Fallbericht

Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) der Blase: Ein Fallbericht zur exfoliativen Zytologie und zu pathologischen Merkmalen

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DOI:

10.3791/71325

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18. September 2026

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1Liuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Chaoyang Branch of Libo County People's Hospital Medical Community, 3People's Hospital of Dafang, 4Wuzhou Red Cross Hospital, 5Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Hier stellen wir ein standardisiertes diagnostisches Protokoll vor, das Urinzytologie, Histopathologie und Immunhistochemie zur Diagnose von primärem großzelligem neuroendokrinen Karzinom der Harnblase bei älteren Patienten kombiniert.

Zusammenfassung

Das primäre großzellige neuroendokrine Karzinom (LCNEC) der Harnblase ist eine äußerst seltene und hochaggressive maligne Erkrankung mit einer schlechten Prognose, die große Herausforderungen für die klinische Diagnose und Therapie darstellt. Wir berichten über einen 77-jährigen Mann, der seit über 8 Monaten an rezidivierender makroskopischer Hämaturie litt, begleitet von Harnfrequenz, Harndrang und lumbosakralen Schmerzen. Die Bildgebung zeigte einen großen Weichteiltumor an der hinteren Harnblasenwand ohne pathognomonische bildgebende Befunde. Die zytologische Untersuchung der Urinabstriche ergab atypische Tumorzellen mit großer Zellgröße, hohem Kern-Zytoplasma-Verhältnis, spärlichem Zytoplasma und ausgeprägter Kernatypie. Aufgrund des fortgeschrittenen Alters und mehrerer komorbider Erkrankungen wurde eine transurethrale Resektion des Blasentumors durchgeführt. Histopathologisch war der Tumor in diffusen Läppchen mit organoider Architektur angeordnet und bestand aus großen polygonalen Zellen mit deutlicher Atypie, vermehrter Mitoseaktivität, fokaler Nekrose und intravasalen Tumorthromben. Immunhistochemisch zeigte CK-Pan ein paranukleäres punktförmiges Expressionsmuster; die neuroendokrinen Marker INSM1, Syn und CD56 waren diffus positiv; Ki-67 wies auf einen hohen Proliferationsindex hin; und P53 zeigte eine diffuse starke Expression. Die endgültige Diagnose eines primären LCNEC der Harnblase wurde anhand der kombinierten morphologischen und immunhistochemischen Befunde gesichert, wobei die präoperative kontrastverstärkte CT eine fortgeschrittene klinische Stadiumseinstufung von cT3N0M0 (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. Auflage) ergab. Der Patient erhielt eine adjuvante Chemotherapie nach der Operation; bei der Nachsorgeuntersuchung nach 3 Monaten wurde ein Tumorrezidiv festgestellt, wobei der allgemeine Zustand während des Beobachtungszeitraums stabil blieb. Dieser Fall zeigt, dass das LCNEC der Harnblase an spezifischen klinischen und bildgebenden Manifestationen mangelt. Die zytologische Untersuchung des Urinabstrichs ist ein wertvolles, nicht-invasives ergänzendes Verfahren zum Nachweis hochgradig maligner Zellen im Harntrakt, während die Kombination aus Histopathologie und Immunhistochemie weiterhin der Goldstandard für die definitive Diagnose darstellt. Die chirurgische Resektion in Kombination mit einer individualisierten Chemotherapie bildet das zentrale therapeutische Konzept, und eine enge Langzeitnachsorge ist bei diesem hochaggressiven Tumor unverzichtbar. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um therapeutische Strategien zu optimieren und die Prognose der Patienten zu verbessern.

Einleitung

Blasenkrebs umfasst eine Vielzahl histologischer Subtypen, wobei das primäre neuroendokrine Karzinom der Harnblase weniger als 1 % aller Blasenkarzinome ausmacht. Laut der WHO-Klassifikation der Tumoren des Harnsystems und der männlichen Genitalorgane, 5. Auflage, wird das neuroendokrine Karzinom der Harnblase in vier Subtypen unterteilt: kleinzelliges neuroendokrines Karzinom (SCCB), großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC), gut differenziertes neuroendokrines Tumor und Paragangliom. Die Mehrheit der neuroendokrinen Karzinome der Harnblase sind vom kleinzelligen Typ, während das primäre LCNEC der Harnblase ein äußerst seltenes, hochgradiges neuroendokrines Karzinom darstellt, das sich durch starke Invasivität, schnelle Progression und ein hohes Metastasierungsrisiko auszeichnet. Es wird typischerweise in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium diagnostiziert und ist mit einer äußerst ungünstigen Langzeitprognose assoziiert1,2. Aufgrund der geringen Inzidenz, unspezifischer klinischer Symptome und bildgebender Merkmale sowie des Mangels an veröffentlichten klinischen Daten bleibt die Diagnose und Behandlung des LCNEC der Harnblase eine Herausforderung.

Im Vergleich zur Becken-Computertomographie, Zystoskopie und chirurgischen Biopsie ist die urinäre exfoliative Zytologie nichtinvasiv, kostengünstig und eignet sich für den vorläufigen Nachweis maligner Zellen sowie die postoperative Nachsorge, insbesondere bei älteren Patienten mit mehreren Grundkrankheiten, die invasive Untersuchungen nicht vertragen, obwohl sie allein keine Tumorstadieneinteilung ermöglicht.

Wir haben kürzlich einen älteren Patienten mit einem Harnblasen-LCNEC aufgenommen und berichten hierüber, um das Bewusstsein der Ärzte für diese seltene Erkrankung zu schärfen und eine Referenz für den standardisierten diagnostischen Ablauf bei diesem Tumor bereitzustellen.

Fallpräsentation:

Ein 77-jähriger männlicher Patient wurde am 16. November 2024 aufgenommen, wobei er über ein wiederkehrendes makroskopisches Hämaturie über einen Zeitraum von mehr als 8 Monaten klagte. Er hatte eine makroskopische Hämaturie mittleren Volumens mit gelegentlichen Blutgerinnseln, begleitet von Harndrang, Dranginkontinenz und lumbosakralen Schmerzen, jedoch ohne Dysurie, abdominelle Distension, Schüttelfrost oder Fieber. Die Symptome kehrten nach einer empirischen antiinfektiösen und hämostatischen Therapie erneut auf. Der Patient wies eine Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung und eines zerebralen Infarkts mit residueller motorischer Dysfunktion des linken Gliedmaßes auf, ohne Medikamentenallergie oder vorangegangene Operationen. Während des Krankheitsverlaufs wurde kein offensichtlicher Gewichtsverlust festgestellt.

Physikalische Untersuchung bei Aufnahme

Die Vitalzeichen bei der Aufnahme waren wie folgt: Körpertemperatur 36,6 °C, Herzfrequenz 82 Schläge/min, Atemfrequenz 20 Atemzüge/min und Blutdruck 140/79 mmHg. Die körperliche Untersuchung ergab eine Fassbrust ohne pathologische Pulmonalrausche. Der Bauch war flach und weich, ohne Druckschmerz, Reboundschmerz, tastbare Raumforderung oder Wandernde Dullheit. Eine Klopfschmerzhaftigkeit über den Nieren wurde nicht festgestellt. Im Bereich von Blase und Harnleiterregionen bestand keine Druckschmerzhaftigkeit, und am äußeren Harnröhrenmund wurde kein Blutungen beobachtet. Die digitale rektale Untersuchung zeigte eine benigne Prostatahyperplasie Grad II, ohne tastbare Beckenmassen oder auffällige rektale Blutungen.

Präoperative kontrastverstärkte CT-Aufnahmen des Thorax und Abdominopelvis zeigten eine voluminöse Weichteilmasse, die vom hinteren Blasenwandabschnitt ausging und eine vermutete transmurale Infiltration der Blasenwand sowie bildgebende Merkmale, die auf eine mögliche extravesikale Tumorausdehnung hindeuteten, begleitet von einer Beteiligung des linken Ureterostiums. In der vollständigen Thorakoabdominal-Bildgebung wurden keine Beckenlymphadenopathie oder fernliegende Metastasen nachgewiesen. Daher wurde dem Patienten auf Grundlage der TNM-Klassifikation für Blasenkarzinome der 8. Auflage der AJCC eine klinische Tumorstadieneinteilung (cT3N0M0) zugewiesen. Auffällig war, dass mittels transurethraler Resektion des Blasentumors (TURBT) lediglich fragmentierte Gewebeproben gewonnen wurden, die keinen intakten, vollständigen Querschnitt der Blasenwand enthielten; infolgedessen konnte die definitive pathologische pTNM-Einstufung postoperativ nicht abgeschlossen werden.

Diagnose, Beurteilung und Vorgehensplan:

Aufgrund der rezidivierenden makroskopischen Hämaturie und der klinischen Manifestationen wurde zunächst eine Bildgebung veranlasst, um intravesikale Läsionen zu identifizieren. Zusätzlich wurden eine routinemäßige Urinuntersuchung und eine exfoliative Zytologie des Harnsediments durchgeführt, um auf maligne Zellen zu untersuchen. Angesichts des fortgeschrittenen Alters des Patienten sowie kardiopulmonaler Komorbiditäten und einer eingeschränkten chirurgischen Belastbarkeit wurde eine transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT) geplant, um die Blutung zu stillen und die pathologische Natur der Läsion abzuklären. Nach der Operation wurden histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen angeordnet, um die endgültige Diagnose zu bestätigen und die Festlegung der weiteren Therapiestrategie zu leiten.

Protokoll

Diese Studie wurde vom Ethikkomitee des angeschlossenen Krankenhauses genehmigt (Genehmigungsnummer 2026-015) und durch das Projekt zur Ausbildung von Wissenschafts- und Technologiefachkräften 2025 des Wissenschafts- und Technologiedepartments der Provinz Fujian unterstützt (Förderkennzeichen 2025350709). Vor allen klinischen Untersuchungen und chirurgischen Eingriffen wurde die schriftliche, informierte Einwilligung des Patienten und seiner Familie eingeholt.

Alle in diesem Protokoll verwendeten Reagenzien, Geräte und Verbrauchsmaterialien sind in der separat hochgeladenen Tabelle der Materialien aufgeführt.

1. Bildgebende Untersuchung

  1. Die Computertomographie (CT) von Brustkorb und gesamtem Abdomen wurde mit einem 64-Zeilen-Spiral-CT-Scanner durchgeführt. Die Scanparameter wurden wie folgt eingestellt: 120 kVp, Bildfeld 37,5 × 37,5 cm, Schichtdicke 5,0 mm. Es wurde eine iterative Rekonstruktion angewandt, und die multiplanare Rekonstruktion (MPR) in koronaler und sagittaler Ebene erfolgte zur Beurteilung von Blasenwandläsionen, Tumorausdehnung sowie möglicher fernmetastatischer Organbefall.
  2. Alle bildgebenden Befunde wurden unabhängig voneinander von zwei erfahrenen Radiologen ausgewertet, und ein einheitlicher diagnostischer Befund wurde im Konsensgespräch ermittelt.

2. Harnuntersuchung und Nachweis der exfoliativen Zytologie

  1. Die routinemäßige Urinuntersuchung wurde durchgeführt, um die Konzentrationen von Urin-Bilirubinogen, Ketonkörpern, okkultem Blut, Protein und anderen Indikatoren zu bestimmen sowie die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Urins zu beobachten.
  2. Für die zytologische Untersuchung des Urinsediments (Wright-Giemsa-Färbung) wurde der Urin bei Raumtemperatur mit einer relativen Zentrifugalkraft von 400 × g für 5 min zentrifugiert, das Überstand wurde abgesaugt und verworfen, und 0,2 mL Urinsediment wurden zur Präparaterstellung zurückbehalten.
  3. Die Präparaterstellung erfolgte nach der Methode der Blutausstrichherstellung unter Berücksichtigung der Viskosität. Nachdem der Ausstrich luftgetrocknet war, wurde die Wright-Giemsa-Färbung durchgeführt: Lösung A wurde 3 min lang auf den Ausstrich aufgetragen, um ihn zu fixieren, anschließend wurde Pufferlösung B im Verhältnis 1:2 hinzugefügt und 5 min lang inkubiert.
  4. Zum Spülen wurde langsam fließendes, parallel zur Objektträgeroberfläche laufendes Leitungswasser für 2 min verwendet; ein direktes vertikales Spülen der Ausstrichoberfläche und eine zu lange Spüldauer sollten vermieden werden, um ein Abfallen der Zellen und ein Verblassen der Färbung zu verhindern. Die Färbelösung darf vor dem Spülen nicht abgegossen werden.
  5. Die gefärbten Ausstriche wurden von zwei erfahrenen Zytologen unter dem Lichtmikroskop untersucht, und die morphologischen Merkmale der Zellen wurden dokumentiert und analysiert.

3. Histopathologische Untersuchung

  1. Das resezierte Tumorgewebe wurde in 10 % neutral gepuffertem Formalin fixiert, routinemäßig aufgearbeitet und in Paraffin eingebettet. Serielle Schnitte wurden mit einer Dicke von 3–5 µm angefertigt und anschließend 120 min bei 60 °C inkubiert.
  2. Nach Standard-Deparaffinisierung und Rehydratation mit Xylol und alkoholischen Lösungen abnehmender Konzentration wurden die Schnitte mit Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbt und unter dem Lichtmikroskop untersucht, um die histopathologischen morphologischen Merkmale zu beurteilen.

4. Immunhistochemische Nachweisverfahren

Die vollständigen Metadaten für alle primären Antikörper (einschließlich Klonsnummer, Hersteller, Katalognummer, verwendete Verdünnung, Nachweissystem und passende positive/negative Gewebekontrollen) sind vollständig in der ergänzenden Tabelle der Materialien aufgeführt.

  1. Die immunhistochemische (IHC) Färbung wurde an seriellen Paraffinschnitten für die Marker CK-Pan, CK8/18, INSM1, Synaptophysin (Syn), CD56, Ki-67 und P53 durchgeführt. Die Antigen-Retrieval-Behandlung erfolgte mit EDTA-Puffer (pH 8,0) in einem Schnellkochtopf; Erhitzen bei 1600 W/210 °C bis Dampf austrat, anschließend 260 min bei 800 W/130 °C gehalten.
  2. Nach Blockade der endogenen Peroxidase-Aktivität wurden alle primären Antikörper 30 min bei Raumtemperatur inkubiert, gefolgt von der Inkubation mit den entsprechenden sekundären Antikörpern. Die DAB-chromogene Reaktion wurde 1–10 min bei Raumtemperatur unter kontinuierlicher mikroskopischer Überwachung durchgeführt, um die Färbungsintensität zu steuern.
  3. Alle gefärbten Schnitte wurden unabhängig voneinander von zwei erfahrenen Pathologen bewertet, um die Lokalisation der positiven Expression sowie die positive Rate jedes Biomarkers zu bestimmen.

5. Sicherheitsmaßnahmen im Umgang mit biologischen Arbeitsstoffen und Entsorgung von Abfällen

  1. Alle Biospezimen, einschließlich Urinproben von Patienten und reseziertem Tumorgewebe, wurden streng gemäß den Vorschriften des Krankenhauses für Biosicherheit behandelt. Alle experimentellen Verfahren wurden in einem standardisierten pathologischen Labor durchgeführt, wobei während des gesamten Vorgangs persönliche Schutzausrüstung getragen wurde.
  2. Biologische Abfälle wie verbleibende Urinproben, Paraffinrückstände, gefärbte Objektträger und kontaminierte Verbrauchsmaterialien wurden klassifiziert, versiegelt und als medizinischer Bioabfall entsorgt. Chemische Abfälle, darunter Formalinfixiermittel, Xylol, Ethanol, EDTA-Puffer, Wright-Giemsa-Färbelösung und DAB-chromogene Lösung, wurden separat in dafür vorgesehenen Behältern für chemische Abfälle gesammelt, um Umweltverschmutzung zu vermeiden.
  3. Alle Abfälle wurden einheitlich von einer zertifizierten Einrichtung für die Entsorgung medizinischer Abfälle recycelt und verarbeitet, um die vollständige Einhaltung der Vorschriften zur Biosicherheit und zum Umweltschutz sicherzustellen.

Ergebnisse

Die kombinierten Befunde aus Bildgebung, abstrichzytologie der Urinprobe, Histopathologie und Immunhistochemie ermöglichten eine definitive Diagnose eines primären großzelligen neuroendokrinen Karzinoms der Harnblase (LCNEC). Die Urinzytologie erlaubte die nichtinvasive Identifizierung maligner atypischer Zellen, die Histopathologie zeigte eine charakteristische Morphologie eines neuroendokrinen Tumors, und die Immunhistochemie bestätigte die neuroendokrine Differenzierung sowie eine hohe proliferative Aktivität. Die diagnostische Zusammenfassungstabelle integriert die wichtigsten Ergebnisse aller Untersuchungsmethoden, um eine genaue und reproduzierbare Diagnose zu unterstützen (Tabelle 1).

Ergebnisse der bildgebenden Untersuchung

CT-Untersuchungen von Thorax und gesamtem Abdomen ergaben folgende Befunde: 1. Chronische bronchopulmonale Erkrankung begleitet von Emphysem und leichten entzündlichen Läsionen im linken Unterlappen; 2. Mehrere kleine, verkalkte Herde in beiden Lungen; 3. Eine große Weichteilmasse, die von der hinteren Blasenwand ausgeht und in das Blasenlumen hineinragt, mit einer Größe von etwa 73 × 74 × 65 mm. Die Masse zeigt eine heterogene Dichte mit einem durchschnittlichen CT-Wert von 38 HU, unregelmäßige Ränder, teilweise Verkalkung und Beteiligung der linken Uretermündung, sowie einen vermuteten transmuralen Befall der Blasenwand und eine mögliche Mitbeteiligung des perivesikalen Fettgewebes. 4. Geringe Prostataverkalkungen; 5. Mehrere einfache zystische Läsionen in der Leber (Abbildung 1). Im Thorax und Abdomen wurden keine offensichtlichen lokoregionären Lymphknotenvergrößerungen oder fernmetastatische Läsionen nachgewiesen. Die Bildgebung zeigt lediglich eine raumfordernde Läsion in der Harnblase, ohne pathognomonische radiologische Merkmale für eine vollständige Wanddurchdringung oder eine Invasion des perivesikalen Fettgewebes. Der vermutete klinische Stadium ist cT3N0M0, basierend auf bildgebenden Befunden, die auf eine transmurale Infiltration und eine mögliche Beteiligung des perivesikalen Fettgewebes hindeuten.

Ergebnisse der Urinuntersuchung

Präoperative routinemäßige Urintests zeigten Urobilinogen 3+, Ketonkörper 3+, okkultes Blut 3+, Protein 3+, Nitrit positiv und Leukozytenesterase 3+, bei einer spezifischen Dichte von 1,015 und einem pH-Wert von 5,0. Die Urinprobe war makroskopisch rot und trüb, was auf Hämaturie hindeutet. Die mikroskopische Untersuchung deutete auf das Vorhandensein abnormer Harnwegszellen hin, und es wurde eine weitere exfoliative Zytologie des Harnsediments durchgeführt.

Die lichtmikroskopische Untersuchung der exfoliativen Zytologie von Urin zeigte maligne atypische Zellen mit variablen Aggregationsmustern: eine einzelne atypische Zelle (Abbildung 2A); kleine Gruppen aus drei Tumorzellen (Abbildung 2B); sowie dicht gepackte, massive Aggregate von Tumorzellen (Abbildung 2C). Diese Zellen wiesen eine unregelmäßige Morphologie, spärlichen basophilen Zytoplasma mit zytoplasmatischen Fortsätzen und Vakuolen, deutlich vergrößerte, unregelmäßige Kerne, grobkörniges Chromatin und auffällige Nukleolen auf, was einer hochgradigen malignen Atypie entspricht.

Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung

Proben, die aus der transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT) gewonnen wurden, wurden einer Hämatoxylin-Eosin-(HE)-Färbung unterzogen. Das Tumorgewebe zeigte diffus blattartige und organoide Anordnungen (Abbildung 3A); intravasale Tumorthromben waren in den stromalen Gefäßen sichtbar (Abbildung 3B) und gingen mit zahlreichen verstreuten stromalen Mikrogefäßen im gesamten Läsionsgebiet einher. Die Tumorzellen waren groß und polygonal, wiesen deutliche zelluläre Atypie, reichlich Zytoplasma und grobkörniges Chromatin auf (Abbildung 3C). Bei hoher Vergrößerung zeigten die Tumorzellen prominente Nukleolen und häufige atypische Mitosen, wobei eine fokale vaskuläre Invasion festgestellt wurde (Abbildung 3D). Die TURBT-Probe zeigte eine Tumorausbreitung in die Muscularis propria, was im untersuchten Material mindestens einem pathologischen Stadium T2 entspricht; ein höheres pathologisches T-Stadium konnte nicht beurteilt werden, da bei den fragmentierten Resektaten keine intakte volle Dicke der Blasenwand und kein perivesikales Fettgewebe erfasst wurden. Acht aus der TURBT-Resektion gewonnene formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Gewebeproben wurden aufgearbeitet, und alle seriellen histologischen Schnitte wurden unabhängig voneinander von zwei erfahrenen Pathologen überprüft. In keinem der untersuchten Schnitte wurden morphologische Herde eines kleinzelligen neuroendokrinen Karzinoms, eines konventionellen urothelialen Karzinoms oder eines Plattenepithelkarzinoms nachgewiesen. Die Diagnose, die ausschließlich auf den vorgelegten TURBT-Proben basiert, lautet großzelliges neuroendokrines Karzinom der Harnblase; gemischte, abweichende histologische Komponenten in nicht untersuchten Bereichen des Primärtumors können jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Immunhistochemische Ergebnisse

Proben aus der transurethralen Resektion von Blasentumoren (TURBT) wurden einer immunhistochemischen Färbung unterzogen, um das Tumor-Phänotyp weiter zu klären. Die Tumorzellen zeigten punktförmige paranukleäre Expression von Pan-Zytokeratin (CK-Pan) (Abbildung 4A); Zytokeratin mit niedrigem Molekulargewicht, CK8/18, zeigte eine partielle zytoplasmatische Positivität. Unter den neuroendokrinen Markern zeigte INSM1 eine nukleäre Expression (Abbildung 4B); Syn zeigte zytoplasmatische Positivität (Abbildung 4C); CD56 war hauptsächlich membranpositiv mit fokaler zytoplasmatischer Färbung (Abbildung 4D). Der Ki-67-Proliferationsindex betrug in „Hot Spots“ etwa 80 %, was auf eine hohe proliferative Aktivität des Tumors hinweist (Abbildung 4E). P53 zeigte bei etwa 80 % der Tumorzellen eine diffuse starke Positivität, was einer mutierten Expressionsform entspricht (Abbildung 4F).

CT-Scan-Axialsicht, Querschnittsanatomie, diagnostische Bildgebung, Beckenregion, medizinische Analyse
Abbildung 1: CT-Bild der Harnblase. Eine Weichteilmasse ist an der hinteren Blasenwand mit intravesikaler Vorwölbung, heterogener Dichte und fokaler Verkalkung sichtbar. Im CT zeigt sich keine eindeutige Lymphknotenvergrößerung oder fernmetastatische Läsion.
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Histologischer Vergleich von Färbungen in Mikroskopbildern A, B, C; Analyse der zellulären Morphologie.
Abbildung 2: Präoperative urinäre exfoliative Zytologie (Wright-Giemsa-Färbung, 1000×). (A–C) Repräsentative Ausschnitte präoperativer zytologischer Urinabstriche, untersucht mit Ölimmersionsobjektiv. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Histologische Analyse, mikroskopische Bilder von Gewebeproben, Studie der zellulären Morphologie, Pathologie.
Abbildung 3: Histopathologische mikroskopische Morphologie (HE-Färbung). (A) Charakteristisches Tumorwachstumsmuster (100×). (B) Intravasaler Tumor-Thrombus in den Stromagefäßen (100×). (C) Morphologie atypischer Tumorzellen (200×). (D) Atypische Mitosefiguren und fokale vaskuläre Invasion (400×). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Analyse von histopathologischen Schnitten; Mikroskopiebild; zelluläre Morphologie; Vergleich der Färbungsintensität.
Abbildung 4: Ergebnisse der immunhistochemischen Färbung. (A) CK-Pan-immunhistochemische Färbung (400×); (B) INSM1-immunhistochemische Färbung (400×); (C) Syn-immunhistochemische Färbung (400×); (D) CD56-immunhistochemische Färbung (400×); (E) Ki-67-immunhistochemische Färbung (400×); (F) P53-immunhistochemische Färbung (400×). Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Diagnostisches VerfahrenWesentliche Befunde
Computertomographie (CT)Ein 73 × 74 × 65 mm großes heterogenes Weichteilgewächs entspringt der hinteren Blasenwand und ragt in das Blasenlumen hinein, begleitet von fokaler intralesionärer Verkalkung. Bei der abdominellen und thorakalen Untersuchung zeigt sich keine Vergrößerung von Beckenlymphknoten oder fernmetastasierende viszerale Metastasen.
UrinausscheidungszytologieIn den Urinsedimenten wurden maligne, große atypische Zellen beobachtet, die ein erhöhtes Kern-Zytoplasma-Verhältnis, spärliches basophiles Zytoplasma sowie grob klumpige Chromatinstrukturen mit auffälligen Nukleolen aufweisen. Die Tumorzellen liegen als einzelne Zellen, kleine Dreier-Zellverbände und große, dichte Zellaggregate vor. Die Zytologie deutet auf eine hochgradige maligne urotheliale Läsion hin, ohne subtypspezifische Merkmale für LCNEC.
Histopathologie (HE-Färbung)Das Tumorgewebe wächst in diffusen, plattenartigen und typischen neuroendokrinen organoiden Mustern. Die Läsionen bestehen aus großen, polygonalen neoplastischen Zellen mit starker nukleärer Atypie, zahlreichen Mitosen, fokaler Tumornekrose und intraluminalen vaskulären Tumorthromben, begleitet von einer reichlichen interstitiellen Mikrogefäßerneuerungsbildung; gemischte Komponenten eines urothelialen oder plattenepithelialen Karzinoms sind nicht nachweisbar.

Tabelle 1: Zusammenfassung der diagnostischen Befunde aus Bildgebung, Zytologie, Histopathologie und Immunhistochemie. Die Tabelle fasst zentrale Ergebnisse aller Untersuchungsmethoden zusammen, um eine genaue und reproduzierbare Diagnose zu unterstützen.

Diskussion

Blasenkrebs ist einer der häufigsten malignen Tumoren des Harn- und Geschlechtssystems und tritt häufig bei älteren Männern auf. In den letzten drei Jahrzehnten ist die Inzidenz von Blasenkrebs in China allmählich angestiegen, hat das globale Durchschnittsniveau überschritten und das Sterblichkeitsrisiko steigt mit zunehmendem Alter signifikant an3,4,5. Das primäre großzellige neuroendokrine Karzinom (LCNEC) der Blase ist eine seltene, hochgradige Subtyp, das erstmals 1986 beschrieben wurde und sich durch eine hohe Aggressivität sowie eine schlechte Gesamtprognose auszeichnet6. Es betrifft hauptsächlich Männer über 50 Jahren mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von etwa 4:16. Etwa 50 % der Fälle von LCNEC der Blase liegen als gemischte Tumoren vor, die mit einem urothelialen Karzinom oder Plattenepithelkarzinom assoziiert sind, wohingegen das reine LCNEC äußerst selten ist7,8. Die zelluläre Herkunft des LCNEC der Blase ist weiterhin umstritten; mögliche Ursprünge umfassen submuköse neuroendokrine Zellen, eine metaplastische urotheliale Umwandlung oder urachale Epithelzellen7,8.

Das Blasen-LCNEC weist keine spezifischen klinischen Manifestationen auf, wobei schmerzloses makroskopisches Hämaturie das häufigste Erstsymptom darstellt. Einige Patienten zeigen zusätzlich Harndrang, Harninkontinenz, Beckenbeschwerden oder paraneoplastische Syndrome, die oft eine frühe klinische Erkennung verzögern. Mithilfe bildgebender Verfahren lässt sich die Tumorgröße und der lokale Ausdehnungsbereich bestimmen, jedoch aufgrund unspezifischer radiologischer Merkmale nicht der pathologische Subtyp gesichert werden. Die meisten Fälle werden aufgrund diskreter Frühsymptome erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wobei einige Patienten bereits lokale Invasionen oder metastatische Erkrankungen aufweisen, was insgesamt zu einer ungünstigen Prognose führt9,10,11,12. Im Einklang mit diesen klinischen Befunden wies unsere Patientin ein primäres Blasen-LCNEC auf, das entsprechend den CT-Bildgebungsbefunden mit Hinweisen auf transmurale Infiltration der Blasenwand und mögliche Beteiligung des perivesikalen Fettgewebes sowie Infiltration des linken Ureterostiums als vermutetes klinisches Stadium cT3N0M0 eingestuft wurde; in der Schnittbildgebung zeigten sich keine regionale Lymphknotenbeteiligung oder Fernmetastasen, was mit einem fortgeschrittenen klinischen Tumorstadium übereinstimmt. Die kombinierte Anwendung der Harn-Zytologie, Histopathologie und Immunhistochemie ermöglicht die vorläufige Identifizierung hochgradig maligner urothelialer Zellen sowie die definitive pathologische Diagnose.

Histologisch zeigt LCNEC typische neuroendokrine Architektur, einschließlich organoider und rosettenartiger Anordnungen. Die Tumorzellen sind groß, im Allgemeinen größer als drei Lymphozyten im Durchmesser, und weisen grobkörniges Chromatin, deutliche Nukleolen, häufige Mitosen sowie oft fokale Blutungen und Nekrosen auf. LCNEC exprimiert häufig neuroendokrine Marker, darunter Syn, CD56, CgA und INSM113,14. Typische morphologische Merkmale in Kombination mit dem Nachweis mindestens eines neuroendokrinen Markers unterstützen die Diagnose. Auch epitheliale Marker wie CK-Pan werden häufig exprimiert. Ultrastrukturell sind zytoplasmatische neuroendokrine Granula nachweisbar.

Im vorliegenden Fall zeigten die CT von Brustkorb und Abdomen keine Lymphadenopathie oder fernmetastatische Läsionen, was für einen primären Harnblasenursprung ohne systemische Ausbreitung spricht. Frischer Mittelstrahlurin wurde zur exfoliativen Zytologie gesammelt, einem einfachen, nichtinvasiven Test, der sich für die vorläufige Identifizierung maligner Urothelzellen eignet.

Blasen-LCNEC gibt leicht Tumorzellen in den Urin ab, wodurch durch zytologische Untersuchung hochgradig atypische Zellen nachgewiesen werden können. Allerdings besteht eine morphologische Überschneidung zwischen LCNEC, urothelialem Karzinom hohen Grades und anderen Blasenmalignitäten. Die Harnzytologie allein kann den genauen pathologischen Subtyp nicht bestätigen und dient nur als ergänzende diagnostische Methode; die definitive Diagnose beruht ausschließlich auf der histopathologischen und immunhistochemischen Untersuchung. Die zytologischen Befunde in diesem Fall wiesen auf hochgradige maligne Atypie hin, vereinbar mit einem neuroendokrinen Tumorphänotyp.

Die postoperative histopathologische Untersuchung zeigte ein diffuses, blattartiges Wachstum und organoide Strukturen, typisch für neuroendokrine Neoplasien. Die Tumorzellen waren groß und polygonal mit ausgeprägter Atypie, aktiven Mitosen, fokaler Nekrose und fokalen intravasalen Tumor-Thromben. Immunhistochemisch zeigten die Tumorzellen eine paranukleäre punktförmige Expression von CK-Pan, positive neuroendokrine Marker (INSM1, Syn, CD56), einen hohen Proliferationsindex für Ki-67 sowie eine Expression des mutanten P53. Diese immunhistochemischen Profile sprechen nicht für eine konventionelle urotheliale oder squamöse epitheliale Differenzierung der untersuchten Tumorzellen, und negative Marker für Melanom, lymphoide und mesenchymale Gewebe schließen entsprechende Differenzialdiagnosen aus.

Derzeit gibt es keine einheitliche internationale Leitlinie zur Behandlung des Harnblasen-LCNEC. Die multidisziplinäre Therapie, die Chirurgie und Chemotherapie kombiniert, ist die gängige Strategie. Die TURBT ist eine machbare Option für ältere Patienten mit mehreren Komorbiditäten, die eine radikale Zystektomie nicht vertragen15,16,17. Hervorzuheben ist, dass die TURBT lediglich partielle Gewebeproben liefert und keine vollständige TNM-Stadieneinteilung ermöglicht. Im vorliegenden Fall konnte nur eine bildbasierte klinische cT3N0M0-Einstufung vorgenommen werden. Eine vollständige pathologische pTNM-Stadieneinteilung war nicht möglich, da fragmentierte TURBT-Gewebeproben die intakten, vollständigen Harnblasenwandlagen nicht erfassten, die für eine genaue Beurteilung der Invasions Tiefe erforderlich sind, was den routinemäßigen klinischen Grenzen der transurethralen Biopsie/Resektion bei Harnblasenmalignomen entspricht. In diesem Fall erhielt der Patient eine TURBT, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie, und beim 3-Monats-Follow-up wurde ein Tumorrezidiv bei stabilem Allgemeinzustand festgestellt.

Standardisierte Probenvorbereitung, Ausstrichherstellung, Qualitätskontrolle der Färbung sowie eine erfahrene pathologische Beurteilung sind entscheidend, um Fehldiagnosen in der Harnzytologie und bei immunhistochemischen Ergebnissen zu vermeiden. Eine strikte prozedurale Standardisierung trägt zur Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit bei seltenen neuroendokrinen Tumoren der Harnblase bei.

Diese Studie weist aufgrund ihres Charakters als Einzelfallbericht inhärente Einschränkungen auf. Die Stichprobengröße ist gering, und für Aussagen zu Langzeitüberleben und Rezidivereignissen ist eine weiterführende Nachbeobachtung erforderlich. Prospektive Studien mit großen Stichproben sind weiterhin notwendig, um die diagnostischen Kriterien zu vereinheitlichen und die Behandlungsregime zu optimieren.

Zusammenfassend ist das primäre LCNEC der Harnblase eine seltene, jedoch äußerst aggressive maligne Erkrankung. Die nichtinvasive Urin-Abstrichzytologie stellt eine wertvolle zusätzliche Untersuchungsmethode zur Identifizierung hochgradig maligner Urothelzellen dar, während die histopathologische Untersuchung in Kombination mit Immunhistochemie weiterhin der Goldstandard für die definitive Diagnose bleibt. Bei dieser älteren Patientin mit mehreren zugrundeliegenden Erkrankungen erfolgten eine transurethrale Resektion, kombiniert mit intravesikaler therapeutischer Spülung und einer intensiven Langzeitüberwachung. Aufgrund dieses Einzelfalls lässt sich kein universell standardisiertes systemisches Chemotherapieschema ableiten; es sind groß angelegte, prospektive klinische Studien erforderlich, um die Behandlungsstrategien beim Harnblasen-LCNEC zu optimieren. Weitere klinische Studien sind notwendig, um standardisierte Behandlungsstrategien zu etablieren und die Prognose der Patienten zu verbessern.

Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagungen

Diese Studie wurde durch das Projekt zur Förderung des wissenschaftlichen und technologischen Nachwuchses des Wissenschafts- und Technologiedepartments der Provinz Fujian aus dem Jahr 2025 (Nr. 2025350709) unterstützt. Wir danken dem medizinischen Personal, das an der Diagnose und Behandlung des Patienten beteiligt war, sowie dem Patienten und seiner Familie für ihre Mitarbeit.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
64-Zeilen-Spiral-CT-Scanner (LightSpeed VCT)GE Medical Systems, LLCSFDA(I)20113300100; Seriennummer: VCTC1001CT
Anti-CD56-AntikörperAnBiPing1216241224
Anti-CK-Pan-AntikörperAnBiPing0714251118
Anti-CK8/18-AntikörperAnBiPing0827240911
Anti-INSM1-AntikörperAnBiPing1122241126
Anti-Ki-67-AntikörperAnBiPing0209260320
Anti-P53-AntikörperAnBiPing0105260121
Anti-Synaptophysin-(Syn)-AntikörperAnBiPing0819250901
DAB-chromogenes KitAnBiPingT2603001
EDTA-PufferAnBiPing1224251225
Flexibler ZystoskopRUIDE069772520300066
Hämatoxylin-Eosin-(HE)-FärbesetJinShengLai2025102178, 2025061277
Neutraler gepufferter FormalinfixatorTongHe Bio20260301
ResektoskopsystemZhuhai Simai Technology Co., Ltd.1550085C
Wright-Giemsa-FärbelösungBASO Diagnostics Inc., ZhuhaiC240807
XylolFuYu Chemical20260201F

Referenzen

  1. Moch H, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A. Eur Urol. 2022;82(5):458–468.
  2. Raspollini MR, et al. News in the classification of WHO 2022 bladder tumors. Pathologica. 2023;115(1):32–40.
  3. Wei YG, et al. Analysis of the incidence and mortality of bladder cancer in urban and rural residents of Shandong Cancer Registry in 2018. Chin J Cancer Prev Treat. 2024;31(20):1240–1244.
  4. Yu L, et al. Incidence and mortality trends of bladder cancer in China based on age-period-cohort model. Mod Prev Med. 2022;49(23):4253–4258.
  5. Ji XC, Guo HY, Wang W. Incidence trend of bladder cancer in China from 1990 to 2019: an age-period-cohort analysis. J Jining Med Univ. 2023;46(2):90–95.
  6. Pusol T, Zorzi MG, Morichetti D. "Pure" primary large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Turk Patoloji Derg. 2013;29:241–245.
  7. Gupta S, et al. High grade neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder treated by radical cystectomy: a series of small cell, mixed neuroendocrine and large cell neuroendocrine carcinoma. Pathology. 2015;47(6):533–542.
  8. Hata S, Tasaki Y. A case of the large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Case Rep Med. 2013;2013:804136.
  9. Li HM, Ni JY, Zheng ZG. Clinical and pathological analysis of 6 cases of neuroendocrine carcinoma of the bladder. Zhejiang Pract Med. 2019;24(4):266–270.
  10. Gong ZX, Xu QG. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder. J Mod Urol. 2022;27(4):59–60.
  11. Zeng Z, Zhou XJ. Meta-analysis of the diagnostic value of fluorescence in situ hybridization in bladder cancer. Chin J Pathol. 2010;39(2):75–78.
  12. Yang B, et al. A case report of large cell neuroendocrine carcinoma of the ureter and bladder with literature review. Chin J Urol. 2018;39(2):95–98.
  13. Colarossi C, Pino P, Giuffrida D. Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the urinary bladder: a case report. Diagn Pathol. 2013;8:19.
  14. Xia K, et al. Clinical characteristics, treatment strategy, and outcomes of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: a case report and systematic review of the literature. Front Oncol. 2020;10:1291.
  15. He ZL, Liu LL, Chen SL. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder accompanied by urothelial carcinoma. Chin J Urol. 2024;45(1):59–60.
  16. Martín IJ, Vilar DG, Aguado JM. Large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Arch Esp Urol. 2011;64(2):105–113.
  17. Zare A, Aminirad O, Binesh F. A case of large-cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J Surg Case Rep. 2023;2023(12).

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