte Modelle berechnet. Die AUCs wurden mithilfe des DeLong-Tests verglichen. Die optimalen Cut-off-Werte wurden anhand des Youden-Index ermittelt, und Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert sowie Likelihood-Quotienten wurden angegeben.

Eine multivariable logistische Regression wurde verwendet, um unabhängige Assoziationen zwischen HBP-Metriken und den binären Schweregrad-Ergebnissen, einschließlich des frühen Fortschreitens von Organfunktionsstörungen und eines hohen Schweregrads der Erkrankung, zu schätzen. Kovariaten wurden a priori basierend auf klinischer Relevanz und Datenverfügbarkeit ausgewählt und umfassten Alter, Infektionsquellenkategorie, basales pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin, CRP, septischen Schock bei Aufnahme sowie gegebenenfalls Variablen zur frühen Organunterstützung. Die primären Vorhersagemodelle für frühe Schweregrade wurden auf Variablen beschränkt, die innerhalb des vorgegebenen frühen Bewertungsfensters verfügbar waren, um zeitliche Überschneidungen mit der Entwicklung des Ergebnisses zu reduzieren. Der zusätzliche prognostische Wert wurde bewertet, indem HBP-Variablen schrittweise dem klinischen Basismodell hinzugefügt wurden. Für die 28-Tage-Gesamtmortalität wurde eine Cox-Regression mit proportionalen Hazards verwendet, und die Annahme proportionaler Hazards wurde mithilfe von Schoenfeld-Residuen überprüft. Vor der Modellanpassung wurde die Multikollinearität unter den Kandidatenprädiktoren bewertet, und die Anzahl der in jedes Modell eingeschlossenen Kovariaten wurde begrenzt, um ein ausreichendes Verhältnis von Ereignissen pro Variable sicherzustellen.

Die Modellverbesserung nach Hinzufügung von HBP wurde anhand von Diskriminierung, Kalibrierung und Reklassifizierungsmetriken bewertet. Die Kalibrierung wurde mithilfe von Kalibrierungsdiagrammen, Kalibrierungsachsenabschnitt und -steigung sowie dem Brier-Score beurteilt, wobei der Hosmer-Lemeshow-Test als ergänzende Kalibrierungsprüfung angegeben wurde. Die Reklassifizierung wurde mittels kontinuierlichem netto-Reklassifizierungsindex und integriertem Diskriminierungsindex quantifiziert. Vorgegebene Sensitivitätsanalysen umfassten eine Verengung des Stichprobenfensters am Tag 2 von 36–60 h auf 42–54 h, Wiederholung der Analysen mit einer strengeren Definition des Fortschreitens einer Organdysfunktion (ΔpSOFA ≥ 3), Ausschluss klinisch atypischer Extremwerte von Biomarkern nach Quellenüberprüfung sowie Wiederholung der zentralen Modelle nach Ausschluss von Patienten ohne vollständige dynamische HBP-Messungen. Sensitivitätsanalysen wurden im Ergebnisteil oder in ergänzenden Tabellen entsprechend dargestellt.

Die statistischen Analysen wurden in R-Version 4.3.2 unter Verwendung einer gesperrten Analyseumgebung (Analyseumgebung-Version v1.0) durchgeführt. Wichtige Pakete waren pROC-Version 1.18.5 für ROC-Analysen, survival-Version 3.5-7 für Zeit-bis-Ereignis-Modelle und rms-Version 6.8-0 für Kalibrationsanalysen. Die kontinuierliche netto-Klassifizierungsverbesserung und die integrierte Diskriminierungsverbesserung wurden mithilfe validierter Routinen berechnet, die im vorgegebenen Analyse-Skript-Set implementiert sind (Skript-Paket-Set v1.0). Alle Tests waren zweiseitig, und ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Basischarakteristika nach HBP-Strata und Status der frühen Organfunktionsstörungsprogression
Insgesamt wurden 150 Kinder mit Sepsis in die endgültige Analysepopulation eingeschlossen. Bei Einteilung der Patienten nach Quartilen des basislinienmäßigen Heparin-bindenden Proteins (HBP) stieg der HBP-Wert von 21,1 ng/mL (interquartiler Bereich [IQR], 15,9–26,2) in Q1 auf 262,8 ng/mL (IQR, 201,6–308,7) in Q4 an (p < 0,001; Tabelle 1). Alter, Geschlecht, Körpergewicht und chronische Komorbiditäten waren zwischen den Quartilen weitgehend vergleichbar. Im Gegensatz dazu zeigten sich bei Infektionsquelle, hämodynamischer Instabilität, Belastung durch Organfunktionsstörungen und dem frühen Bedarf an Organunterstützung deutliche Schweregradgradienten. Eine Blutbahninfektion trat in den höheren HBP-Quartilen häufiger auf. Die Herzfrequenz stieg an, während der mittlere arterielle Blutdruck über die Quartile abnahm. Der basislinienmäßige pädiatrische Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA)-Score erhöhte sich von 5 (IQR, 3–8) in Q1 auf 9 (IQR, 7–12) in Q4 (p < 0,001), und das Vorkommen von septischem Schock bei Aufnahme stieg von 18,9 % auf 42,1 % (p < 0,001). Auch die Inanspruchnahme einer maschinellen Beatmung innerhalb von 24 Stunden, einer vasoaktiven Unterstützung innerhalb von 24 Stunden sowie einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CRRT) innerhalb von 72 Stunden war in den höheren HBP-Strata häufiger. Die laborchemischen Befunde zeigten dieselbe Tendenz: In den höheren HBP-Quartilen waren die Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Procalcitonin, Laktat und Kreatinin höher, während Albuminwerte und Thrombozytenzahlen niedriger lagen.

Patienten mit einem frühen Fortschreiten der Organfunktionsstörung innerhalb von 72 Stunden, definiert als ΔpSOFA ≥ 2, wiesen ein schwereres Ausgangsprofil auf als jene ohne Fortschreiten (Tabelle 2). Die Gruppe mit Fortschreiten zeigte höhere Leukozytenzahlen, höhere Neutrophilenanteile, niedrigere Thrombozytenzahlen und ausgeprägtere Gerinnungsstörungen, einschließlich eines höheren internationalen normalisierten Verhältnisses, einer längeren aktivierte partielle Thromboplastinzeit, niedrigerer Fibrinogenspiegel und höherer D-Dimer-Werte. Auch die Perfusions- und Stoffwechselparameter waren in der Fortschreitungsgruppe schlechter, darunter erhöhte Lactatkonzentration, niedrigerer pH-Wert, stärker negativer Baseexzess, erhöhtes Kreatinin, erhöhter Harnstoffstickstoff, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Alaninaminotransferase, niedrigeres Albumin, erhöhter Glukosespiegel und leicht erniedrigtes Natrium. Die frühe therapeutische Intensität war in dieser Gruppe höher, mit häufigerer Gabe von Flüssigkeitsbolussen, vasaktiver Unterstützung, mechanischer Beatmung, systemischer Kortikosteroidgabe, Albumininfusion, Transfusion von gepackten roten Blutkörperchen und CRRT sowie einem längeren Aufenthalt auf der pädiatrischen Intensivstation. Diese Befunde deuten darauf hin, dass höhere HBP-Spiegel mit einer umfassenderen klinischen Verschlechterung einhergingen und keine isolierte Biomarker-Störung darstellten.

Kurzfristige Biomarkerdynamik und Schwereverläufe
Serienmäßige Biomarker-Verläufe zeigten eine frühe Trennung zwischen Kindern mit und ohne Progression einer Organfunktionsstörung (Abbildung 2). Kinder mit einem ΔpSOFA ≥ 2 wiesen höhere Ausgangswerte für CRP und HBP auf, die während der ersten 72 Stunden nach Aufnahme auf der pädiatrischen Intensivstation erhöht blieben. HBP zeigte eine deutlichere Trennung als CRP: In der Progressionsgruppe stieg HBP ab dem Ausgangswert an und blieb während der frühen Nachbeobachtung erhöht, während in der Non-Progressionsgruppe HBP niedriger blieb und nach dem frühen Peak generell abnahm. Die relative HBP-Änderung vom Ausgangswert bis zum Tag 2 trennte die beiden Gruppen weiter voneinander ab, wobei größere positive Veränderungen bei Patienten auftraten, die eine frühe Organfunktionsstörung entwickelten.

Die Trajektorienanalyse nach Schweregradgruppen zeigte ein ähnliches Muster (Abbildung 3). HBP war in den Gruppen mit septischem Schock und schwerer Sepsis anhaltend höher als in der Sepsisgruppe. Lactat und Procalcitonin waren ebenfalls in den schwereren Gruppen erhöht und nahmen im Verlauf ab, während Albumin niedriger war und langsamer anstieg. Die pSOFA-Scores und das Verhältnis von HBP zu Albumin blieben in den schwereren Gruppen erhöht, was den Zusammenhang zwischen dynamischem HBP-Verhalten, proteinbedingtem endothelialem Schaden, Perfusionsstörungen und dem Ausmaß der Organfunktionsstörung unterstreicht.

Korrelation zwischen HBP, Schwere der Erkrankung und Organunterstützung
Sowohl die Basiswerte als auch die dynamischen HBP-Messgrößen zeigten eine signifikante Korrelation mit der Schwere der Erkrankung, der Durchblutungsstörung und der Intensität der Organunterstützung (Tabelle 3). Der HBP-Basiswert korrelierte mit dem pSOFA-Basiswert (r = 0.46, 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,39–0,53; p < 0,001) und dem pSOFA-Wert am Tag 2 (r = 0,41, 95 % KI, 0,33–0,48; p < 0,001). Er zeigte außerdem eine positive Korrelation mit Laktat (r = 0,38, 95 % KI, 0,30–0,45; p < 0,001), CRP (r = 0,29, 95 % KI, 0,20–0,37; p < 0,001) und Prokalzitonin (r = 0,33, 95 % KI, 0,24–0,41; p < 0,001) sowie eine negative Korrelation mit Albumin (r = −0,34, 95 % KI, −0,42 bis −0,26; p < 0,001). Das Verhältnis von HBP zu Albumin zeigte unter allen getesteten HBP-bezogenen Indikatoren die stärkste Korrelation mit der Krankheitsschwere (r = 0,62, 95 % KI, 0,56–0,67; p < 0,001).

Der Ausgangswert der HBP korrelierte ebenfalls mit der Intensität der Organunterstützung und der Inanspruchnahme von Ressourcen. Er korrelierte mit der Anzahl der Beatmungstage während der ersten 28 Tage (r = 0.27, 95 % CI, 0.18–0.35; p < 0,001), der Verweildauer auf der pädiatrischen Intensivstation (r = 0.23, 95 % CI, 0.14–0.31; p < 0,001), der gesamten vasopressiv-inotropen Skala während der ersten 24 Stunden (r = 0.35, 95 % CI, 0.27–0.43; p < 0,001) und dem Volumen der Flüssigkeitsbolusgabe innerhalb von 24 Stunden (r = 0.21, 95 % CI, 0.12–0.29; p < 0,001). Außerdem zeigte er eine Korrelation mit der mechanischen Beatmung innerhalb von 24 Stunden (r = 0.30, 95 % CI, 0.21–0.38; p < 0,001), der vasopressiven Unterstützung innerhalb von 24 Stunden (r = 0.36, 95 % CI, 0.28–0.44; p < 0,001) sowie der kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration (CRRT) innerhalb von 72 Stunden (r = 0.19, 95 % CI, 0.10–0.28; p < 0,001). Der HBP-Wert am Tag 2 korrelierte mit dem pSOFA-Score am Tag 2 (r = 0.52, 95 % CI, 0.45–0.58; p < 0,001), und die relative Änderung des HBP korrelierte mit der ΔpSOFA (r = 0.40, 95 % CI, 0.32–0.47; p < 0,001) sowie einem höheren Sterblichkeitsrisiko innerhalb von 28 Tagen (r = 0.24, 95 % CI, 0.15–0.33; p < 0,001).

Vorhersageleistung für den frühen Fortschritt einer Organdysfunktion und hohe Erkrankungsschwere
Die diskriminative Leistungsfähigkeit von HBP und vergleichenden Markern ist zusammengefasst in Tabelle 4 und veranschaulicht durch die ROC-Kurven in Abbildung 4Für die Progression einer frühen Organdysfunktion wies das basale HBP eine höhere Diskriminationsleistung auf als konventionelle Biomarker und das basale pSOFA. Die Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC) betrug für das basale HBP 0,82 (95 % KI, 0,79–0,86) im Vergleich zu 0,64 (95 % KI, 0,59–0,69) für basales CRP, 0,71 (95 % KI, 0,66–0,76) für Prokalzitonin, 0,73 (95 % KI, 0,68–0,77) für Laktat, 0,70 (95 % KI, 0,65–0,75) für Albumin und 0,76 (95 % KI, 0,72–0,80) für das basale pSOFA. Das HBP am Tag 2 verbesserte die Diskriminationsleistung weiter, mit einer AUC von 0,88 (95 % KI, 0,85–0,91), einer Sensitivität von 82,7 %, einer Spezifität von 80,6 %, einem negativen Vorhersagewert von 90,5 % und einem Youden-Index von 0,63 bei einem Cut-off-Wert von 126,0 ng/mL.

Das Verhältnis von HBP zu Albumin zeigte ebenfalls eine starke diskriminative Leistungsfähigkeit. Das Ausgangswert-Verhältnis von HBP zu Albumin wies eine AUC von 0,84 (95 % KI, 0,81–0,88) auf, und das Verhältnis von Tag 2 hatte eine AUC von 0,89 (95 % KI, 0,86–0,92), mit einer Sensitivität von 83,5 %, einer Spezifität von 81,8 %, einem negativen Vorhersagewert von 91,0 % und einem Youden-Index von 0,65 bei einem Schwellenwert von 3,60. Kombinierte Modelle schnitten besser ab als einzelne Prädiktoren (Abbildung 5). Das Basismodell, das HBP und pSOFA kombinierte, erreichte eine AUC von 0,90 (95 % KI, 0,87–0,92), und das Modell, das HBP, Laktat und Albumin kombinierte, erreichte eine AUC von 0,91 (95 % KI, 0,88–0,93). Die kombinierten Modelle von Tag 2 zeigten die höchste Leistungsfähigkeit: HBP in Kombination mit CRP und Procalcitonin erreichte eine AUC von 0,93 (95 % KI, 0,91–0,95), während das Verhältnis von HBP zu Albumin in Kombination mit Interleukin-6 und Interleukin-8 eine AUC von 0,94 (95 % KI, 0,92–0,96) erreichte, mit einer Sensitivität von 89,6 %, einer Spezifität von 86,4 %, einem negativen Vorhersagewert von 94,4 %, einer Genauigkeit von 87,4 % und einem Youden-Index von 0,76.

Da Interleukin-6 und Interleukin-8 nur verfügbar waren, wenn sie im Rahmen der routinemäßigen Versorgung bestellt wurden, wurden die Modelle mit Zytokinen in der verfügbaren Fallstichprobe analysiert und als sekundäre Modellvergleiche statt als primäre Vorhersagemodelle interpretiert.

Unabhängige Assoziationen mit dem frühen Fortschreiten der Organfunktionsstörung und einer hohen Erkrankungsschwere
In multivariablen logistischen Regressionsmodellen blieb HBP unabhängig mit sowohl dem frühen Fortschreiten der Organfunktionsstörung als auch der hohen Erkrankungsschwere assoziiert (Tabelle 5). Für das frühe Fortschreiten der Organfunktionsstörung war HBP am Tag 2 mit erhöhten Fortschreitungsrisiken assoziiert (adjustiertes Odds-Ratio [aOR] pro 10 ng/mL Anstieg, 1,18; 95 % KI, 1,12–1,24; p < 0,001). Die relative HBP-Änderung vom Ausgangswert bis Tag 2 war ebenfalls unabhängig mit dem Fortschreiten assoziiert (aOR pro 10 % Anstieg, 1,09; 95 % KI, 1,04–1,14; p < 0,001). pSOFA zum Ausgangszeitpunkt (aOR pro 1-Punkte-Anstieg, 1,23; 95 % KI, 1,14–1,33; p < 0,001), Laktat (aOR pro 1 mmol/L Anstieg, 1,28; 95 % KI, 1,13–1,45; p < 0,001), septischer Schock bei Aufnahme (aOR, 2,16; 95 % KI, 1,42–3,30; p < 0,001) und mechanische Beatmung innerhalb von 24 Stunden (aOR, 2,02; 95 % KI, 1,32–3,10; p = 0,001) waren ebenfalls unabhängig mit dem Fortschreiten assoziiert. Albumin zum Ausgangszeitpunkt war invers mit dem Fortschreiten assoziiert (aOR pro 1 g/L Anstieg, 0,93; 95 % KI, 0,90–0,97; p < 0,001). CRP war nach Adjustierung nicht unabhängig assoziiert.

Bei hoher Erkrankungsschwere blieb HBP am Tag 2 unabhängig mit höheren Chancen auf einen 72-h-peak-pSOFA ≥ 8 assoziiert (aOR pro Anstieg um 10 ng/mL, 1,15; 95 % CI, 1,10–1,21; p < 0,001). Die relative HBP-Änderung war ebenfalls unabhängig mit hoher Erkrankungsschwere assoziiert (aOR pro 10 % Anstieg, 1,07; 95 % CI, 1,02–1,12; p = 0,006). Der pSOFA zum Studienbeginn (aOR, 1,31; 95 % CI, 1,21–1,43; p < 0,001), Laktat (aOR, 1,21; 95 % CI, 1,08–1,36; p = 0,001), septischer Schock bei Aufnahme (aOR, 2,43; 95 % CI, 1,60–3,71; p < 0,001) und mechanische Beatmung innerhalb von 24 h (aOR, 1,90; 95 % CI, 1,25–2,90; p = 0,003) blieben signifikant. Albumin zeigte eine inverse Assoziation (aOR, 0,95; 95 % CI, 0,92–0,98; p = 0,002). Die Modelle zeigten eine starke Diskriminierungskraft mit C-Statistiken von 0,90 für den frühen Fortschritt der Organfunktionsstörung und 0,91 für hohe Erkrankungsschwere.

Zusätzlicher Nutzen der Hinzunahme von HBP zum Basismodell
Die Hinzunahme von HBP-Metriken zum Basismodell verbesserte die Modellleistung für beide vordefinierten Schweregrade (Tabelle 6). Das Basismodell enthielt pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin und CRP, und das erweiterte Modell fügte HBP vom Tag 2 sowie die relative HBP-Änderung hinzu. Für den frühen Fortschritt der Organdysfunktion erhöhte die Hinzunahme von HBP die AUC um 0,14 (95 % KI, 0,10–0,18; p < 0,001). Die Verbesserung der Nettoreklassifizierung betrug 0,31 (95 % KI, 0,18–0,44; p < 0,001), und die Verbesserung der integrierten Diskriminierung betrug 0,072 (95 % KI, 0,044–0,103; p < 0,001). Der Brier-Score sank von 0,168 auf 0,132, der Kalibrierungsintercept verschob sich von 0,08 auf 0,03, die Kalibrierungssteigung verbesserte sich von 0,86 auf 0,97, und der Hosmer-Lemeshow-p-Wert stieg von 0,09 auf 0,41.

Bei hoher Erkrankungsschwere erhöhte die Zugabe von HBP den AUC-Wert um 0,13 (95 % KI, 0,09–0,17; p < 0,001). Die Verbesserung der Nettoreklassifizierung betrug 0,28 (95 % KI, 0,15–0,42; p < 0,001) und die integrierte Diskriminierungsverbesserung lag bei 0,061 (95 % KI, 0,034–0,091; p < 0,001). Der Brier-Score sank von 0,162 auf 0,129, der Kalibrierungsinterzept verbesserte sich von 0,07 auf 0,02, die Kalibrierungssteigung verbesserte sich von 0,88 auf 0,98, und der Hosmer-Lemeshow-p-Wert stieg von 0,12 auf 0,46. Diese Ergebnisse zeigen, dass HBP die Diskriminierung, Kalibrierung und individuelle Risikoreklassifizierung über herkömmliche klinische und laborchemische Parameter hinaus verbesserte.

Empfindlichkeitsanalysen
Vorab festgelegte Empfindlichkeitsanalysen wurden durchgeführt, um die Robustheit der Assoziation zwischen HBP-Merkmalen und frühen Schweregrad-Ergebnissen zu überprüfen (ergänzende Tabelle 1). Als das Biomarker-Fenster für Tag 2 von 36–60 h auf 42–54 h eingeschränkt wurde, blieb HBP am Tag 2 unabhängig mit dem Fortschreiten einer frühen Organdysfunktion assoziiert (aOR pro 10 ng/mL-Anstieg, 1,16; 95 % KI, 1,10–1,23; p < 0,001) sowie mit hoher Erkrankungsschwere (aOR, 1,14; 95 % KI, 1,08–1,20; p < 0,001). Als das Fortschreiten einer frühen Organdysfunktion mit einer strengeren Schwelle von ΔpSOFA ≥ 3 neu definiert wurde, blieb HBP am Tag 2 mit dem Fortschreiten assoziiert (aOR, 1,19; 95 % KI, 1,12–1,27; p < 0,001), und die relative HBP-Änderung blieb ebenfalls signifikant (aOR pro 10 % Anstieg, 1,08; 95 % KI, 1,03–1,14; p = 0,003). Nach Ausschluss von klinisch atypischen, extremen HBP-Werten, deren Quelle verifiziert war, blieben die Assoziationen in ihrer Richtung unverändert. In der vollständigen dynamischen HBP-Kohorte blieben HBP am Tag 2 und die relative HBP-Änderung mit beiden Endpunkten – Fortschreiten einer frühen Organdysfunktion und hoher Erkrankungsschwere – assoziiert. Diese Empfindlichkeitsanalysen veränderten die Hauptbefunde nicht wesentlich.

Zeitabhängige Vorhersage und 28-Tage-Mortalität
Die zeitabhängige AUC-Analyse zeigte, dass HBP-basierte Modelle über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum hinweg eine diskriminative Leistung hinsichtlich der 28-Tage-Gesamtmortalität aufrechterhielten (Abbildung 6). Die höchsten Werte der zeitabhängigen AUC traten in der frühen Nachbeobachtungsphase auf, und der Vorteil der kombinierten HBP-basierten Modelle verringerte sich im Verlauf allmählich. Zeitabhängige ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) wiesen bei ausgewählten Zeitpunkten der Nachbeobachtung das gleiche Muster auf (Abbildung 7), wobei HBP-basierte und kombinierte Modelle im Allgemeinen besser abschnitten als CRP allein. Diese Ergebnisse untermauern die Rolle von HBP als Biomarker für die frühe Risikostratifizierung und erneute Beurteilung, nicht jedoch als eigenständiger spätprognostischer Marker.

In der Cox-Regressionanalyse war HBP am Tag 2 unabhängig mit einem höheren 28-Tage-Mortalitätsrisiko nach multivariabler Anpassung assoziiert (adjustiertes Hazard-Verhältnis [aHR] pro 10 ng/mL-Anstieg, 1,12; 95 % CI, 1,07–1,17; p < 0,001; Tabelle 7). Die relative HBP-Änderung vom Ausgangswert bis Tag 2 blieb ebenfalls unabhängig mit einem höheren 28-Tage-Mortalitätsrisiko assoziiert (aHR pro 10 %iger Zunahme, 1,05; 95 % CI, 1,01–1,09; p = 0,012). pSOFA zum Ausgangszeitpunkt (aHR pro 1-Punkte-Zunahme, 1,12; 95 % CI, 1,05–1,19; p = 0,001), Laktat (aHR pro 1 mmol/L-Zunahme, 1,18; 95 % CI, 1,06–1,31; p = 0,003), Albumin (aHR pro 1 g/L-Zunahme, 0,96; 95 % CI, 0,93–0,99; p = 0,016) und septischer Schock bei Aufnahme (aHR, 1,84; 95 % CI, 1,12–3,04; p = 0,017) blieben ebenfalls unabhängig mit dem 28-Tage-Mortalitätsrisiko assoziiert. Mechanische Beatmung innerhalb von 24 Stunden und CRRT innerhalb von 72 Stunden waren in univariablen Analysen signifikant, verloren aber nach Anpassung ihre Signifikanz.

Subgruppenanalysen zeigten, dass die Assoziation zwischen dem HBP am Tag 2 und dem 28-Tage-Mortalitätsrisiko in klinisch relevanten Schichten in gleicher Richtung bestand (Tabelle 8). Der HBP am Tag 2 war weiterhin signifikant mit dem Mortalitätsrisiko bei Kindern im Alter von <1 Jahr (Hazard Ratio [HR], 1,14; 95 % KI, 1,06–1,23; p < 0,001) und ≥1 Jahr (HR, 1,11; 95 % KI, 1,05–1,17; p < 0,001) assoziiert, ohne signifikante Altersinteraktion (p für Interaktion = 0,28). Eine ähnliche Konsistenz wurde über die Kategorien Geschlecht, septischer Schock, basale pSOFA-Kategorie, Laktatkategorie, mechanische Beatmung und Albuminkategorie hinweg beobachtet. Die Assoziation war tendenziell stärker in klinisch schweren Schichten, einschließlich septischem Schock, basalem pSOFA ≥8, Laktat ≥2,5 mmol/L, mechanischer Beatmung innerhalb von 24 Stunden und Albumin <32 g/L. Die relative Änderung des HBP zeigte dieselbe Richtung der Assoziation, obwohl einige Subgruppen mit niedrigerem Risiko breitere Konfidenzintervalle und nicht signifikante Ergebnisse aufwiesen.

Datenverfügbarkeit:
Der anonymisierte Datensatz auf Patientenebene, der die Ergebnisse dieser Studie unterstützt, ist öffentlich im Figshare-Repository unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1 verfügbar. Analysecode und zusätzliche Studienmaterialien können auf begründete Anfrage vom entsprechenden Autor bezogen werden. Alle freigegebenen Daten wurden gemäß den institutionellen und ethischen Anforderungen zum Schutz der Patientenvertraulichkeit anonymisiert.

Abbildung 1: Studienflussdiagramm zur Teilnehmerauswahl. Ablaufdiagramm, das die zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 31. Dezember 2025 in der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommenen Patienten, schrittweise Ausschlüsse, berechtigte Patienten und die endgültige Analysekohorte von 150 Kindern mit Sepsis zeigt. Die Basislinien-Biomarker-Analysen umfassten alle 150 Patienten; dynamische Analysen des Heparin-bindenden Proteins (HBP) wurden bei Patienten mit verfügbaren HBP-Messungen am Tag 2 durchgeführt. Der Zeitpunkt der PICU-Aufnahme wurde als Zeitpunkt null definiert. Zeitfenster für Basislinien-Biomarker: 0–24 h. Zeitfenster für Biomarker am Tag 2: 36–60 h. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Frühe Verläufe von C-reaktivem Protein und Heparin-bindendem Protein in Abhängigkeit von der Progression einer frühen Organfunktionsstörung. (A) Verläufe des C-reaktiven Proteins (CRP) vom Ausgangswert bis 72 Stunden nach der Aufnahme auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) bei Kindern mit und ohne frühe Progression einer Organfunktionsstörung. (B) Verläufe des Heparin-bindenden Proteins (HBP) über denselben Zeitraum. (C) Relative HBP-Änderung vom Ausgangswert bis zum zweiten Tag, aufgeschlüsselt nach Progressionsstatus. Eine frühe Progression einer Organfunktionsstörung wurde definiert als ein Anstieg des pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA)-Scores um zwei oder mehr Punkte innerhalb von 72 Stunden nach der PICU-Aufnahme (ΔpSOFA ≥ 2). Geschattete Bereiche oder Fehlerbalken zeigen die Variabilität um die gruppenbezogenen Schätzungen an. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Kurzfristige Verläufe von Biomarkern und Schweregradparametern über verschiedene Sepsisschweregrade hinweg. Dargestellt sind die seriellen Veränderungen vom Tag 1 bis Tag 3 bei Patienten, die in die Gruppen Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock eingeteilt wurden. (A) Heparin-bindendes Protein (HBP). (B) Albumin (ALB). (C) Laktat (Lac). (D) C-reaktives Protein (CRP). (E) Leukozytenzahl (WBC). (F) Procalcitonin (PCT). (G) Pediatric Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA)-Score. (H) HBP-zu-Albumin-Verhältnis. Die Abbildung zeigt parallele Gradienten der endothelialen Aktivierung, des kapillären Leckagens mit Proteinsverlust, der Perfusionsstörung, systemischen Entzündung und Organfunktionsstörung über zunehmende Schweregrade hinweg. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Diskriminative Leistung einzelner Biomarker und klinischer Indikatoren für den frühen Fortschritt einer Organfunktionsstörung. Receiver-Operating-Characteristic-(ROC)-Kurven zum Vergleich einzelner Prädiktoren. (A) Basislinien-Prädiktoren, einschließlich HBP zur Basislinie, HBP-zu-Albumin-Verhältnis zur Basislinie, pSOFA zur Basislinie, Laktat, Procalcitonin und CRP. (B) Prädiktoren am Tag 2, einschließlich HBP am Tag 2, HBP-zu-Albumin-Verhältnis am Tag 2, pSOFA zur Basislinie und CRP. Der frühe Fortschritt einer Organfunktionsstörung wurde definiert als ΔpSOFA ≥ 2 innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU). Die Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC) und die Konfidenzintervalle entsprechen den endgültig in Tabelle 4 berichteten Werten. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: Empfänger-Operationscharakteristiken-Kurven für kombinierte, auf HBP basierende Modelle. (A) Baseline-kombinierte Modelle, einschließlich HBP + pSOFA und HBP + Laktat + Albumin, wurden mit dem alleinigen Baseline-HBP verglichen. (B) Tag-2-kombinierte Modelle, einschließlich Tag-2-HBP + CRP + Prokalzitonin und Tag-2-HBP-zu-Albumin-Verhältnis + Interleukin-6 + Interleukin-8, verglichen mit dem alleinigen Tag-2-HBP. Modelle, die Zytokine enthalten, wurden in der verfügbaren Fall-Teilgruppe analysiert, da Interleukin-6 und Interleukin-8 nur gemessen wurden, wenn sie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung angeordnet wurden. Die AUC-Werte entsprechen Tabelle 4. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6: Zeitabhängige AUCs HBP-basierter Modelle für die 28-Tage-Gesamtmortalität. Es werden zeitabhängige AUC-Kurven für das Basismodell, das Basismodell plus HBP am Tag 2, das Basismodell plus HBP am Tag 2 und relativer HBP-Änderung (ΔHBP %) sowie für das kombinierte HBP-basierte Modell gezeigt. Das Basismodell enthielt pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin und CRP. Die Abbildung zeigt, dass HBP-basierte Modelle während der frühen Nachbeobachtungsphase den größten diskriminativen Vorteil aufwiesen, wobei sich der Unterschied über 28 Tage allmählich verringerte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 7: Zeitabhängige ROC-Kurven zur Vorhersage der 28-Tage-Gesamtmortalität zu ausgewählten Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt sind ROC-Kurven für CRP allein, HBP am Tag 2 allein und das kombinierte HBP-basierte Modell. (A) Tag 3. (B) Tag 7. (C) Tag 14. (D) Tag 28. Das kombinierte HBP-basierte Modell zeigte über alle ausgewählten Zeitpunkte eine höhere Diskriminierungsleistung als jeder einzelne Biomarker. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Variable	Q1 (niedrigster HBP), n=37	Q2, n=38	Q3, n=37	Q4 (höchster HBP), n=38	p-Wert
Basiswerte HBP, ng/mL	21,1 (15,9–26,2)	58,4 (46,8–72,5)	132,6 (104,3–165,8)	262,8 (201,6–308,7)	<0,001
Alter, Jahre	3,1 (0,9–7,8)	3,4 (1,0–8,2)	3,2 (0,8–7,5)	3,0 (0,7–7,1)	0,84
männliches Geschlecht, n (%)	21 (56,8)	22 (57,9)	20 (54,1)	23 (60,5)	0,93
Körpergewicht, kg	14,8 (9,2–24,5)	15,1 (9,5–25,8)	14,5 (8,9–24,2)	14,2 (8,5–23,6)	0,88
Chronische Komorbidität, n (%)	9 (24,3)	10 (26,3)	11 (29,7)	12 (31,6)	0,79
Atemwegsinfektion, n (%)	18 (48,6)	17 (44,7)	15 (40,5)	13 (34,2)	0,38
Blutstrominfektion, n (%)	4 (10,8)	7 (18,4)	10 (27,0)	15 (39,5)	0,006
Abdominale Infektion, n (%)	5 (13,5)	5 (13,2)	6 (16,2)	7 (18,4)	0,82
Herzfrequenz, Schläge/min	128 (116–142)	136 (122–150)	145 (130–158)	156 (138–170)	<0,001
Mittlerer arterieller Druck, mmHg	67 (60–74)	64 (57–71)	60 (52–68)	56 (48–63)	<0,001
Basiswerte pSOFA-Score	5 (3–8)	6 (4–9)	8 (5–10)	9 (7–12)	<0,001
Sepsis-Schock bei Aufnahme, n (%)	7 (18,9)	10 (26,3)	13 (35,1)	16 (42,1)	<0,001
Mechanische Beatmung innerhalb von 24 h, n (%)	9 (24,3)	13 (34,2)	17 (45,9)	22 (57,9)	0,003
Vasoaktive Unterstützung innerhalb von 24 h, n (%)	8 (21,6)	12 (31,6)	18 (48,6)	24 (63,2)	<0,001
CRRT innerhalb von 72 h, n (%)	1 (2,7)	3 (7,9)	5 (13,5)	8 (21,1)	0,015
CRP, mg/L	46,2 (28,5–72,8)	71,4 (45,3–98,6)	103,7 (70,2–142,4)	138,6 (96,5–181,2)	<0,001
Procalcitonin, ng/mL	4,8 (1,6–12,5)	8,9 (3,2–19,6)	16,4 (6,8–31,5)	28,7 (12,2–52,4)	<0,001
Laktat, mmol/L	1,8 (1,2–2,6)	2,3 (1,6–3,4)	3,0 (2,0–4,5)	4,2 (2,8–6,1)	<0,001
Albumin, g/L	37,6 (34,1–40,5)	35,4 (31,8–38,2)	32,8 (29,5–36,1)	29,6 (26,4–33,2)	<0,001
Thrombozytenzahl, ×10⁹/L	216 (158–287)	184 (132–248)	151 (98–216)	118 (72–176)	<0,001
Kreatinin, μmol/L	35,2 (25,8–48,6)	42,5 (30,6–58,4)	53,7 (38,2–75,6)	68,4 (46,5–96,2)	<0,001

Tabelle 1: Basischarakteristika nach Quartilen des Heparin-bindenden Proteins bei Studienbeginn. Basisdemografische, infektionsbezogene, hämodynamische, Organunterstützungs- und Laborcharakteristika von 150 Kindern mit Sepsis, die auf die Pädiatrische Intensivstation (PICU) aufgenommen wurden, aufgeteilt nach Quartilen des Heparin-bindenden Proteins (HBP) bei Studienbeginn. Die Werte sind als Median (Interquartilsabstand) oder n (%) angegeben, je nachdem, was angemessen ist.

Variable	Kein frühes Fortschreiten n = 96	Frühes Fortschreiten (ΔpSOFA ≥ 2, n=54)	p-Wert
Leukozytenzahl, ×10⁹/L	11,8 (7,5–16,2)	16,4 (10,5–23,8)	<0,001
Neutrophile, %	72,5 (63,1–81,4)	84,6 (76,2–90,5)	<0,001
Thrombozytenzahl, ×10⁹/L	196 (132–268)	112 (68–184)	<0,001
INR	1,18 (1,05–1,34)	1,46 (1,22–1,82)	<0,001
APTT, s	38,4 (32,6–46,7)	51,2 (41,8–68,5)	<0,001
Fibrinogen, g/L	3,1 (2,3–4,2)	2,2 (1,5–3,4)	0,002
D-Dimer, mg/L FEU	1,8 (0,9–3,6)	4,9 (2,1–9,8)	<0,001
Laktat, mmol/L	2,1 (1,4–3,2)	4,3 (2,7–6,6)	<0,001
pH	7,38 (7,32–7,43)	7,29 (7,20–7,36)	<0,001
Basenüberschuss, mmol/L	−2,4 (−5,6 bis 0,6)	−7,8 (−12,5 bis −3,1)	<0,001
Kreatinin, μmol/L	41,6 (29,2–59,8)	68,5 (45,7–102,4)	<0,001
Harnstoff-Stickstoff, mmol/L	5,8 (3,9–8,4)	9,6 (6,2–14,8)	<0,001
Gesamtbilirubin, μmol/L	12,4 (7,8–21,6)	26,8 (14,5–48,2)	<0,001
Alanin-Aminotransferase, U/L	34 (19–68)	82 (36–178)	<0,001
Albumin, g/L	35,8 (32,1–39,4)	29,8 (26,5–34,1)	<0,001
Glukose, mmol/L	6,8 (5,4–8,9)	9,6 (6,7–13,8)	0,001
Natrium, mmol/L	137 (134–140)	134 (130–138)	0,018
Initiale Flüssigkeitsbolusgabe ≥20 mL/kg, n (%)	34 (35,4)	35 (64,8)	<0,001
Vasoaktive Unterstützung innerhalb von 24 h, n (%)	28 (29,2)	34 (63,0)	<0,001
Mechanische Beatmung innerhalb von 24 h, n (%)	27 (28,1)	34 (63,0)	<0,001
Systemischer Kortikosteroidgebrauch, n (%)	20 (20,8)	25 (46,3)	0,001
Albumin-Infusion, n (%)	24 (25,0)	29 (53,7)	<0,001
Albumin-Dosis, g/kg	0,3 (0,0–0,8)	0,8 (0,3–1,5)	<0,001
Transfusion von konzentrierten roten Blutkörperchen, n (%)	14 (14,6)	19 (35,2)	0,003
CRRT innerhalb von 72 h, n (%)	4 (4,2)	13 (24,1)	<0,001
PICU-Verweildauer, Tage	8 (5–13)	15 (9–23)	<0,001

Tabelle 2: Laborbefunde im Grundzustand und frühe Interventionen je nach Progression einer frühen Organfunktionsstörung. Vergleich von Laborparametern, Perfusionsmarkern, Gerinnungsvariablen, Indikatoren der Organfunktion sowie frühen therapeutischen Interventionen zwischen Kindern mit und ohne Progression einer frühen Organfunktionsstörung. Eine Progression einer frühen Organfunktionsstörung wurde definiert als ΔpSOFA ≥ 2 innerhalb von 72 h nach Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU).

mit HBP assoziierte Metrik	korrelierte Variable	Korrelationskoeffizient, r	95 % KI	p-Wert
Ausgangswert HBP	Ausgangswert pSOFA-Score	0,46	0,39–0,53	<0,001
Ausgangswert HBP	pSOFA-Score am Tag 2	0,41	0,33–0,48	<0,001
Ausgangswert HBP	Lactat	0,38	0,30–0,45	<0,001
Ausgangswert HBP	CRP	0,29	0,20–0,37	<0,001
Ausgangswert HBP	Procalcitonin	0,33	0,24–0,41	<0,001
Ausgangswert HBP	Albumin	−0,34	−0,42 bis −0,26	<0,001
HBP-zu-Albumin-Verhältnis	Schweregrad-Score	0,62	0,56–0,67	<0,001
Ausgangswert HBP	Beventilungstage innerhalb von 28 Tagen	0,27	0,18–0,35	<0,001
Ausgangswert HBP	Aufenthaltsdauer auf der pädiatrischen Intensivstation	0,23	0,14–0,31	<0,001
Ausgangswert HBP	Gesamte VIS innerhalb von 24 h	0,35	0,27–0,43	<0,001
Ausgangswert HBP	Volumen der Flüssigkeitsbolusgabe innerhalb von 24 h	0,21	0,12–0,29	<0,001
Ausgangswert HBP	Mechanische Beatmung innerhalb von 24 h	0,3	0,21–0,38	<0,001
Ausgangswert HBP	Vasoaktive Unterstützung innerhalb von 24 h	0,36	0,28–0,44	<0,001
Ausgangswert HBP	CRRT innerhalb von 72 h	0,19	0,10–0,28	<0,001
HBP am Tag 2	pSOFA-Score am Tag 2	0,52	0,45–0,58	<0,001
Relative HBP-Änderung	ΔpSOFA	0,4	0,32–0,47	<0,001
Relative HBP-Änderung	28-Tage-Mortalitätsstatus	0,24	0,15–0,33	<0,001

Tabelle 3: Korrelationen zwischen HBP-Metriken, Schweregrad-Scores und Organunterstützungsindikatoren. Spearman-Korrelationskoeffizienten für Basiswerte und dynamische HBP-bezogene Metriken in Bezug auf pSOFA-Scores, entzündliche Marker, Perfusionsindikatoren, Variablen der Organunterstützung, vasoaktive-inotrope Score, Verweildauer auf der pädiatrischen Intensivstation und den 28-Tage-Mortalitätsstatus.

Prädiktor oder Modell	AUC	95 % KI	Grenzwert	Sensitivität, %	Spezifität, %	PPV, %	NPV, %	Genauigkeit, %	Youden-Index
Basis-CRP	0.64	0,59–0,69	92,0 mg/L	61,5	60,2	46,5	73,4	60,7	0,22
Prokalzitonin	0,71	0,66–0,76	12,0 ng/mL	68,4	65,3	52,1	78,6	66,4	0,34
Laktat	0,73	0,68–0,77	2,8 mmol/L	70,2	66,7	54,3	79,5	68	0,37
Albumin	0,7	0,65–0,75	32,0 g/L	65,7	68,4	53,8	77,6	67,3	0,34
Basis-pSOFA	0,76	0,72–0,80	7 Punkte	72,2	70,8	58,2	81,7	71,3	0,43
Basis-HBP	0,82	0,79–0,86	98,0 ng/mL	78,5	76,4	65,1	86,2	77,3	0,55
HBP am Tag 2	0,88	0,85–0,91	126,0 ng/mL	82,7	80,6	70,4	90,5	81,3	0,63
Basis-HBP-zu-Albumin-Verhältnis	0,84	0,81–0,88	2,8	80,1	78,6	67,8	87,9	79,1	0,59
HBP-zu-Albumin-Verhältnis am Tag 2	0,89	0,86–0,92	3,6	83,5	81,8	71,6	91	82,4	0,65
HBP + pSOFA	0,9	0,87–0,92	Modellwahrscheinlichkeit	85,4	83,1	75	91,1	84	0,69
HBP + Laktat + Albumin	0,91	0,88–0,93	Modellwahrscheinlichkeit	86,7	84,2	76,4	91,8	85,1	0,71
HBP am Tag 2 + CRP + Prokalzitonin	0,93	0,91–0,95	Modellwahrscheinlichkeit	88,5	85,8	79,1	93,2	86,9	0,74
HBP-zu-Albumin-Verhältnis am Tag 2 + IL-6 + IL-8	0,94	0,92–0,96	Modellwahrscheinlichkeit	89,6	86,4	80,3	94,4	87,4	0,76

Tabelle 4: Vorhersageleistung von Biomarkern und Modellen für den frühen Fortschritt einer Organdysfunktion. AUCs, 95 % Konfidenzintervalle, optimale Cut-off-Werte, Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert, Genauigkeit und Youden-Index für einzelne Biomarker, das HBP-zu-Albumin-Verhältnis sowie HBP-basierte kombinierte Modelle zur Identifizierung eines frühen Fortschritts der Organdysfunktion.

Prädiktor	Frühe Progression der Organfunktionsstörung			Hohe Erkrankungsschwere
	aOR	95 % KI	p-Wert	aOR	95 % KI	p-Wert
Tag 2 HBP, pro 10 ng/mL	1,18	1,12–1,24	<0,001	1,15	1,10–1,21	<0,001
Relativer HBP-Anstieg, pro 10 % Zunahme	1,09	1,04–1,14	<0,001	1,07	1,02–1,12	0,006
Basis-pSOFA, pro 1-Punkt-Zunahme	1,23	1,14–1,33	<0,001	1,31	1,21–1,43	<0,001
Laktat, pro 1 mmol/L Zunahme	1,28	1,13–1,45	<0,001	1,21	1,08–1,36	0,001
Albumin, pro 1 g/L Zunahme	0,93	0,90–0,97	<0,001	0,95	0,92–0,98	0,002
Procalcitonin, pro 10 ng/mL Zunahme	1,06	1,01–1,12	0,028	1,05	1,00–1,11	0,046
CRP, pro 10 mg/L Zunahme	1,01	0,98–1,04	0,42	1,02	0,99–1,05	0,25
Sepsis-Schock bei Aufnahme	2,16	1,42–3,30	<0,001	2,43	1,60–3,71	<0,001
Mechanische Beatmung innerhalb von 24 h	2,02	1,32–3,10	0,001	1,9	1,25–2,90	0,003
Infektionsquellenkategorie	1,18	0,91–1,54	0,21	1,21	0,93–1,58	0,16
Alter, pro Jahr	0,98	0,93–1,04	0,53	0,97	0,91–1,03	0,31
Modell-C-Statistik	0,9	—	—	0,91	—	—
Hosmer-Lemeshow-p-Wert	0,41	—	—	0,46	—	—
Nagelkerke-R²	0,4	—	—	0,42	—	—

Tabelle 5: Multivariable logistische Regressionsmodelle für den frühen Fortschritt der Organdysfunktion und hohe Erkrankungsschwere. Angepasste Odds-Ratios und 95 %-Konfidenzintervalle für Prädiktoren des frühen Fortschritts der Organdysfunktion (ΔpSOFA ≥ 2) und hoher Erkrankungsschwere, definiert als pSOFA-Höchstwert nach 72 h ≥ 8. Ebenso zusammengefasst sind Modell-Diskriminierung, Kalibrierung und erklärte Varianz.

Ergebnis	Modell	AUC	ΔAUC	95 % KI für ΔAUC	p-Wert	NRI	95 % KI für NRI	IDI	95 % KI für IDI	Brier-Score	Kalibrierungsintercept	Kalibrierungssteigung	Hosmer-Lemeshow-p-Wert
Frühe Progression der Organfunktionsstörung	Basis-Modell	0.78	Referenz	—	—	Referenz	—	Referenz	—	0.168	0.08	0.86	0.09
Frühe Progression der Organfunktionsstörung	Basis-Modell + Tag-2-HBP + ΔHBP%	0.92	0.14	0.10–0.18	<0.001	0.31	0.18–0.44	0.072	0.044–0.103	0.132	0.03	0.97	0.41
Hohe Erkrankungsschwere	Basis-Modell	0.79	Referenz	—	—	Referenz	—	Referenz	—	0.162	0.07	0.88	0.12
Hohe Erkrankungsschwere	Basis-Modell + Tag-2-HBP + ΔHBP%	0.92	0.13	0.09–0.17	<0.001	0.28	0.15–0.42	0.061	0.034–0.091	0.129	0.02	0.98	0.46

Tabelle 6: Inkrementeller prädiktiver Wert der Hinzunahme von HBP-Metriken zum Basismodell. Änderungen der AUC, des net reclassification improvement, des integrated discrimination improvement, des Brier-Scores, des Kalibrierungsinterzepts, der Kalibrierungssteigung und des Hosmer-Lemeshow-Tests nach Hinzufügen von HBP am Tag 2 und ΔHBP% zum Basismodell für den frühen Fortschritt einer Organdysfunktion und eine hohe Erkrankungsschwere. Das Basismodell umfasste pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin und CRP.

Prädiktor	Einfache Analyse			Multivariable Analyse
	HR	95% KI	p-Wert	aHR	95% KI	p-Wert
HBP am Tag 2, pro 10 ng/mL	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.12	1.07–1.17	<0.001
Relativer HBP-Anstieg, pro 10 % Zunahme	1.08	1.04–1.12	<0.001	1.05	1.01–1.09	0.012
Basis-pSOFA, pro 1-Punkt-Zunahme	1.18	1.11–1.26	<0.001	1.12	1.05–1.19	0.001
Lactat, pro 1 mmol/L Zunahme	1.27	1.15–1.40	<0.001	1.18	1.06–1.31	0.003
Albumin, pro 1 g/L Zunahme	0.93	0.90–0.96	<0.001	0.96	0.93–0.99	0.016
Procalcitonin, pro 10 ng/mL Zunahme	1.09	1.03–1.16	0.004	1.04	0.98–1.10	0.18
CRP, pro 10 mg/L Zunahme	1.04	1.01–1.07	0.018	1.01	0.98–1.04	0.43
Sepsis-Schock bei Aufnahme	2.76	1.78–4.29	<0.001	1.84	1.12–3.04	0.017
Mechanische Beatmung innerhalb von 24 h	2.31	1.46–3.66	<0.001	1.28	0.78–2.11	0.33
CRRT innerhalb von 72 h	2.89	1.62–5.16	<0.001	1.42	0.75–2.69	0.28
Alter, pro Jahr	0.97	0.91–1.04	0.39	0.98	0.91–1.05	0.56

Tabelle 7: Cox-Regression-Analysen für die 28-Tage-Gesamtmortalität. Univariable und multivariable Hazard-Ratios für die 28-Tage-Gesamtmortalität, einschließlich HBP am Tag 2, relativer HBP-Änderung, basaless pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin, CRP, septischem Schock bei Aufnahme, mechanischer Beatmung innerhalb von 24 Stunden, CRRT innerhalb von 72 Stunden und Alter.

Untergruppe	HBP-HF pro 10 ng/mL am Tag 2	95 % KI	p-Wert	ΔHBP % HF pro 10 % Zunahme	95 % KI	p-Wert	p für Interaktion
Alter <1 Jahr	1,14	1,06–1,23	<0,001	1,06	1,01–1,12	0,021	0,28
Alter ≥1 Jahr	1,11	1,05–1,17	<0,001	1,04	1,00–1,09	0,049	—
männliches Geschlecht	1,12	1,06–1,19	<0,001	1,05	1,01–1,10	0,018	0,61
weibliches Geschlecht	1,13	1,06–1,21	<0,001	1,05	1,00–1,11	0,041	—
septischer Schock vorhanden	1,14	1,08–1,21	<0,001	1,07	1,02–1,13	0,006	0,19
septischer Schock nicht vorhanden	1,09	1,03–1,16	0,004	1,03	0,98–1,09	0,21	—
Basis-pSOFA <8	1,08	1,02–1,15	0,009	1,03	0,98–1,09	0,18	0,24
Basis-pSOFA ≥8	1,14	1,08–1,20	<0,001	1,07	1,02–1,12	0,005	—
Laktat <2,5 mmol/L	1,09	1,02–1,16	0,01	1,03	0,98–1,09	0,2	0,31
Laktat ≥2,5 mmol/L	1,13	1,07–1,20	<0,001	1,06	1,01–1,12	0,014	—
keine mechanische Beatmung innerhalb von 24 h	1,08	1,01–1,15	0,026	1,02	0,97–1,08	0,36	0,22
mechanische Beatmung innerhalb von 24 h	1,14	1,08–1,21	<0,001	1,07	1,02–1,13	0,007	—
Albumin ≥32 g/L	1,09	1,02–1,16	0,011	1,03	0,98–1,09	0,22	0,18
Albumin <32 g/L	1,14	1,08–1,21	<0,001	1,07	1,02–1,13	0,006	—

Tabelle 8: Subgruppen-Cox-Analysen dynamischer HBP-Parameter für die 28-Tage-Gesamtmortalität. Subgruppen-bedingte Hazard-Verhältnisse und Interaktionstests für HBP am Tag 2 sowie ΔHBP% über Strata, die durch Alter, Geschlecht, Vorliegen von septischem Schock, basale pSOFA, basale Laktatspiegel, frühe mechanische Beatmung und basales Albumin definiert sind.

Ergänzende Tabelle 1: Sensitivitätsanalysen für HBP-Metriken und frühe Schweregrade-Ergebnisse. In den Sensitivitätsanalysen wurde die Robustheit der Assoziationen zwischen HBP-Metriken und frühen Schweregrade-Ergebnissen überprüft, indem das Stichprobenfenster für Tag 2 auf 42–54 h eingegrenzt, eine strengere Progressionsdefinition (ΔpSOFA ≥ 3) angewandt, atypische extreme HBP-Werte mit verifizierter Quelle ausgeschlossen und die Analysen auf Patienten mit vollständigen dynamischen HBP-Messungen beschränkt wurden.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Diese retrospektive Kohorte aus der pädiatrischen Intensivstation (PICU) zeigte, dass das Heparin-bindende Protein (HBP) eng mit der Belastung durch Organdysfunktion und der Schwere der Erkrankung bei pädiatrischer Sepsis assoziiert ist und zusätzliche prognostische Informationen über herkömmliche entzündliche Marker hinaus liefert⁹. Höhere Ausgangswerte von HBP sowie stärkere kurzfristige Anstiege waren mit höheren Werten im pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA), einem größeren Bedarf an mechanischer Beatmung, vasoaktiver Therapie, kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT) sowie einem erhöhten 28-Tage-Mortalitätsrisiko verbunden. Diese Befunde stimmen mit der biologischen Rolle von HBP überein, das sowohl als entzündlicher Mediator als auch als Marker für endotheliale Schädigung fungiert¹⁰. HBP wird von aktivierten Neutrophilen freigesetzt, erhöht die endotheliale Permeabilität und fördert vaskuläre Leckage, was die Mikrozirkulationsstörung verschlimmern und zur Schädigung mehrerer Organe beitragen kann. Diese Position entlang der endothelialen Mikrozirkulationsachse könnte erklären, warum HBP stärkere und stabilere Assoziationen mit der klinischen Schwere aufweist als herkömmliche entzündliche Marker, die hauptsächlich die systemische Entzündung auf untergeordneter Ebene widerspiegeln¹¹.

Unsere Ergebnisse stimmen auch mit früheren Studien in der pädiatrischen und erwachsenen Intensivmedizin überein¹². Eine multizentrische prospektive PICU-Studie in China berichtete über den diagnostischen und prognostischen Wert von HBP bei pädiatrischer Sepsis und zeigte, dass wiederholte Messungen die klinische Beurteilung verbessern, was die Relevanz dynamischer Tests unterstreicht¹³. Metaanalysen haben ebenfalls eine moderate bis hohe Vorhersageleistung von HBP für schwere Infektionen, Schock, Organfunktionsstörungen und Mortalität gezeigt, wobei jedoch auch Heterogenität bezüglich der Schwellenwerte und Effektgrößen zwischen Populationen und Stichprobenzeitfenstern festgestellt wurde¹⁴. Diese Heterogenität verdeutlicht die Notwendigkeit, HBP-Schwellenwerte und Stichprobenstrategien an spezifische Settings anzupassen. In der vorliegenden Kohorte zeigten HBP-basierte kombinierte Modelle, insbesondere solche, die Albumin und konventionelle inflammatorische Marker einbezogen, eine höhere Diskriminationsleistung und einen besseren negativen Vorhersagewert als einzelne Prädiktoren, was mit früheren Befunden übereinstimmt, dass HBP am besten abschneidet, wenn es zusammen mit klinischen Scores und anderen Biomarkern interpretiert wird¹⁵.

Eine zusätzliche Beobachtung war die hohe Aussagekraft des Verhältnisses von HBP zu Albumin. Aus biologischer Sicht könnte dieser zusammengesetzte Index die kombinierten Effekte der Neutrophilenaktivierung, der endothelialen Durchlässigkeit und des Kapillarleckes besser widerspiegeln als jeder einzelne Marker für sich genommen. HBP ist direkt an der Störung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt, während niedrigere Albuminspiegel einen Verlust vaskulärer Proteine, systemische Entzündung und durch kritische Erkrankung bedingte Veränderungen der Durchlässigkeit widerspiegeln können. Das Verhältnis von HBP zu Albumin erfasst somit sowohl die endotheliale Aktivierung als auch eine nachgeschaltete physiologische Konsequenz des Kapillarleckes. Dies könnte seine stärkere Korrelation mit den pSOFA-Scores und die verbesserte Differenzierungsfähigkeit im Vergleich zu mehreren einzelnen Biomarkern erklären. Da dieses Verhältnis noch kein etablierter Schwellenwert für pädiatrischen Sepsis ist, sollte es als explorativer zusammengesetzter Index betrachtet werden, der einer prospektiven Validierung bedarf.

Für beschreibende Analysen wurde der HBP-Basiswert in Quartile eingeteilt, um Dosis-Wirkungs-Muster über die beobachtete Biomarker-Verteilung hinweg zu bewerten, anstatt klinische Entscheidungsschwellen festzulegen. Dieser Ansatz war angemessen, da validierte pädiatrische HBP-Schwellenwerte für die Schwere von Sepsis weiterhin ungewiss sind und je nach Testplattform, Zeitfenster der Probenentnahme und Patientenzusammensetzung variieren können. Die Quartilanalyse zeigte, dass höhere HBP-Strata mit höheren pSOFA-Scores, häufigerem septischem Schock, erhöhtem Bedarf an Organunterstützung und auffälligeren laborchemischen Parametern einhergingen. Diese Muster stützen einen Schweregradgradienten, sollten jedoch nicht als definitive Grenzwerte am Krankenbett interpretiert werden.

Ein zentrales Ergebnis dieser Studie ist der zusätzliche Nutzen der dynamischen HBP-Bestimmung. Die relative HBP-Veränderung von der Ausgangsbasis bis zum Tag 2 blieb unabhängig mit einem frühen Fortschreiten der Organfunktionsstörung, einer hohen Erkrankungsschwere und einem erhöhten 28-Tage-Mortalitätsrisiko assoziiert, auch nach Anpassung für pSOFA, Laktat, Albumin und andere Kovariaten. Dies legt nahe, dass ein anhaltend erhöhter oder steigender HBP-Spiegel nach der initialen Reanimation ein Hochrisikophänotyp identifizieren könnte, der durch eine andauernde Neutrophilenaktivierung, eine persistierende endotheliale Barrierestörung und eine anhaltende Mikrozirkulationsstörung gekennzeichnet ist. Ähnliche Zusammenhänge zwischen dynamischen HBP-Verläufen und kurzfristiger Mortalität wurden bereits in Kohorten auf Intensivstationen berichtet, was die externe Plausibilität unserer Ergebnisse stützt¹⁶.

Die altersbedingte klinische Heterogenität ist bei pädiatrischem Septisch wichtig, da sich die immunologische Reifung, endotheliale Reaktionen, vaskuläre Permeabilität und die physiologische Reserve in verschiedenen Entwicklungsstadien unterscheiden¹⁷. In dieser Studie wurde das Alter in die primären Modelle einbezogen, und Subgruppenanalysen wurden anhand von Altersgruppen durchgeführt. Die Assoziation zwischen HBP am Tag 2 und dem 28-Tage-Mortalitätsrisiko blieb bei Kindern im Alter von <1 Jahr und ≥1 Jahr in gleicher Richtung bestehen, und der Interaktionstest deutete nicht auf eine signifikante altersbedingte Effektmodifikation hin. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das prognostische Signal von HBP über die in dieser Kohorte untersuchten Altersgruppen hinweg relativ stabil war. Die Stichprobengröße war jedoch nicht ausreichend, um altersspezifische Referenzbereiche oder altersspezifische klinische Cut-off-Werte zu definieren, und größere pädiatrische Kohorten sind erforderlich, um zu prüfen, ob sich die HBP-Kinetik zwischen Neugeborenen, Säuglingen, Vorschulkindern und älteren Kindern unterscheidet.

Die beobachteten Zusammenhänge zwischen HBP und dem Bedarf an Organunterstützung spiegelten sich ebenfalls in quantitativen Maßen für die Intensität der hämodynamischen Unterstützung wider. Zusätzlich zur binären Verwendung vasaktiver Therapien korrelierten höhere HBP-Werte mit einem höheren vasaktiven-inotropen Score (VIS), was darauf hindeutet, dass HBP Kinder identifizieren könnte, die eine intensivere kardiovaskuläre Unterstützung benötigen. Dieser Befund ist klinisch relevant, da der VIS eine detailliertere Messgröße für die hämodynamische Unterstützung darstellt als eine einfache ja/nein-Variable für vasaktive Therapie. Gemeinsam mit den Zusammenhängen zwischen HBP, Laktat, pSOFA, mechanischer Beatmung und CRRT stützt dieses Ergebnis die Interpretation von HBP als Marker für physiologische Instabilität und fortschreitende Organfunktionsstörung statt als unspezifisches entzündliches Signal.

Aus klinischer Sicht scheint HBP ein nützlicher komplementärer Biomarker für die frühe Risikoeinschätzung und erneute Bewertung bei pädiatrischem Septikshock zu sein. Neben seiner Korrelation mit dem pSOFA und der Intensität der Organunterstützung verbesserte die Hinzunahme von HBP zu einem Basismodell, das pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin und C-reaktives Protein umfasste, die Diskriminierung, Reklassifizierung und Kalibrierung¹⁸. Diese Verbesserungen deuten darauf hin, dass HBP Informationen erfasst, die durch routinemäßige laborchemische und klinische Parameter nicht vollständig abgebildet werden, und wahrscheinlich endotheliale Barriereschäden sowie eine Dysfunktion des Mikrozirkulationssystems widerspiegeln. Eine praktische Anwendung wäre ein früher Bewertungsweg, bei dem HBP kurz nach der Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation gemessen und innerhalb von 48–72 Stunden wiederholt wird. Kinder mit hohem Ausgangswert von HBP und ungünstigen frühen Verlaufsprofilen könnten dann einer engeren hämodynamischen Überwachung, häufigeren erneuten Beurteilungen der Organfunktion sowie einer früheren Überprüfung des Therapieansprechens unterzogen werden^19,20. Dies sollte als Hilfsmittel zur Risikostratifizierung verstanden werden, nicht jedoch als Beleg dafür, dass eine HBP-gestützte Intervention die Behandlungsergebnisse verbessert – letzteres erfordert prospektive Untersuchungen.

Mehrere Einschränkungen sollten beachtet werden. Erstens handelte es sich um eine Einzelzentren-Studie mit retrospektivem Design, weshalb eine verbleibende Störvariablenvermischung, eine Behandlungsselektionsverzerrung und zentrumspezifische Versorgungsmuster nicht vollständig ausgeschlossen werden können. Zweitens könnte eine Selektionsverzerrung entstanden sein, da Patienten ohne HBP- oder C-reaktives-Protein-Messwerte zum Zeitpunkt der Baseline, unvollständige pSOFA-Endpunkt-Daten oder unvollständige Überlebensnachbeobachtungsdaten von der primären Analyse ausgeschlossen wurden. Patienten ohne HBP-Werte am Tag 2 wurden in die Baseline-Analysen einbezogen, jedoch von den dynamischen HBP-Analysen ausgeschlossen. Daher könnten Kinder, bei denen aufgrund einer klinisch schwereren Erkrankung oder intensiverer Überwachung wiederholte Biomarker-Tests durchgeführt wurden, in den dynamischen Analysen überrepräsentiert sein. Drittens wurden Interleukin-6 und Interleukin-8 nicht routinemäßig bei allen Patienten gemessen, sodass Modelle, die Zytokine enthalten, auf verfügbaren Fall-Daten basieren und als sekundäre explorative Analysen und nicht als primäre prädiktive Modelle interpretiert werden sollten. Viertens könnte aufgrund von Variationen in den genauen Blutentnahmezeiten innerhalb der festgelegten Abnahmefenster eine Messvariabilität eingeführt worden sein, obwohl feste Abnahmefenster verwendet wurden. Absolute HBP-Schwellenwerte sind möglicherweise aufgrund von Unterschieden in Testplattformen und laborbezogenen Arbeitsabläufen auch nicht direkt auf andere Einrichtungen übertragbar. Fünftens war die Stichprobengröße moderat, und einige Subgruppenanalysen wiesen eine begrenzte Anzahl an Ereignissen auf, was die Genauigkeit der Effektschätzungen verringert. Schließlich werden die Studienendpunkte – einschließlich des frühen Fortschreitens einer Organfunktionsstörung, einer hohen Erkrankungsschwere und der 28-Tage-Mortalität – durch zahlreiche Faktoren beeinflusst, die über endotheliale Schädigungen hinausgehen, wie beispielsweise Komorbiditäten, die Verteilung der Erreger, der Zeitpunkt der antimikrobiellen Therapie und die Verfügbarkeit von Ressourcen²¹.

Zukünftige Studien sollten sich auf die multizentrische prospektive Validierung, die externe Kalibrierung der HBP-Schwellenwerte und die Optimierung der Probenahmezeitpläne bei pädiatrischem Septikämie²² konzentrieren. Die Integration dynamischer HBP-Metriken mit pSOFA-Verläufen, Laktat-Clearance, VIS und Intensität der Organunterstützung könnte dabei helfen, Risikotools zu entwickeln, die sowohl statistisch robust als auch praktisch umsetzbar für die Arbeitsabläufe auf der pädiatrischen Intensivstation sind. Solche Tools sollten klare Risikokategorien und handlungsrelevante Schwellenwerte für den Einsatz am Krankenbett bereitstellen. Ebenso erforderlich sind mechanistische und translationsorientierte Studien, um die Zusammenhänge zwischen HBP, endothelialer Barrierestörung, der Wechselwirkung zwischen Gerinnung und Entzündung sowie mikrozirkulatorischen Auffälligkeiten besser zu definieren. Ein besseres Verständnis dieser Signalwege könnte die biologische Grundlage für eine HBP-gestützte individualisierte Therapie stärken und die zukünftige Bewertung endothelzielgerichteter Strategien bei pädiatrischer Septikämie unterstützen²³.

In diesem pädiatrischen PICU-Kollektiv war HBP stark mit der Belastung durch Organdysfunktion und der Schwere der Erkrankung assoziiert. HBP-Werte am Tag 2 sowie die frühen HBP-Dynamiken prognostizierten unabhängig voneinander den frühen Fortschritt der Organdysfunktion, eine hohe Erkrankungsschwere und ein erhöhtes 28-Tage-Mortalitätsrisiko. Im Vergleich zu konventionellen entzündlichen Markern zeigte HBP eine stärkere diskriminative Leistungsfähigkeit und verbesserte die Diskriminierung, Reklassifizierung und Kalibrierung der Modelle, wenn es klinischen Scores und routinemäßigen Biomarkern hinzugefügt wurde. Diese Ergebnisse sprechen dafür, HBP in frühe Bewertungs- und dynamische Überwachungsansätze bei pädiatrischem Septisch im PICU einzubeziehen. Wiederholte HBP-Messungen sowie HBP-basierte zusammengesetzte Indizes, wie das Verhältnis von HBP zu Albumin, könnten die Identifizierung von Kindern mit hohem Risiko über konventionelle entzündliche Marker und klinische Scores hinaus verbessern. Prospektive multizentrische Studien sind erforderlich, um klinisch handhabbare Schwellenwerte zu validieren und zu klären, wie HBP-gestützte Überwachungsstrategien in die routinemäßige pädiatrische Intensivversorgung integriert werden können.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Analyseskriptsatz	Studienleiter	Skript-Paket-Satzversion 1.0	Versionskontrollierter R-Skriptsatz zur Datensäuberung, deskriptiven Statistik, ROC-Analyse, logistischen Regression, Cox-Regression, Kalibrationsanalyse, Reklassifizierungsanalyse, Subgruppenanalyse sowie Erstellung von Abbildungen und Tabellen.
Automatischer Klinisch-chemischer/Immunoassay-Analysator	Plattform des zentralen Krankenhauslabors	Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert	Vollautomatisierte klinisch-chemische/Immunoassay-Plattform, die im zentralen Labor des Krankenhauses für die routinemäßige Biomarker-Analyse verwendet wird. Die genaue Plattform wurde unter den Laborbedingungen aufrechterhalten’als Standardarbeitsanweisung
Base-R-Paket stats	R Foundation for Statistical Computing	Enthalten in R 4.3.2	Zur Durchführung standardmäßiger deskriptiver Statistiken, Shapiro-Wilk-Tests, t-Tests, Chi-Quadrat-Tests, Fisher-Tests’exakte Tests und, falls zutreffend, nichtparametrische Tests
Klinisches Datenwörterbuch	Studienforscher	Klinisches Datenwörterbuch Version 1.0	Vom Forscher entwickeltes Datendictionary zur Definition von Demografie, Infektionsquelle, Komorbiditäten, Interventionen, Variablen zur Organsupport, pSOFA-Komponenten und Outcome-Feldern.
cobas e-Immunoassay-Analysenserie	Roche Diagnostics	Plattformabhängig; keine einheitliche Reagenzkatalognummer	Kompatible Analysatorfamilie für Roche Elecsys-Assays, einschließlich IL-6. Wird verwendet, wenn Zytokintestung im Rahmen der routinemäßigen Versorgung angeordnet wurde.
System zur Erfassung von Intensivmedizininformationen	Pädiatrische Intensivstation, Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang	Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert	Quellsystem für die Aufnahmedauer auf der pädiatrischen Intensivstation, Organunterstützungsdaten, maschinelle Beatmung, vasoaktive Therapie, Volumen von Flüssigkeitsbolusgaben, kontinuierliche Nierenersatztherapie und Variablen im Zusammenhang mit der pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA).
Anonymisierter Analyse-Datensatz	Studienleiter	Institutioneller Datensatz, nicht kommerziell katalogisiert	Anonymisierte retrospektive Datensammlung mit qualifizierten pädiatrischen Sepsis-Einweisungen, Biomarker-Messungen, Organunterstützungsdaten, pSOFA-Variablen und Ergebnisdaten nach 28 Tagen. Der Zugang unterliegt der Genehmigung durch die zuständige Ethikkommission und die Daten-Governance-Stelle der Institution.
Verdünnungsmittel MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Probenverdünnungsmittel, aufgeführt für Roche Elecsys IL-6-Assay-Workflows.
Elektronisches Patientenakten-System	Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang	Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert	Quellsystem für demografische Daten, Diagnoseakten, klinische Notizen, Komorbiditäten, Behandlungsinformationen, Vitalzeichen, Organunterstützungsereignisse und Outcome-Follow-up.
Skripte zum Erstellen von Grafiken und Tabellen	Studienleiter	Inklusive im Skript-Paket-Set, Version 1.0	Zur Erstellung von Publikationsgrafiken, analytischen Tabellen, ROC-Kurven, zeitabhängigen AUC-Diagrammen und Darstellungen von Subgruppen aus dem gesperrten Analyse-Datensatz verwendet.
Human Interleukin-8 ELISA Kit	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	ELISA-Kit zur quantitativen Bestimmung von humanem Interleukin-8. Wurde als Quelle für den Interleukin-8-Assay eingefügt, wenn die Interleukin-8-Testung im Laborinformationssystem verfügbar war.
Human Interleukin-8 ELISA Kit, Format für zehn Platten	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	Zehn-Platten-Format des menschlichen Interleukin-8-ELISA-Kits. Als verfügbares Testformat zur Messung von Interleukin-8 aufgeführt.
Laborinformationssystem	Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang	Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert	Quellsystem für HBP, CRP, Prokalzitonin, Laktat, Albumin, vollständiges Blutbild, Gerinnungsparameter, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Interleukin-6 und Interleukin-8, falls verfügbar.
Spezifikation zur Extraktion aus dem Laborminformationssystem	Studienleiter	LIS-Extraktions-Spezifikation Version 1.0	Vom Forscher entwickelte Extraktionsspezifikation zur Definition von Biomarker-Variablen, Blutentnahmezeit, Berichtszeit, Stichprobenfenstern, Einheitenprüfungen und Feldzuordnungen aus dem Laborinformationssystem.
Laborstandardarbeitsanweisung	Personen’Zentrales Labor des s Krankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang	Labor-SOP Version 2022.1	Versionsgesteuertes internes Protokoll für die routinemäßige Biomarker-Aufarbeitung, Durchführung von Analysen, Regeln für den berichtbaren Bereich, interne Qualitätskontrolle und Freigabe von Ergebnissen.
PreciControl Multimarker	Roche Diagnostics	5341787190	Qualitätskontrollmaterial, das für Roche Elecsys IL-6-Assay-Workflows aufgeführt ist.
pROC R-Paket	CRAN / Autoren von R-Paketen	Version 1.18.5	R-Paket zur Analyse von ROC-Kurven, Schätzung der AUC, Konfidenzintervalle und DeLong-Tests.
R-Statistiksoftware	R Foundation für statistische Software	Version 4.3.2	Statistische Rechenumgebung, die für alle Analysen verwendet wurde.
rms R-Paket	CRAN / R-Paket-Autoren	Version 6.8-0	R-Paket zur Regressionsmodellierung, Kalibrierungsdiagrammen, Kalibrierungsachsenabschnitt und -steigung sowie zur Bewertung der Modellleistung.
Statistischer Analyseplan	Studienleiter	Analysespezifikation Version 1.0	Vorab festgelegter statistischer Analyseplan zur Definition der Endpunkt-Codierung, deskriptiven Analysen, ROC-Analyse, Regressionsmodelle, Reklassifizierungsmetriken und Sensitivitätsanalysen.
survival R-Paket	CRAN / R-Paket-Autoren	Version 3.5-7	R-Paket zur Durchführung der Cox-Regression proportionaler Hazard und zur Überprüfung modellbezogener Überlebensanalysen.