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Forschungsartikel
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11. September 2026
* These authors contributed equally
Dieser Artikel beschreibt einen retrospektiven Workflow zur klinischen Datenanalyse zur Bewertung serieller Messungen des Heparin-bindenden Proteins und deren Zusammenhang mit Organfunktionsstörungen, Krankheitsschweregrad und kurzfristigen Ergebnissen bei Kindern mit Sepsis, die auf einer pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden.
Die frühe Risikostratifizierung bei pädiatrischem Septik bleibt schwierig, da konventionelle entzündliche Marker die endotheliale Schädigung oder eine Mikrozirkulationsstörung nicht vollständig widerspiegeln. Diese einzentrische retrospektive Beobachtungsstudie untersuchte, ob das Heparin-bindende Protein prognostische Informationen bezüglich Organfunktionsstörung und Schweregrad der Erkrankung bei Kindern mit Sepsis liefert, die auf der pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden. Insgesamt wurden 150 Kinder mit Sepsis eingeschlossen, die im Volkskrankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang in China behandelt wurden. Das Heparin-bindende Protein und routinemäßige entzündliche Marker wurden innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme sowie erneut etwa 48 Stunden später bestimmt. Absoluter und relativer kurzfristiger Verlauf des Heparin-bindenden Proteins wurden berechnet. Die untersuchten Endpunkte umfassten eine frühzeitige Progression der Organfunktionsstörung gemäß der pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA), hohe Erkrankungsschwere, Notwendigkeit von Organunterstützungsmaßnahmen und die 28-Tage-Mortalität unabhängig von der Ursache. Die prognostische Aussagekraft wurde mittels ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristic), multivariater logistischer Regression, Cox-Regression, Kalibrationsbewertung sowie Reklassifizierungsmetriken beurteilt. Höhere Ausgangswerte des Heparin-bindenden Proteins sowie ungünstige frühe Verläufe waren mit stärkeren Organfunktionsstörungen, höherer Erkrankungsschwere und häufigerem Einsatz von mechanischer Beatmung, vasoaktiver Therapie und Nierenersatztherapie assoziiert. Das Heparin-bindende Protein zeigte im Vergleich zu konventionellen entzündlichen Biomarkern eine überlegene Diskriminierungsleistung und blieb nach Anpassung an Organfunktionsstörungsscores und routinemäßige Laborparameter unabhängig mit ungünstigen Outcome-Ergebnissen assoziiert. Die Hinzunahme von Parametern des Heparin-bindenden Proteins zu Modellen, die klinische Scores und Standardbiomarker enthielten, verbesserte die Diskriminierung und die Risikoreklassifizierung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine frühe, serielle Bestimmung des Heparin-bindenden Proteins nützliche prognostische Informationen liefern und bestehende Rahmenwerke zur Risikostratifizierung bei pädiatrischer Sepsis in der pädiatrischen Intensivmedizin sinnvoll ergänzen kann.
Sepsis ist eine infektbedingte, dysregulierte Wirtsantwort, die zu lebensbedrohlicher Organfunktionsstörung führt und weiterhin eine wesentliche Ursache für Mortalität und Behinderung auf pädiatrischen Intensivstationen darstellt1. Neuere epidemiologische und klinische Befunde zeigen, dass die pädiatrische Sepsis weiterhin eine erhebliche globale Belastung verursacht, wobei Kinder, die auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen werden, einem hohen Risiko für zirkulatorische Instabilität, Atemversagen und multiple Organfunktionsstörungen ausgesetzt sind2. Die derzeitige Behandlung betont eine frühzeitige Erkennung und rechtzeitige Intervention, einschließlich antimikrobieller Therapie, Flüssigkeitsersatz, vasoaktiver Unterstützung, Atemunterstützung und gegebenenfalls Organersatztherapie. In der routinemäßigen PICU-Versorgung werden Behandlungsintensität und Ressourcenzuweisung üblicherweise anhand dynamischer Bewertungsrahmen gesteuert, die auf Organfunktionsstörungen und Schweregradskalen der Erkrankung basieren. Obwohl diese Ansätze die Standardisierung der Sepsisversorgung verbessert haben, bleibt die frühe Identifizierung von Kindern mit hohem Risiko während des initialen PICU-Verlaufs in dieser klinisch heterogenen Population schwierig3.
Frühe Manifestationen einer pädiatrischen Sepsis auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) sind oft unspezifisch4. Die Risikostratifizierung wird zusätzlich durch altersbedingte physiologische Unterschiede, Komorbiditäten, Infektionsquelle, Immunstatus und vorangegangene Behandlungen erschwert. Herkömmliche entzündliche Marker wie C-reaktives Protein (CRP), Prokalzitonin (PCT) und Leukozytenzahl (WBC) spiegeln eine systemische Entzündungsaktivierung wider, erfassen jedoch nicht vollständig die biologischen Prozesse, die direkt zur Organfunktionsstörung beitragen. Insbesondere bilden sie keine spezifischen Hinweise auf endotheliale Schädigungen, Störungen der Mikrozirkulationsperfusion oder Kapillarleckage, die zentral für das Fortschreiten eines organspezifischen Versagens im Rahmen der Sepsis sind5. Schweregrad-Scores liefern ein umfassenderes klinisches Bild, erfordern jedoch in der Regel mehrere Variablen und wiederholte Messungen. Dadurch kann die Berechnung des Scores hinter dem frühen Zeitfenster für klinische Entscheidungen zurückbleiben, in dem Ärzte Kinder identifizieren müssen, die wahrscheinlich eine progrediente Organfunktionsstörung entwickeln werden. Dies führt zu einem Bedarf an Biomarkern, die sowohl biologisch relevant als auch praktisch handhabbar für eine frühe Risikobewertung auf der PICU sind6.
Heparinbindendes Protein (HBP), das vorwiegend von aktivierten Neutrophilen freigesetzt wird, fördert die endotheliale Permeabilität und Kapillarleckage und wurde mit Hypotonie, gestörter Gewebedurchblutung und Organfunktionsstörungen bei schweren Infektionen und Sepsis assoziiert7. Im Vergleich zu herkömmlichen entzündlichen Biomarkern könnte HBP eine direktere Reflexion der Störung der endothelialen Mikrozirkulationsachse liefern, bevor sich deutliche Veränderungen in zusammengesetzten klinischen Scores zeigen. Albumin hingegen wird durch Kapillarleckage, entzündliche Konsumtion, vaskuläre Permeabilität und proteinbedingte Verluste bei kritischer Krankheit beeinflusst. Daher könnte das Verhältnis von HBP zu Albumin ein zusammengesetztes Signal liefern, das die neutrophilenvermittelte endotheliale Aktivierung mit dem Verlust der zirkulierenden Proteinspeicher verbindet. Diese pathophysiologische Begründung unterstützte die explorative Bewertung des HBP-zu-Albumin-Verhältnisses als schweregradbezogenen Index in der vorliegenden Studie.
Frühere Studien an Patienten mit schwerer Infektion oder Sepsis berichteten über Zusammenhänge zwischen HBP-Spiegeln und der Schwere der Erkrankung, dem Bedarf an Organunterstützung sowie ungünstigen Krankheitsverläufen. Einige Hinweise deuten zudem darauf hin, dass kurzfristige HBP-Dynamiken die Risikoklassifizierung im Vergleich zu Einzelmessungen zu einem bestimmten Zeitpunkt verbessern könnten8. Allerdings sind die Erkenntnisse zu pädiatrischen Populationen in der Pädiatrischen Intensivmedizin (PICU) weiterhin begrenzt. Die bestehenden Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Probenahmezeitpunkte, der Definitionen der Endpunkte und der verwendeten Schwellenwerte, und praktikable Ansätze zur Einbindung serieller HBP-Messungen in die Risikobewertung bei pädiatrischer Sepsis sind bisher unklar. Zudem wurde bisher unzureichend untersucht, ob altersbedingte klinische Heterogenität den prognostischen Wert von HBP beeinflusst.
Daher bewertete diese Studie den prädiktiven Wert früher HBP-Werte und kurzfristiger HBP-Dynamiken bei Kindern mit Sepsis, die auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) im Rahmen einer retrospektiven Real-World-Kohorte behandelt wurden. Wir verglichen HBP mit gängigen entzündlichen Biomarkern, untersuchten dessen Zusammenhang mit pSOFA-definierter Organfunktionsstörung (pädiatrische Sequential Organ Failure Assessment) und prüften den zusätzlichen prognostischen Nutzen, wenn HBP routinemäßigen klinischen und laborchemischen Parametern hinzugefügt wird. Altersstratifizierte Ergebnisse sowie schweregradbezogene Parameter im Zusammenhang mit Organunterstützung wurden ebenfalls berücksichtigt, um klinisch relevante Heterogenität zu adressieren. Indem wir einen retrospektiven klinischen Datenanalyse-Workflow präsentieren, der auf die Mechanismen endothelialer Schädigung und Organfunktionsstörung ausgerichtet ist, verfolgte diese Studie das Ziel, zu ermitteln, ob eine frühe, serielle HBP-Bestimmung bestehende Risikobewertungssysteme für die pädiatrische Sepsis auf der PICU sinnvoll ergänzen kann.
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Diese Studie wurde vom institutionellen Ethikkomitee des Volkskrankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang genehmigt (IRB-Zulassungsnummer KY-ZC-2023-035). Die Anforderung der informierten Einwilligung wurde aufgehoben, da diese retrospektive Analyse anonymisierte klinische Daten verwendete, die im Rahmen der routinemäßigen Versorgung erhoben wurden.
Studienplanung und Setting
Es handelte sich um eine einzentrische, retrospektive Beobachtungsstudie an einer Kohorte, die in der Pädiatrischen Intensivstation (PICU) des Volkskrankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang durchgeführt wurde. Aufeinanderfolgende Aufnahmen auf der PICU zwischen dem 1. Januar 2022 und dem 31. Dezember 2025 wurden erfasst. Klinische und laborchemische Daten wurden aus dem elektronischen Krankenakten-System, dem Laborinformationssystem (LIS) und dem Intensivpflege-Informationssystem extrahiert.
Die Aufnahmezeit auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) wurde als Zeitpunkt null für alle Expositions-, Biomarker-, Organunterstützungs- und Outcome-Fenster definiert. Vor der Datenauswertung wurden die Eingabekriterien, die Biomarker-Probenahmefenster, die Endpunktdefinitionen, Schweregrade-Metriken und der statistische Analyseplan vorab festgelegt und mithilfe eines standardisierten Extraktionsworkflows umgesetzt (LIS-Extraktionsspezifikation Version 1.0; klinisches Datenwörterbuch Version 1.0). Nach der Extraktion wurden alle Datensätze anonymisiert. Zwei Untersucher überprüften unabhängig voneinander Zeitstempel sowie die Konsistenz der Quellen hinsichtlich der Biomarker-Werte, pädagogischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA)-bezogenen Variablen, vasotroper Therapieeinträge und Organunterstützungsereignisse. Unstimmigkeiten wurden durch gemeinsame Überprüfung der Quelldaten behoben. Die Zusammenstellung der Kohorte folgte vorab festgelegten Schritten, einschließlich Screening, Bestätigung der Eignung, Bestätigung des Biomarker-Fensters und Überprüfung der Vollständigkeit der Endpunkte. Der endgültige Kohortenfluss ist in Abbildung 1 dargestellt.
Teilnehmer und Einschlusskriterien
Kinder im Alter von 1 Monat bis 14 Jahren, die aufgrund einer Sepsis in der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen wurden, waren berechtigt. Mögliche Fälle wurden anhand der Aufnahmedaten der PICU und sepsisbezogener Diagnosen identifiziert und anschließend durch manuelle Überprüfung der Krankenakten bestätigt. Eine Sepsis wurde definiert als vermutete oder nachgewiesene Infektion mit dokumentierter Organdysfunktion während der Behandlung auf der PICU, unterstützt durch eine pSOFA-basierte Bewertung.
Um eine vergleichbare frühe Biomarker-Exposition sicherzustellen, mussten bei den eingeschlossenen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU) sowohl Heparin-bindendes Protein (HBP) als auch C-reaktives Protein (CRP) gemessen worden sein und ausreichende Daten für die Berechnung des pSOFA vorliegen. Einschlusskriterien waren ein Alter von 1 Monat bis 14 Jahren, Aufnahme auf die PICU wegen Sepsis, Verfügbarkeit von HBP und CRP innerhalb von 0–24 Stunden sowie vollständige Daten zur Beurteilung des primären Endpunkts, einschließlich pSOFA zum Basiszeitpunkt, pSOFA-Bewertung nach 72 Stunden und Überlebens-Follow-up. Ausschlusskriterien waren fehlende Basiswerte für HBP oder CRP, PICU-Aufenthalt <24 h, fehlende Schlüsselvariablen, die für die Endpunktadjudikation erforderlich sind, oder schwere Immunsuppression, die voraussichtlich das Profil entzündlicher Biomarker erheblich verändert. Schwere Immunsuppression wurde definiert als aktive hämatologische Malignität, Gabe von Chemotherapie oder transplantationsspezifischer immunsuppressiver Therapie, langfristige systemische Kortikosteroidtherapie in immunsuppressiver Dosis, primäre Immundefizienz oder sonstige dokumentierte intensive immunsuppressive Therapie vor oder während des PICU-Aufenthalts. Bei wiederholten PICU-Aufenthalten wurde nur der erste in Frage kommende Aufenthalt berücksichtigt.
Definitionen der Ergebnisse und Schweregrade-Metriken
Der primäre Endpunkt war die frühe Progression einer Organdysfunktion innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU), definiert als ein Anstieg des pSOFA-Werts um zwei oder mehr Punkte gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf dem höchsten während der ersten 72 Stunden erfassten pSOFA-Wert (ΔpSOFA ≥ 2). Der Ausgangs-pSOFA war der erste innerhalb von 0–24 Stunden nach der PICU-Aufnahme erfasste pSOFA-Wert; falls mehrere Werte verfügbar waren, wurde der Zeitpunkt der Aufnahme am nächsten liegende Wert verwendet. Der 72-Stunden-pSOFA-Wert wurde als der höchste während der ersten 0–72 Stunden registrierte pSOFA-Wert definiert.
Eine hohe Erkrankungsschwere wurde a priori als 72-h-Peak-pSOFA ≥ 8 definiert, und diese Schwelle wurde einheitlich in kategorialen Analysen angewandt. Diese Schwelle wurde vorab basierend auf der Schweregrad-Stratifizierungspraxis der Einheit und ihrer klinischen Interpretierbarkeit zur frühen Identifizierung von septischen Kindern mit hohem Risiko festgelegt. Der pSOFA wurde außerdem als kontinuierliches Maß für die Belastung durch Organdysfunktion analysiert.
Sekundäre Endpunkte waren septischer Schock, invasive maschinelle Beatmung, Einsatz vasaktiver Medikamente, kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT), Mortalität auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) und 28-Tage-Mortalität unabhängig von der Ursache. Septischer Schock wurde definiert als anhaltender zirkulatorischer Versagenzustand, der eine vasaktive Unterstützung nach Flüssigkeitsersatztherapie erforderte, verbunden mit dokumentierter Gewebehypoperfusion, einschließlich erhöhter Laktatspiegel und/oder abnormaler peripherer Perfusionsbefunde. Ergebnisse bezüglich Organunterstützung wurden als binäre Variablen innerhalb vorab definierter früher Zeitfenster erfasst. Um eine differenziertere Messung der hämodynamischen Unterstützung zu ermöglichen, wurde außerdem der vasoinotrope Score (VIS) für Patienten erfasst oder berechnet, die während der ersten 24 Stunden nach Aufnahme auf die PICU eine vasaktive Therapie erhielten. Der VIS diente als quantitative Variable für die Intensität der Organunterstützung in Korrelations- und Schweregrad-Analysen, während die binäre Erfassung des Einsatzes vasaktiver Therapie als klinisch interpretierbares Ergebnis hinsichtlich des Behandlungsbedarfs beibehalten wurde.
Messung von Biomarkern und Datenerhebung
HBP und CRP wurden im zentralen Labor mithilfe standardisierter, automatisierter Immunoassay-Workflows gemäß routinemäßiger klinischer Qualitätskontrollverfahren bestimmt. Die Biomarker-Analyse erfolgte an venösen Blutproben, die im Rahmen der routinemäßigen PICU-Versorgung entnommen und gemäß dem standardmäßigen präanalytischen Workflow des Labors verarbeitet wurden. Die HBP-Ergebnisse wurden in ng/mL und die CRP-Ergebnisse in mg/L angegeben. HBP wurde mittels eines partikelverstärkten immunoturbidimetrischen Assays auf einer vollautomatischen klinisch-chemischen/Immunoassay-Plattform gemessen. CRP wurde mit einem hochsensitiven immunoturbidimetrischen Assay bestimmt. Der analytische Workflow und die internen Qualitätskontrollverfahren folgten einem versionsgesteuerten Laborprotokoll (Labor-SOP Version 2022.1) und blieben während des Studienzeitraums in der Kernanalytik unverändert.
Laborergebnisse wurden aus dem LIS mithilfe eines gesperrten Abfragesystems und eines Feldzuordnungsworkflows (LIS-Ausgabespezifikation Version 1.0) exportiert, einschließlich der Zeitpunkte der Blutentnahme und des Berichts. Die Ausgangswerte für HBP und CRP wurden als die ersten innerhalb von 0–24 Stunden nach der Aufnahme auf die PIMU gemeldeten Werte definiert. Die Werte für Tag 2 von HBP und CRP wurden als die Messungen definiert, die innerhalb eines festen Zeitfensters von 36–60 Stunden dem 48-Stunden-Zeitpunkt am nächsten lagen. Dieses Zeitfenster für Tag 2 wurde einheitlich in allen dynamischen Analysen verwendet.
Die absolute HBP-Änderung wurde berechnet als HBP am Tag 2 minus HBP im Ausgangswert. Die relative HBP-Änderung (%) wurde berechnet als [(HBP am Tag 2 − HBP im Ausgangswert) / HBP im Ausgangswert] × 100. Wenn der HBP-Ausgangswert unterhalb der quantifizierbaren Grenze des Assays lag oder nach Systemumstellung als null erfasst wurde, wurde die relative HBP-Änderung nicht berechnet; diese Patienten wurden in Analysen unter Verwendung des HBP-Ausgangswerts und der absoluten HBP-Änderung einbezogen, jedoch aus den Analysen zur prozentualen Änderung ausgeschlossen. Das HBP-zu-Albumin-Verhältnis wurde berechnet, indem HBP durch das im entsprechenden Zeitfenster gemessene Serumalbumin dividiert wurde, und wurde als explorativer zusammengesetzter Index bewertet, der die endotheliale Aktivierung und kapilläre Leckage-assoziierten Proteinausfall widerspiegelt.
Zusätzlich zu HBP und CRP wurden routinemäßig verfügbare entzündungsbedingte, perfusionsrelevante und Organfunktionsmarker zur Vergleichsanalyse und für multivariable Modelle erfasst. Dazu gehörten, sofern verfügbar, die Leukozytenzahl, Procalcitonin, Laktat, Albumin, Kreatinin, Thrombozytenzahl, Gerinnungsparameter und Leberfunktionsparameter. Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) wurden aus dem LIS extrahiert, wenn sie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Beurteilung innerhalb derselben frühen Evaluationszeitfenster bestimmt worden waren. IL-6 und IL-8 waren nicht für die Aufnahme in die Kohorte erforderlich und wurden nur in den Analysen verwendet, für die Daten vorlagen. Diese Regelung wurde angewandt, um auszuschließen, dass ansonsten berechtigte Patienten allein deshalb nicht eingeschlossen wurden, weil die Zytokinbestimmung nicht in allen Fällen routinemäßig durchgeführt wurde.
Demografische Daten, Komorbiditäten, Infektionsquelle, mikrobiologische Befunde (sofern verfügbar), Vitalzeichen bei Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation (PICU), frühe antimikrobielle Therapie, Reanimationsmaßnahmen und Organunterstützungsinterventionen wurden mithilfe des vorab festgelegten klinischen Datenkatalogs (Version 1.0) aus der elektronischen Patientenakte und dem kritischen Behandlungsinformationssystem extrahiert. Zu den Variablen der Organunterstützung gehörten invasive mechanische Beatmung, vasoaktive Therapie, kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CRRT), Flüssigkeitsbolusvolumen und der VIS innerhalb der ersten 24 Stunden, sofern anwendbar. Die für den pSOFA erforderlichen Variablen wurden innerhalb vorgegebener Zeitfenster erfasst. Falls eine automatisch generierte pSOFA-Komponente nicht mit den Quelldaten übereinstimmte, überprüften zwei Untersucher den Krankenblattbefund und berechneten den Score erneut unter Anwendung der vorgegebenen Bewertungsregeln. Die Datensicherung umfasste die Validierung von Zeitstempeln, Prüfung auf Duplikate, Kontrolle von Wertebereichen und -verteilungen, Überprüfung extremer Werte an der Quelle sowie die Protokollierung manueller Korrekturen.
Um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten und gleichzeitig unnötige markenspezifische Formulierungen im Hauptprotokolltext zu vermeiden, wurde die Assayerfassung nach Methodenklasse, Plattformtyp, Softwareumgebung, Regeln für den Berichtsbereich, Verwendung von Kalibratoren und Kontrollen sowie internen Qualitätskontrollverfahren dokumentiert. Detaillierte Angaben zu Reagenzien, Kalibratoren, Kontrollen und Software finden sich in der Materialtabelle. Die interne Qualitätskontrolle wurde täglich durchgeführt, und nur Laborläufe, die die vom Labor festgelegten Akzeptanzkriterien für den Variationskoeffizienten erfüllten, wurden berücksichtigt. Werte unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze wurden auf die untere meldbare Grenze gesetzt. Werte oberhalb des oberen meldbaren Bereichs wurden auf die obere meldbare Grenze gesetzt, es sei denn, ein validiertes Wiederholungsergebnis derselben Probe lag vor. Laborwerte wurden vor der Analyse auf Konsistenz geprüft; eine Umrechnung von Einheiten erfolgte nur, wenn ein Widerspruch zwischen LIS-Einheit und der Quellenangabe bestätigt wurde.
Fehlende Daten und Regeln zur Datenverarbeitung
Die Regeln zur Datenverarbeitung wurden vorab festgelegt. Patienten mit fehlendem Basiswert für HBP, Basiswert für CRP, Basiswerten für pSOFA-Variablen oder pSOFA-Variablen nach 72 h wurden von den Analysen des primären Endpunkts ausgeschlossen. Patienten mit fehlendem HBP am Tag 2 wurden in die Analysen der Biomarker zum Basiswert und in die Zusammenfassungen der gesamten klinischen Ergebnisse einbezogen, jedoch von Analysen ausgeschlossen, die dynamische HBP-Indizes erfordern. Patienten ohne Messungen von IL-6 oder IL-8 wurden in alle primären Analysen einbezogen und nur bei Vergleichen von Modellen, die Zytokine enthalten, ausgeschlossen.
Für jedes multivariable Modell wurde eine Analyse der vollständigen Fälle durchgeführt, und die analysenspezifische Stichprobengröße wurde angegeben. Die multiple Imputation wurde in den primären Analysen nicht verwendet, da die Studie auf zeitlich verankerten Verläufen beobachteter Biomarker und Organfunktionsstörungen fokussiert war. Das Potenzial für eine Selektionsverzerrung aufgrund des Ausschlusses von Patienten ohne Basiswerte für HBP, Basiswerte für CRP oder vollständige pSOFA-Endpunktdaten wurde bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt.
Extreme Laborwerte wurden nicht allein aus statistischen Gründen ausgeschlossen. Ausreißer wurden anhand der Quelldokumente überprüft und beibehalten, wenn sie als korrekte Werte bestätigt wurden. Lediglich eindeutige Dokumentationsfehler oder Fehleingaben von Einheiten wurden korrigiert, und alle Korrekturen wurden im Audit-Log mit nachvollziehbaren Identifikatoren dokumentiert.
Statistische Analyse
Alle Analysen folgten einem vorgegebenen statistischen Analyseplan (Analyse-Spezifikation Version 1.0). Stetige Variablen wurden anhand von Histogrammen und mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests auf ihre Verteilung überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung zusammengefasst und mit dem t-Test für unabhängige Stichproben verglichen. Nicht normalverteilte Variablen wurden als Median (Interquartilsabstand) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten (Prozentanteile) angegeben und mittels Chi-Quadrat-Test oder exaktem Fisher-Test verglichen.
Für deskriptive Analysen wurden die Patienten nach Quartilen des basalen HBP und separat nach Vorhandensein oder Fehlen eines frühen Fortschreitens der Organfunktionsstörung (ΔpSOFA ≥ 2) stratifiziert. Die Quartile des basalen HBP wurden verwendet, um Dosis-Wirkungs-Muster über die beobachtete Biomarker-Verteilung hinweg zu beschreiben, ohne eine universelle klinische Schwelle anzunehmen, da validierte pädiatrische HBP-Schwellenwerte für die Schwere der Sepsis weiterhin ungewiss sind und je nach Testplattform, Altersverteilung und Zeitfenster der Probenentnahme variieren können. Das Alter wurde in den primären Modellen als stetige Kovariate analysiert. Um altersbedingte klinische Heterogenität zu berücksichtigen, wurden zusätzlich vorgegebene Subgruppenanalysen mit Altersstrata von <1 Jahr und ≥1 Jahr durchgeführt, wobei bei ausreichender Stichprobengröße zusätzliche explorative Alterskategorien geprüft wurden.
Zusammenhänge zwischen HBP-Metriken, einschließlich Basis-HBP, HBP am Tag 2, absoluter HBP-Änderung, relativer HBP-Änderung und HBP-zu-Albumin-Verhältnis, sowie klinischen Schweregradindikatoren wurden mittels Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten untersucht. Variablen, die eine frühe Organunterstützung widerspiegeln, darunter invasive mechanische Beatmung, vasoaktive Therapie, CRRT, Flüssigkeitsbolusvolumen, Beatmungstage, Verweildauer auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) und VIS, wurden in deskriptiven und assoziativen Analysen als Korrelate des klinischen Schweregrads und der Therapie betrachtet.
Die diskriminative Leistungsfähigkeit hinsichtlich des frühen Fortschreitens von Organfunktionsstörungen und eines hohen Schweregrads der Erkrankung wurde mittels Receiver-Operating-Characteristic-(ROC-)Kurven bewertet. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) sowie 95 %-Konfidenzintervalle wurden für HBP, CRP, Prokalzitonin, Laktat, Albumin, pSOFA, das HBP-zu-Albumin-Verhältnis und kombinierte Modelle berechnet. Die AUCs wurden mithilfe des DeLong-Tests verglichen. Die optimalen Cut-off-Werte wurden anhand des Youden-Index ermittelt, und Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert sowie Likelihood-Quotienten wurden angegeben.
Eine multivariable logistische Regression wurde verwendet, um unabhängige Assoziationen zwischen HBP-Metriken und den binären Schweregrad-Ergebnissen, einschließlich des frühen Fortschreitens von Organfunktionsstörungen und eines hohen Schweregrads der Erkrankung, zu schätzen. Kovariaten wurden a priori basierend auf klinischer Relevanz und Datenverfügbarkeit ausgewählt und umfassten Alter, Infektionsquellenkategorie, basales pSOFA, Laktat, Albumin, Prokalzitonin, CRP, septischen Schock bei Aufnahme sowie gegebenenfalls Variablen zur frühen Organunterstützung. Die primären Vorhersagemodelle für frühe Schweregrade wurden auf Variablen beschränkt, die innerhalb des vorgegebenen frühen Bewertungsfensters verfügbar waren, um zeitliche Überschneidungen mit der Entwicklung des Ergebnisses zu reduzieren. Der zusätzliche prognostische Wert wurde bewertet, indem HBP-Variablen schrittweise dem klinischen Basismodell hinzugefügt wurden. Für die 28-Tage-Gesamtmortalität wurde eine Cox-Regression mit proportionalen Hazards verwendet, und die Annahme proportionaler Hazards wurde mithilfe von Schoenfeld-Residuen überprüft. Vor der Modellanpassung wurde die Multikollinearität unter den Kandidatenprädiktoren bewertet, und die Anzahl der in jedes Modell eingeschlossenen Kovariaten wurde begrenzt, um ein ausreichendes Verhältnis von Ereignissen pro Variable sicherzustellen.
Die Modellverbesserung nach Hinzufügung von HBP wurde anhand von Diskriminierung, Kalibrierung und Reklassifizierungsmetriken bewertet. Die Kalibrierung wurde mithilfe von Kalibrierungsdiagrammen, Kalibrierungsachsenabschnitt und -steigung sowie dem Brier-Score beurteilt, wobei der Hosmer-Lemeshow-Test als ergänzende Kalibrierungsprüfung angegeben wurde. Die Reklassifizierung wurde mittels kontinuierlichem netto-Reklassifizierungsindex und integriertem Diskriminierungsindex quantifiziert. Vorgegebene Sensitivitätsanalysen umfassten eine Verengung des Stichprobenfensters am Tag 2 von 36–60 h auf 42–54 h, Wiederholung der Analysen mit einer strengeren Definition des Fortschreitens einer Organdysfunktion (ΔpSOFA ≥ 3), Ausschluss klinisch atypischer Extremwerte von Biomarkern nach Quellenüberprüfung sowie Wiederholung der zentralen Modelle nach Ausschluss von Patienten ohne vollständige dynamische HBP-Messungen. Sensitivitätsanalysen wurden im Ergebnisteil oder in ergänzenden Tabellen entsprechend dargestellt.
Die statistischen Analysen wurden in R-Version 4.3.2 unter Verwendung einer gesperrten Analyseumgebung (Analyseumgebung-Version v1.0) durchgeführt. Wichtige Pakete waren pROC-Version 1.18.5 für ROC-Analysen, survival-Version 3.5-7 für Zeit-bis-Ereignis-Modelle und rms-Version 6.8-0 für Kalibrationsanalysen. Die kontinuierliche netto-Klassifizierungsverbesserung und die integrierte Diskriminierungsverbesserung wurden mithilfe validierter Routinen berechnet, die im vorgegebenen Analyse-Skript-Set implementiert sind (Skript-Paket-Set v1.0). Alle Tests waren zweiseitig, und ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
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Basischarakteristika nach HBP-Strata und Status der frühen Organfunktionsstörungsprogression
Insgesamt wurden 150 Kinder mit Sepsis in die endgültige Analysepopulation eingeschlossen. Bei Einteilung der Patienten nach Quartilen des basislinienmäßigen Heparin-bindenden Proteins (HBP) stieg der HBP-Wert von 21,1 ng/mL (interquartiler Bereich [IQR], 15,9–26,2) in Q1 auf 262,8 ng/mL (IQR, 201,6–308,7) in Q4 an (p < 0,001; Tabelle 1). Alter, Geschlecht, Körpergewicht und chronische Kom...
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Diese retrospektive Kohorte aus der pädiatrischen Intensivstation (PICU) zeigte, dass das Heparin-bindende Protein (HBP) eng mit der Belastung durch Organdysfunktion und der Schwere der Erkrankung bei pädiatrischer Sepsis assoziiert ist und zusätzliche prognostische Informationen über herkömmliche entzündliche Marker hinaus liefert9. Höhere Ausgangswerte von HBP sowie stärkere kurzfristige Anstiege waren mit höheren Werten im pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA), einem größere...
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Die Autoren erklären, dass sie bezüglich dieser Studie keine konkurrierenden Interessen haben. Die Finanzierungsquelle hatte keinerlei Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung, die Datenanalyse, die Dateninterpretation oder die Vorbereitung des Manuskripts.
Die Autoren danken dem ärztlichen und pflegerischen Personal der pädiatrischen Intensivstation für ihre Unterstützung bei der Datensammlung und Patientenversorgung. Wir danken außerdem allen Patienten und ihren Familien, deren klinische Daten diese Studie ermöglicht haben. Diese Arbeit wurde durch ein selbstfinanziertes Forschungsprojekt der Gesundheitskommission der autonomen Region Guangxi Zhuang unterstützt (Projekttitel: Clinical significance of heparin-binding protein in pediatric sepsis patients in the PICU; Vertragsnummer Z-A20230028).
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| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Analyseskriptsatz | Studienleiter | Skript-Paket-Satzversion 1.0 | Versionskontrollierter R-Skriptsatz zur Datensäuberung, deskriptiven Statistik, ROC-Analyse, logistischen Regression, Cox-Regression, Kalibrationsanalyse, Reklassifizierungsanalyse, Subgruppenanalyse sowie Erstellung von Abbildungen und Tabellen. |
| Automatischer Klinisch-chemischer/Immunoassay-Analysator | Plattform des zentralen Krankenhauslabors | Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert | Vollautomatisierte klinisch-chemische/Immunoassay-Plattform, die im zentralen Labor des Krankenhauses für die routinemäßige Biomarker-Analyse verwendet wird. Die genaue Plattform wurde unter den Laborbedingungen aufrechterhalten’als Standardarbeitsanweisung |
| Base-R-Paket stats | R Foundation for Statistical Computing | Enthalten in R 4.3.2 | Zur Durchführung standardmäßiger deskriptiver Statistiken, Shapiro-Wilk-Tests, t-Tests, Chi-Quadrat-Tests, Fisher-Tests’exakte Tests und, falls zutreffend, nichtparametrische Tests |
| Klinisches Datenwörterbuch | Studienforscher | Klinisches Datenwörterbuch Version 1.0 | Vom Forscher entwickeltes Datendictionary zur Definition von Demografie, Infektionsquelle, Komorbiditäten, Interventionen, Variablen zur Organsupport, pSOFA-Komponenten und Outcome-Feldern. |
| cobas e-Immunoassay-Analysenserie | Roche Diagnostics | Plattformabhängig; keine einheitliche Reagenzkatalognummer | Kompatible Analysatorfamilie für Roche Elecsys-Assays, einschließlich IL-6. Wird verwendet, wenn Zytokintestung im Rahmen der routinemäßigen Versorgung angeordnet wurde. |
| System zur Erfassung von Intensivmedizininformationen | Pädiatrische Intensivstation, Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang | Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert | Quellsystem für die Aufnahmedauer auf der pädiatrischen Intensivstation, Organunterstützungsdaten, maschinelle Beatmung, vasoaktive Therapie, Volumen von Flüssigkeitsbolusgaben, kontinuierliche Nierenersatztherapie und Variablen im Zusammenhang mit der pädiatrischen Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA). |
| Anonymisierter Analyse-Datensatz | Studienleiter | Institutioneller Datensatz, nicht kommerziell katalogisiert | Anonymisierte retrospektive Datensammlung mit qualifizierten pädiatrischen Sepsis-Einweisungen, Biomarker-Messungen, Organunterstützungsdaten, pSOFA-Variablen und Ergebnisdaten nach 28 Tagen. Der Zugang unterliegt der Genehmigung durch die zuständige Ethikkommission und die Daten-Governance-Stelle der Institution. |
| Verdünnungsmittel MultiAssay | Roche Diagnostics | 7299010190 | Probenverdünnungsmittel, aufgeführt für Roche Elecsys IL-6-Assay-Workflows. |
| Elektronisches Patientenakten-System | Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang | Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert | Quellsystem für demografische Daten, Diagnoseakten, klinische Notizen, Komorbiditäten, Behandlungsinformationen, Vitalzeichen, Organunterstützungsereignisse und Outcome-Follow-up. |
| Skripte zum Erstellen von Grafiken und Tabellen | Studienleiter | Inklusive im Skript-Paket-Set, Version 1.0 | Zur Erstellung von Publikationsgrafiken, analytischen Tabellen, ROC-Kurven, zeitabhängigen AUC-Diagrammen und Darstellungen von Subgruppen aus dem gesperrten Analyse-Datensatz verwendet. |
| Human Interleukin-8 ELISA Kit | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3 | ELISA-Kit zur quantitativen Bestimmung von humanem Interleukin-8. Wurde als Quelle für den Interleukin-8-Assay eingefügt, wenn die Interleukin-8-Testung im Laborinformationssystem verfügbar war. |
| Human Interleukin-8 ELISA Kit, Format für zehn Platten | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3TEN | Zehn-Platten-Format des menschlichen Interleukin-8-ELISA-Kits. Als verfügbares Testformat zur Messung von Interleukin-8 aufgeführt. |
| Laborinformationssystem | Personen’s Krankenhaus der autonomen Region Guangxi Zhuang | Institutionelles System, nicht kommerziell katalogisiert | Quellsystem für HBP, CRP, Prokalzitonin, Laktat, Albumin, vollständiges Blutbild, Gerinnungsparameter, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Interleukin-6 und Interleukin-8, falls verfügbar. |
| Spezifikation zur Extraktion aus dem Laborminformationssystem | Studienleiter | LIS-Extraktions-Spezifikation Version 1.0 | Vom Forscher entwickelte Extraktionsspezifikation zur Definition von Biomarker-Variablen, Blutentnahmezeit, Berichtszeit, Stichprobenfenstern, Einheitenprüfungen und Feldzuordnungen aus dem Laborinformationssystem. |
| Laborstandardarbeitsanweisung | Personen’Zentrales Labor des s Krankenhauses der autonomen Region Guangxi Zhuang | Labor-SOP Version 2022.1 | Versionsgesteuertes internes Protokoll für die routinemäßige Biomarker-Aufarbeitung, Durchführung von Analysen, Regeln für den berichtbaren Bereich, interne Qualitätskontrolle und Freigabe von Ergebnissen. |
| PreciControl Multimarker | Roche Diagnostics | 5341787190 | Qualitätskontrollmaterial, das für Roche Elecsys IL-6-Assay-Workflows aufgeführt ist. |
| pROC R-Paket | CRAN / Autoren von R-Paketen | Version 1.18.5 | R-Paket zur Analyse von ROC-Kurven, Schätzung der AUC, Konfidenzintervalle und DeLong-Tests. |
| R-Statistiksoftware | R Foundation für statistische Software | Version 4.3.2 | Statistische Rechenumgebung, die für alle Analysen verwendet wurde. |
| rms R-Paket | CRAN / R-Paket-Autoren | Version 6.8-0 | R-Paket zur Regressionsmodellierung, Kalibrierungsdiagrammen, Kalibrierungsachsenabschnitt und -steigung sowie zur Bewertung der Modellleistung. |
| Statistischer Analyseplan | Studienleiter | Analysespezifikation Version 1.0 | Vorab festgelegter statistischer Analyseplan zur Definition der Endpunkt-Codierung, deskriptiven Analysen, ROC-Analyse, Regressionsmodelle, Reklassifizierungsmetriken und Sensitivitätsanalysen. |
| survival R-Paket | CRAN / R-Paket-Autoren | Version 3.5-7 | R-Paket zur Durchführung der Cox-Regression proportionaler Hazard und zur Überprüfung modellbezogener Überlebensanalysen. |
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