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Übersichtsartikel
Arthrose ist eine degenerative Gelenkerkrankung, die teilweise durch IL-1β-vermittelte Entzündungen verursacht wird. IL-1β fördert den Knorpelabbau durch NF-κB-, MAPK- und Wnt-Wege. Obwohl Anti-IL-1-Therapien starke präklinische chondroprotektive Effekte zeigen, bleibt die klinische Wirksamkeit aufgrund von Heterogenität bei Arthrose und komplexen Zytokin-Interaktionen inkonsistent, was die therapeutische Wirksamkeit von Einzelziel-Therapiestrategien einschränkt.
Arthrose (OA) ist eine weit verbreitete degenerative Gelenkerkrankung und eine der Hauptursachen für chronische Schmerzen und Behinderungen in der alternden Weltbevölkerung. Seine Pathogenese ist gekennzeichnet durch fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels, begleitende Synovialentzündung und abweichende Subchondralknochen-Remodellierung. Obwohl die genaue Ätiologie multifaktoriell und nicht vollständig geklärt ist, wird chronische, niedriggradige Entzündung als entscheidender Faktor für das Fortschreiten der Krankheit anerkannt. Dieses entzündliche Milieu stört das homöostatische Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen im Gelenkgewebe. Ein komplexes Netzwerk aus Zytokinen und Chemokinen erhält diesen pathologischen Zustand, wobei Interleukin-1 (IL-1) als zentraler Mediator hervortritt. IL-1, insbesondere IL-1β, übt starke katabolische Effekte aus, indem es die Expression matrixabbauender Enzyme (z. B. MMPs, ADAMTS) fördert und gleichzeitig die Synthese wesentlicher extrazellulärer Matrixkomponenten wie Typ-II-Kollagen und Aggrecan unterdrückt. Diese doppelte Wirkung beschleunigt den Knorpelabbau und untergräbt seine Reparaturkapazität, wodurch die IL-1-Signalübertragung als vielversprechendes, aber klinisch begrenztes therapeutisches Ziel identifiziert wird. Diese Übersicht beschreibt die zentrale Rolle von IL-1 in der OA-Pathophysiologie und analysiert seine wichtigsten nachgelagerten Signalwege, einschließlich NF-κB und MAPK-Aktivierung. Darüber hinaus bietet es eine umfassende Zusammenfassung und kritische Bewertung aktueller und neuer therapeutischer Strategien, die auf den IL-1-Weg abzielen, und bewertet deren Potenzial, den Krankheitsverlauf zu verändern und Symptome zu lindern.
Arthrose (OA) ist eine häufige degenerative Gelenkerkrankung bei Menschen mittleren und älteren Menschen weltweit und ist eine der Hauptursachen für Behinderungen, die sowohl für Einzelpersonen als auch für die Gesellschaft eine erhebliche Belastung darstellt. OA ist gekennzeichnet durch fortschreitenden Knorpelabbaus, Synovialentzündung und Umbau des subchondralen Knochens1. Eine zunehmende Anzahl von Belegen legt nahe, dass OA mit verschiedenen Risikofaktoren zusammenhängt, darunter demografische Merkmale, genetische Anfälligkeit, Alter, Fettleibigkeit, Ernährung und persönliche Immunfaktoren. Es steht auch in einem signifikanten Zusammenhang mit abnormaler Gelenkbelastung und Verletzung 2,3,4,5,6. Die aktuellen Behandlungsstrategien für OA beinhalten hauptsächlich pharmakologische und physikalische Therapien, die darauf abzielen, Schmerzen und Steifheit zu lindern sowie die funktionelle Mobilität zu erhalten. Konventionelle klinische Behandlungen, einschließlich NSAIDs und Physiotherapie, lindern jedoch lediglich klinische Symptome, anstatt irreversible pathologische Schäden am Gelenkknorpel rückgängig zu machen, und es wurden keine reifen krankheitsmodifizierenden Arthrosemedikamente (DMOADs) für eine breite klinische Anwendung zugelassen 6,7. Daher bleibt das endgültige Ergebnis für viele schwere Patienten die Gelenkersatzoperation 1,8,9.
Frühere Studien haben nahegelegt, dass abnormer mechanischer Stress der bedeutendste Risikofaktor ist, der zur Knorpelzerstörungführt. Abnormale mechanische Belastung verursacht Mikroschäden an Chondrozyten und aktiviert weiter die IL-1β-vermittelte entzündliche Kaskade, wodurch eine bidirektionale Regulationsschleife zwischen mechanischer Verletzung und Entzündung bei OA11,12 entsteht. Neuere Studien haben gezeigt, dass entzündliche Faktoren eine entscheidende Rolle bei den pathologischen Veränderungen der Arthrose spielen und eng mit der fortschreitenden Zerstörung von Synovium und Knorpel in Verbindung stehen. Chondrozyten produzieren bei abnormalen Reizen große Mengen an Entzündungsfaktoren wie IL-1 und Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-α), die wiederum die Sekretion hydrolytischer Enzyme, einschließlich Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), anregen. MMPs besitzen eine spezielle Fähigkeit, Typ-II-Kollagen abzubauen, was zur Knorpelzerstörung führt und das Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen in Chondrozytenstört 16,17. In den frühen Stadien der OA versucht Knorpel aktiv Selbstreparatur; Entzündungsfaktoren können jedoch die normale Funktion des Synoviums, des Knorpels und des subchondralen Knochens verändern und deren Reparaturfähigkeit erheblich beeinträchtigen. Dies führt letztlich zu reduzierten Komponenten der extrazellulären Matrix und dem Wassergehalt im Knorpel, was strukturelle Veränderungen im Gelenk verursacht, wie etwa Verengung des Gelenkraums, subchondrale Knochensklerose und die Bildung von Knochenspornen. Klinisch äußert sich dies als Schmerz, Deformität und erhebliche Einschränkung der Bewegung18.
Trotz zahlreicher Studien bleibt die genaue Ätiologie und Pathogenese von OA unklar. Es wird allgemein angenommen, dass entzündliche Zytokine und ihre zugehörigen Signalwege eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von OA 19,20,21 spielen. Die wichtigsten entzündlichen Zytokine sind IL-1, TNF-α und IL-622, und andere kleinere Zytokine, darunter IL-15, IL-17, IL-18 und IL-21, sind ebenfalls als sekundäre Entzündungsmediatoren am Krankheitsverlaufbeteiligt, wobei IL-1 sowohl in vitro als auch in vivo OA-Modelle umfassend untersucht wird. IL-1β zeichnet sich durch starke katabolische Aktivität und die Fähigkeit aus, eine Kaskade25 zu verstärken. Es initiiert Synovialentzündung und Knorpelabbau im frühen OA-Stadium und wirkt als vorgelagerter Regulator, indem er die Freisetzung verschiedener sekundärer Entzündungsmediatoren auslöst, wodurch IL-1 der repräsentativste und forschungswürdigste entzündliche Mediator für die mechanistische Erforschung und therapeutische Entwicklung von OA ist26,27. Diese Übersicht behandelt die Rolle pro-inflammatorischer Zytokine in der Pathophysiologie der OA, mit besonderem Fokus auf die IL-1-Familie. Darüber hinaus untersucht es die wichtigsten entzündlichen Signalwege und den aktuellen Fortschritt bei Anti-IL-1-Therapien bei OA, was neue Einblicke in OA-Mechanismen und mögliche Behandlungen liefert.
Die Literaturabrufe für diese Übersicht wurde in den Datenbanken PubMed, Web of Science und Embase durchgeführt, wobei folgende Suchbegriffe verwendet wurden: "Osteoarthritis", "Interleukin-1", "Chondrozyt", "Inflammatorischer Signalweg" und "Anti-IL-1-Therapie". Englische Originalartikel, systematische Übersichtsarbeit und randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit Fokus auf IL-1-vermittelte OA-Mechanismen und gezielte Therapien wurden aufgenommen, während Fallberichte, Konferenzabstracts und nicht-englischsprachige Literatur ausgeschlossen wurden. Insgesamt wurden zunächst 155 Artikel abgerufen, und 134 gültige Referenzen wurden schließlich nach Deduplizierung und Qualitätsbewertung geprüft.
Bestehende umfassende Übersichten zu IL-1 bei OA konzentrierten sich hauptsächlich auf klassische Signalwege und traditionelle therapeutische Wirkstoffe27,28. Diese Übersicht schließt die bestehenden Wissenslücken durch: (1) Zusammenfassung negativer klinischer Studienergebnisse von Anti-IL-1-Medikamenten, die von 2023 bis 2025 veröffentlicht wurden; (2) Ergänzung des vorgelagerten Regulationsmechanismus des NLRP3-Inflammasom und der Chondrozytenpyroptose; (3) Vorschläge von biomarkergesteuerten, geschichteten personalisierten Behandlungsstrategien; (4) Aktualisierung der neuesten Forschungsfortschritte in der Gentherapie und Biomateriallieferungssystemen.
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Die Rolle von IL-1 im Verlauf von OA
IL-1 und seine enge Verbindung zum Beginn der OA
Umfangreiche In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IL-1 pathologische Veränderungen auslöst, die denen im OA-Knorpel29 ähneln. In-vivo-Studien haben eindeutig die negativen Auswirkungen von IL-1 nach intraartikulärer Injektion gezeigt, und in OA-Tiermodellen verlangsamen IL-1-Antagonisten die degenerativen Veränderungen in der Knorpelmatrix30 effektiv. Klinisch werden die aufgenommenen OA-Patienten in Patienten mit nicht-traumatischer Knieartrose (Durchschnittsalter 60 Jahre) und Patienten mit posttraumatischer Knieartrose (Durchschnittsalter 56 Jahre) unterteilt. Klinische Studien zeigen, dass eine erhöhte IL-1β-Expression in peripheren Blutleukozyten (PBL) von OA-Patienten mit erhöhten Schmerzen, funktionellem Abbau und einem erhöhten Risiko für eine radiologische Entwicklung von OA 32,33,34 assoziiert ist. Ob in vivo oder in vitro, es ist offensichtlich, dass die IL-1β-Expressionswerte positiv mit der pathologischen Schwere der OA und klinischen Schmerzen35 korrelieren. Die wichtigen biologischen Funktionen von IL-1 bei OA werden hauptsächlich durch zwei zentrale molekulare Wegevermittelt: 9 (Abbildung 1).
Faktoren und Rezeptoren der IL-1-Familie
Die IL-1-Familie umfasst IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 und IL-1 Rezeptorantagonisten (IL-1Ra). Zwischen IL-1α und IL-1β bestehen unterschiedliche biologische Eigenschaften: IL-1α wird stabil exprimiert und beim Chondrozytentod freigesetzt, während reifes IL-1β erst nach inflammasom-vermittelter Spaltung36 Bioaktivität erhält. Als wichtiger pro-inflammatorischer Mediator37. IL-1β bindet an die Membran IL-1RI, um nachgelagerte Signale auszulösen. Dieser Rezeptor ist in normalen Kniegeweben weit verbreitet exprimiert und ist in OA-Chondrozyten und synovialen Fibroblasten38,39 deutlich hochreguliert. Da IL-1-Familienzytokine starke Entzündungsreaktionen auslösen können, ist das Vorhandensein von Zytokinantagonisten und Täuschungsrezeptoren entscheidend für die Hemmung der IL-1-Familien-Signaltransduktion40. IL-1RII bindet IL-1β, ohne intrazelluläre Signale zu starten, um Entzündungsreaktionen einzudämmen41. Das endogene IL-1Ra, das von Gelenkzellen ausgeschieden wird, bewirkt ebenfalls starke entzündungshemmende Wirkungen42. Die Plasmaspiegel von IL-1Ra korrelieren mit radiographischen Schäden bei symptomatischen Knie-OA43 und spiegeln ein dynamisches Gleichgewicht zwischen pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Mediatoren während des gesamten Krankheitsverlaufs wider.
IL-1 und Knorpelsynthese sowie katabolischer Stoffwechsel
IL-1β und TNF unterdrücken die anabole Aktivität der Chondrozyten und regulieren wesentliche extrazelluläre Matrixkomponenten (ECM) wie Typ-II-Kollagen (Col-II) und Aggrecan 44,45,46,47. Umgekehrt fördern diese Zytokine eine katabole Verschiebung, indem sie Chondrozyten stimulieren, wichtige proteolytische Enzyme wie MMP-1, MMP-3 und MMP-1348,49 sowie ADAMTS-450,51 auszuscheiden. Diese dysregulierte Expression ist artenübergreifend konserviert und wird im menschlichen OA-Synovium beobachtet. In einem Schweine-Knie-OA-Modell erhöhten erhöhte IL-1-Spiegel die MMP- und Stickstoffmonoxidproduktion (NO), was den Abbau von Col-II und Proteoglykanen in Knorpel und Meniskus beschleunigte, was mit einer verminderten Gewebemechanik und dem Fortschritt der radiographischen Erkrankungkorrelierte 52.
Zusammen bestätigen in vivo und in vitro Evidenz, dass IL-1β und TNF die metabolische Homöostase der Chondrozyten stören, indem sie die freisetzung kataboler Enzyme erhöhen und gleichzeitig die Matrixsynthese hemmen, die Zerstörung von ECM vorantreiben und1 umgestalten. Diese Ergebnisse belegen die IL-1- und TNF-Signalübertragung als zentrale Treiber der Knorpeldegeneration bei OA und unterstreichen das therapeutische Potenzial der Zielsetzung dieser Wege.
IL-1 sowie proinflammatoriske Zytokine und Chemokine
Ein entzündliches Mediator-Ungleichgewicht dominiert die Pathogenese der OA. IL-1β, TNF-α und IL-6 lösen Signalkaskaden aus, um katabole Enzyme und Chemokine hochzuregulieren, wodurch Entzündungszellen angeworben und Gelenkverletzungen verschlimmertwerden. Von Chondrozyten, Monozyten und Synovialzellen ausgeschieden, steigen IL-1β und TNF in läsionalen Geweben an und dominieren die Knorpelzerstörung sowie die entzündliche Progression19. IL-1β hat doppelte Auswirkungen auf die Knorpelhomöostase53. Dieses widersprüchliche Phänomen wird hauptsächlich im Modell der medialen Meniskusdestabilisierung (DMM) der Maus beobachtet. Niedrige physiologische Spiegel unterstützen die Autophagie und Antioxidation der Chondrozyten, doch eine hohe Dosis IL-1β löst eine entzündliche Degeneration aus. Eine vollständige Unterdrückung von IL-1 kann die Immunstabilität stören, was die begrenzten klinischen Ergebnisse der hochdosierten Einzel-Anti-IL-1-Therapieerklärt.
Bei OA herrscht ein Teufelskreis: Knorpelabbauprodukte verstärken die proinflammatoriske Zytokin-Expression, was wiederum die Degeneration derGelenkstrukturen beschleunigt. IL-1β und TNF induzieren Chemokine (z. B. IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) und andere Zytokine (z. B. IL-6, IL-17, IL-1859,60), was den Katabolismus weiter fördert. Diese Zytokine regulieren außerdem entzündliche Mediatoren wie PGE2, NO, das Cyclooxygenase-2-Enzym (COX-2) und die lösliche Phospholipase A219,59. NO und PGE2 fördern den ECM-Abbau, indem sie MMP13 und ADAMTS-5 aktivieren, das entzündungshemmende IL-1Ra hemmen und die Chondrozytenapoptose 9,19,61 fördern. Zusätzlich stimulieren IL-1β und TNF die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS)62, während sie antioxidative Enzyme (z. B. Superoxiddismutase, Katalase)63 herunterregulieren, wodurch oxidative Schäden am Knorpel erhöht werden. DAMPs, die von geschädigten Chondrozyten freigesetzt werden, können TLR4 aktivieren und so die IL-1β-Expression64 weiter hochregulieren. Gemeinsam regulieren IL-1β und TNF den Knorpel negativ durch vielschichtige Wege, die Entzündungsfaktoren, Chemokine, Mediatoren und oxidativen Stress einbeziehen.
NLRP3-Inflammasom-vermittelte IL-1-β Reifung und Chondrozytenpyroptose
Das NLRP3-Inflammasom (NOD-ähnliches Rezeptor-Thermoprotein-Domänen-assoziiertes Protein 3) ist der kanonische vorgelagerte molekulare Komplex, der die reife IL-1β-Produktion65 vermittelt. In einer OA-Entzündungsmikroumgebung lösen damage-associated molecular patterns (DAMPs) die NLRP3-Inflammasom-Assemblierung aus, die Caspase-1 aktiviert. Aktivierte Caspase-1 spaltet inaktives Pro-IL-1β in biologisch gereiftes IL-1β und schneidet gleichzeitig GSDMD, um Zellmembranporen zu bilden, wodurch die Chondrozytenpyroptose induziert wird. Pyroptose setzt zudem intrazelluläre Entzündungsfaktoren frei und bildet einen irreversiblen entzündlichen Teufelskreis in den Gelenken66. Darüber hinaus weisen alternde Chondrozyten einen senescenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) auf, der kontinuierlich hohe IL-1β-Werte absondert und bei älteren OA-Patienten eine chronische, niedriggradige Entzündung aufrechterhalten67.
Wichtige Signalwege von IL-1 im Fortschreiten von OA
IL-1β und TNF vermitteln proinflammatoriske und katabole Effekte, indem sie an ihre Rezeptoren binden und mehrere Signalwege aktivieren, wodurch das Artosenfortschreiten gemeinsam beschleunigt wird. Die wichtigsten beteiligten Signalwege umfassen den mitogenaktivierten Proteinkinase-Weg (MAPK), den nuklearen Faktor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) und den wingless-type MMTV Integration Site Family (WNT) Pfad68,69.
MAPK-Signalweg
IL-1β induziert katabole Prozesse über den MAPK-Signalweg, was zum Abbau der Knorpelmatrix führt. Die MAPK-Familie umfasst extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK), c-Jun N-terminale Kinase (JNK) und p38 MAPK. Diese Kinasen regulieren die Zellproliferation, Differenzierung, Stressreaktionen und metabolische Prozesse durch verschiedene Mechanismen (Abbildung 2).
ERK-Signalwege
Studien haben gezeigt, dass IL-1β den MAPK/ERK1-Weg aktiviert und so die Phosphorylierung und Aktivierung von ERK über die intrazelluläre Ras-Raf-MEK-ERK-Signalkaskade fördert. Nach der Aktivierung reguliert ERK die Expression von Transkriptionsfaktoren wie Aktivatorprotein 1 (AP-1) und c-Fos weiter, was wiederum die MMP-Expression verbessert. Dies führt zu einer Hochregulierung der MMP3- und MMP13-Expression, Hemmung der Col-II- und aggrecanen Expression sowie zur Unterdrückung der Chondrozytenproliferation70,71. Neben der Auslösung katabolischer Prozesse im Gelenkknorpel stimuliert IL-1β auch die Sekretion von Entzündungsfaktoren wie LIF und IL-6, was die katabolen Effekte von IL-1β72 weiter verstärkt.
Studien haben gezeigt, dass das Abschalten von ERK1 oder ERK2 allein die IL-1β-vermittelte Zunahme der COX-2- und PGE2-Produktion unterdrücken kann, während kombinierte Knockdown einen synergetischen Effekt zeigt. Dies legt nahe, dass ERK1 oder ERK2 potenzielle therapeutische Ziele für die entzündliche Reaktion bei OA sein könnten. Zusätzlich kann der ERK-Weg auch durch PGE2, NO und COX-2 aktiviert werden, wodurch ein positiver Rückkopplungsmechanismus entsteht, der die Effekte von IL-1β selbst73 hochreguliert.
p38 MAPK-Signalweg
IL-1β kann außerdem eine Reihe von Transkriptionsfaktoren über den p38-MAPK-Weg aktivieren. Die Aktivierung des p38-MAPK-Weges fördert direkt die Expression von MMPs, einschließlich MMP3 und MMP13, die ECM-Komponenten wie Kollagen und Proteoglykane abbauen. Ähnlich wie die Effekte des ERK-Weges können diese Effekte durch p38-spezifische Inhibitoren 72,74,75 rückgängig gemacht werden. Der p38-MAPK-Weg kann die MKK3-, p38α-MAPK- und runt-related transcription factor 2 (RUNX2)-Wege aktivieren, die für die Förderung der hypertrophen Differenzierung und Hochregulation kataboler Enzyme76 verantwortlich sind. Zusätzlich kann es eine erhöhte Expression von COX-2 und PGE277 induzieren. Darüber hinaus ist der p38-Weg an der Hochregulation der Glukosetransporterproteine GLUT1 und GLUT6 beteiligt, was den Glukosetransport verbessert und dadurch die Stoffwechselprozesse der Chondrozytenbeeinflusst 78. IL-1β kann die Expression apoptotischer Gene direkt durch Aktivierung der p38-MAPK-Signalübertragung induzieren, wodurch Chondrozytenapoptose79 vermittelt werden, oder es kann durch Aktivierung des p38-Wegs über PDK1-vermittelte Signalübertragung80 erfolgen, was die Knorpeldegeneration weiter verschlimmert.
JNK-Signalweg
IL-1β induziert die Dedifferenzierung der Chondrozyten durch die Aktivierung von JNK und Aktivatorprotein 1 (AP-1) und reguliert die Expression von Col-II durch Hemmung der SOX-9-Genexpression81. Bei Aktivierung des JNK-Signalwegs erhöht sich die ADAMTS-4-Expressionum 82. Im Gegensatz zu ERK und p38 induziert die Aktivierung von JNK-2 die Hochregulation der Haupt-Aggrecanase ADAMTS-5 im menschlichen Knorpel und vermittelt den aggrekanischen Abbau durch den Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten Faktor 6 (TRAF-6)/Transforming Growth Factor-β-aktivierte Kinase-1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-2-Weg83. Die Aktivierung der JNK-Signale verstärkt zudem die katabolen Effekte proinflammatorischer Zytokine wie IL-6 über ERK- und p38-Wege in Chondrozyten75. Darüber hinaus induziert IL-1β die Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Chondrozyten über den JNK-Signalweg und erhöht so die Expression von MMP1 und MMP384. Darüber hinaus spielt die phosphorylierte JNK-Signalübertragung eine entscheidende regulatorische Rolle bei der Chondrozytenapoptose85.
Insgesamt aktiviert IL-1β ERK, JNK und p38 MAPK über den MAPK-Signalweg, wodurch die Expression katabolischer Enzyme in Chondrozyten verbessert und der Abbau von Kollagen und Proteoglykanen in der Knorpelmatrix gefördert wird. Dieser Prozess stört nicht nur die strukturelle Integrität des Knorpels, sondern führt auch zu weiterer Knorpeldegeneration und zum Verlust der Funktion des Knorpelgewebes22,26.
NF-κB-Signalweg
IL-1 spielt eine entscheidende Rolle beim Beginn und Fortschreiten von OA, indem es den NF-κB-Signalweg reguliert. Die Bindung von IL-1β an IL-1RI fördert die Aktivierung des MyD88-abhängigen Signalwegs. IRAKs spielen in diesem Komplex eine zentrale Rolle, in dem IRAK1 und IRAK4 phosphorylieren und TRAF6 (TNF-rezeptorassoziierter Faktor 6) aktivieren. TRAF6 aktiviert zusammen mit anderen Signalmolekülen den IKK-(IκB-Kinase)-Komplex. Bei der Aktivierung von IKK werden IκB-Proteine (NF-κB-Inhibitoren) phosphoryliert und abgebaut. Der Abbau von IκB setzt NF-κB frei, wodurch es in den Kern translokieren kann. Einmal im Zellkern, bindet NF-κB an spezifische DNA-Sequenzen und fördert so die Expression von entzündlichen Zytokinen und MMPs. Diese Aktionen zerstören die Knorpelmatrix, induzieren Apoptose der Chondrozyten, reduzieren die Anzahl und Funktion der Chondrozyten weiter, beeinträchtigen die Reparaturkapazität des Knorpels und verschlimmern letztlich die degenerativen Veränderungen des Knorpels.
Durch die IL-1β-induzierte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs kann die Expression des SOX9-Gens herunterregulieren und so die Synthese von Col-II86 hemmen. Allerdings ist NF-κB-Signalisierung möglicherweise nicht direkt mit der aggrecanischenAbbau-83 verbunden. Die Aktivierung der Signalierung von NF-κB fördert auch die Expression und Freisetzung von MMPs wie MMP1 und MMP13 sowie Aggrecanasen 87,88,89,90. Zusätzlich stimuliert IL-1β die Produktion und Freisetzung verschiedener Chemokine über den NF-κB-Weg, rekrutiert zusätzliche Entzündungszellen ins Gelenkgewebe, fördert die IL-1β-Sekretion weiter und erhöht die Komplexität des entzündlichen Teufelskreis bei OA (Abbildung 2).
Darüber hinaus zielt IL-1β über den PI3K/AKT/IKKα-Weg auf AP-1 ab, um die Synthese und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und TNF-α22,91 zu induzieren. Es kann außerdem den PI3K/AKT/NF-κB-Weg aktivieren, um die Produktion von Entzündungsmediatoren wie ROS, COX-2, iNOS, PGE2 und NO 89,92,93 zu induzieren. Studien haben gezeigt, dass das adenovirus-vermittelte NF-κBp65-spezifische siRNA [Ad-siRNA (NF-κBp65)] die Aktivierung von NF-κB und die Expression von NF-κBp65 im Kniegelenksknorpel signifikant herunterreguliert, insbesondere die proinflammatorisken Effekte von IL-1β hemmt und den Krankheitsfortschritt in einem Ratten-OA-Modell94 verzögert.
Wnt-Signalweg
Die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung ist einer der Hauptverursacher der Pathologie von OA95 und spielt eine entscheidende Rolle beim Ungleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen in Chondrozyten und dient als wichtiges therapeutisches Ziel in der aktuellen Forschung96. Während der Knorpeldegeneration aktiviert IL-1β den Wnt/β-Catenin-Signalweg, was die abnormale Proliferation von Osteoblasten und Chondrozyten fördert und den Abbau der Knorpelmatrix verschärft. Die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Wegs kann auch die Sekretion von IL-1β stimulieren, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht, die die lokale Entzündung weiter verstärkt. Neuere Studien haben gezeigt, dass IL-1β die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) in Chondrozyten hochreguliert, wodurch die Freisetzung von NOs gefördert wird, was wiederum den Wnt-Signalweg aktiviert und die Expression und Freisetzung von MMPs und ADAMTS-Proteasen in Chondrozyten97,98 stimuliert. Dieser Prozess verstärkt die durch IL-1β induzierte Matrixabbau. In OA-Mausmodellen und menschlichem OA-Knorpel wird die Wnt-induzierte Expression des Signalproteins 1 (WISP-1) hochreguliert, was Makrophagen und Chondrozyten dazu anregt, verschiedene MMPs und Aggrecanasen auszuscheiden, was zur Zerstörung der Gelenkknorpelmatrix99 führt. Dies könnte zu den Mechanismen beitragen, die altersbedingter Umstrukturierung und Abbau der Gelenkknorpelmatrix zugrunde liegen.
IL-1β reguliert indirekt die Wnt-Signalübertragung, indem es entzündliche Signalwege wie NF-κB und MAPK aktiviert. Studien haben gezeigt, dass IL-1β die Expression von Wnt-5A hochregulieren und die Expression mehrerer MMP-Gene über den JNK-Weg induzieren kann, während gleichzeitig die Expression von Col-II100 gehemmt wird. Interessanterweise zeigt Wnt-11 nach der IL-1β-Stimulation entgegengesetzte Effekte und reguliert die Col-II-Expression über den Protein-Kinase C (PKC)-Weg101 hoch. Die Spiegel von Wnt-Signalantagonisten, wie Frizzled-related Protein (FRP) und Dkk-1, sind mit dem Fortschreiten der Hüftarthrose (RHOA) bei älteren Frauen102 assoziiert. Höhere FRP-Werte können das Risiko für RHOA verringern, während erhöhte Serumspiegel von Dkk-1 mit einer Verlangsamung des RHOA-Fortschreitens in Verbindung stehen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Wnt-Signalweg nicht nur einfache katabolische Aktivität ausübt, sondern auch komplexere regulatorische Rollen im Progression der OA umfasst (Abbildung 2).
Umfassende Zusammenfassung der IL-1-bezogenen Signalwege
Drei Kernsignalwege (MAPK, NF-κB und Wnt) zeigen signifikante Übersprechen bei IL-1-vermittelter OA-Progression. Die MAPK-Familie reguliert hauptsächlich die Sekretion kataboler Enzyme und die Dedifferenzierung der Chondrozyten; NF-κB wirkt als zentraler entzündlicher Transkriptionsfaktor, um die entzündliche Kaskade zu verstärken; der Wnt-Weg bewirkt abnormale Knochenbildung und Knorpelhypertrophie. Diese drei Wege fördern gemeinsam die gemeinsame Degeneration, und kein einzelner Weg funktioniert unabhängig103.
Aktueller Stand der Anti-IL-1-Therapie bei OA
Aktuelle In-vitro-Zellstudien und OA-Tiermodellforschung deuten darauf hin, dass das Blockieren der IL-1- und TNF-Signalwege den Knorpelabbau bei OA verzögern und potenzielle klinische Implikationen haben kann. In der klinischen Forschung hat die Antizytokintherapie für OA bemerkenswerte Fortschritte gemacht. IL-1 ist ein entscheidendes therapeutisches Ziel in der Behandlung von OA. Die Strategien, die auf IL-1 abzielen, umfassen hauptsächlich folgende Ansätze: IL-1-Inhibitoren wirken entzündungshemmend, indem sie die Synthese und biologische Aktivität von IL-1 8,104 hemmen; IL-1Ra sind entzündungshemmende Proteine, die an den IL-1-Rezeptor binden und dessen Aktivität blockieren, während IL-1-Antikörper Immunglobuline sind, die IL-1α- und/oder IL-1β-Isoformen neutralisieren können (Abbildung 3).
IL-1-Inhibitoren
Symptomatische langsam wirkende Medikamente gegen Arthrose (SYSADOA) werden hauptsächlich zur nicht-akuten Behandlung von OA eingesetzt, darunter Diacerein105, Glucosamin und Chondroitinsulfat (CS). SYSADOA wird für die Langzeittherapie mit OA empfohlen, entweder allein oder in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs), wobei Diacereinmit 106.107 die meisten klinische Studien aufweisen kann. Diacerein, ein Anthraquinon-Derivat, wird auch als krankheitsmodifizierendes OA-Medikament (DMOAD) oder Knorpelschutz bezeichnet. Sein Hauptwirkmechanismus ist die Hemmung der IL-1β-Produktion und die Aktivierung verwandter Signalwege, wodurch antikatabole Effekte108 entfallen. Die routinemäßige orale Verabreichung von Diacerein beträgt 50 mg zweimal täglich, mit einem durchgehenden Behandlungszyklus von 24 Wochenund 109 mg.
Forschungen haben gezeigt, dass Diacerein bei Patienten mit Knie- und Hüftartrose wirksam ist und Schmerzlinderung sowie funktionelle Verbesserungen bietet, vergleichbar mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wie Celecoxib106. Darüber hinaus zeigt Diacerein in Kombination mit Celecoxib gute Sicherheit und Wirksamkeit, mit der Fähigkeit, Gelenksteifheit zu lindern und die Körperfunktion in früheren Stadien von OA110 zu verbessern. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombinationstherapie Potenzial für eine frühzeitige OA-Behandlung haben könnte. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte RCT bestätigte jedoch, dass Diacerein 50 mg zweimal täglich über 24 Wochen keine signifikante Verbesserung der Schmerzen bei OA-Patienten mit MRT-bestätigter Erguss-Synovitis zeigte und die gastrointestinale Nebenwirkungsrate signifikant höher war als in der Placebo-Gruppe (41,7 % gegenüber 25,4 %). Daher ist Diacerein nur für milde, nicht-effusive frühe OA geeignet, nicht für entzündliche exsudative OA109. Studien haben außerdem gezeigt, dass OA-Patienten nach etwa 4 Wochen Diacerein-Behandlung Schmerzlinderung erfahren, wobei die Wirkung nach Absetzen mehrere Monate anhält, was darauf hindeutet, dass das Medikament langsamer wirkt, aber eine längere Wirkungsdauer hat, was auf eine Übertragungswirkung 108.111.112 hindeutet. Außerdem stört Diacerein im Vergleich zu NSAIDs nicht die Prostaglandinsynthese und weist eine überlegene Sicherheit auf. Obwohl Diacerein leichte bis moderate Nebenwirkungen verursachen kann, sind seine allgemeine Verträglichkeit und Sicherheit mit108.112 günstig, was es zu einer bedingten Alternative für milde, nicht-entzündliche frühe OA-Patienten macht.
IL-1 Ra
Bei der klinischen Entwicklung von IL-1-Inhibitoren wurden bedeutende Fortschritte erzielt. Orthokin, ein Produkt aus der Inkubation von Vollblut mit CrSO₄-beschichteten Glasperlen, verbessert die Synthese von IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) und anderen entzündungshemmenden Zytokinen. Die Verabreichungsmethode ist eine intraartikuläre Injektion mit einem einzigen Injektionsvolumen von 2 ml und zweimal wöchentlich für drei aufeinanderfolgendeWochen 113. Bei Patienten mit Knie-OA verbesserte die Orthokin-Behandlung die Symptome und die funktionellen Werte (Knieverletzung und Osteoarthritis Outcome Score, KOOS) signifikant im Vergleich zum Placebo, was eine weitere Untersuchung als potenzielle knorpelschützendeTherapie 113 rechtfertigt.
Autologes konditioniertes Serum (ACS), das endogene antiinflammatoriske Faktoren einschließlich IL-1Ra enthält, hat sich als wirksam bei OA erwiesen. Die intraartikuläre ACS-Injektion linderte die Symptome erheblich und verbesserte die Lebensqualität im Vergleich zu Hyaluronsäure oder Kochsalzlösung, mit einem Sicherheitsprofil, das mit Kochsalzlösung114 vergleichbar ist. Ebenso haben sich autologe IL-1Ra-Blutprodukte (AILBPs) als sichere und gut verträgliche intraartikuläre Behandlung erwiesen, die Schmerzen bei leichter bis mittlerer OA115 effektiv verbessert. Dennoch haben blutbasierte Produkte inhärente Einschränkungen, darunter heterogene Patientengruppen, instabile Produktreinheit und kleine Stichprobengrößen klinischer Studien, die ihre großflächige klinische Promotioneinschränken.
Allerdings haben sich nicht alle IL-1-gezielten Therapien positiv aus präklinischen Modellen übertragen. In einer randomisierten kontrollierten Studie zeigte die IL-1Ra Anakinra keine statistisch signifikante Verbesserung der Western Ontario und McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC)-Werte, obwohl sie gut verträglich118 waren. Ähnlich führte die Behandlung mit AMG 108, einem monoklonalen Antikörper, der auf den IL-1-Rezeptor Typ I abzielt, zu einer größeren, wenn auch statistisch nicht signifikanten Verbesserung der WOMAC-Schmerzwerte im Vergleich zum Placebo. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Population der Studie einen niedrigen Anteil an Patienten mit hohen Grundschmerzen aufweist. AMG 108 wurde gut vertragen und reduzierte die Neutrophilenzahlen deutlich, was sein Potenzial für weitere klinische Untersuchungenunterstützte.
IL-1-Antikörper
Lutikizumab ist ein neuartiges humanes bispezifisches variabler Domänen-Immunoglobulin (DVD-Ig), das sowohl an IL-1α als auch IL-1β bindet und deren Aktivität hemmt, mit dem Ziel, OA-Schmerzen und -Funktionsstörungen zu lindern. Frühere Studien haben gezeigt, dass Patienten nach 16 Wochen Behandlung mit 100 mg Lutikizumab signifikante Verbesserungen der WOMAC-Schmerzwerte festgestellt haben. In späteren Untersuchungen zeigten jedoch alle Gruppen einen Rückgang der WOMAC-Werte, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Lutikizumab- und Placebo-Gruppen. Zusätzlich wurden beim Vergleich des Endpunkts der Synovitis und anderer Symptome zwischen den Lutikizumab- und Placebogruppen keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Zudem war die Häufigkeit von Nebenwirkungen (einschließlich Injektionsstellenreaktionen, Neutropenie und Medikamentenabbruch) in der Lutikizumab-Gruppe deutlich höher als in der Placebo-Gruppe. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lutikizumab zwar die Schmerzsymptome von OA-Patienten in begrenztem Maße verbessern kann, die Sicherheitsbedenken jedochweiterhin bei 120 liegen. Selektive COX-2-Inhibitoren zeigen stabile symptomatische Linderungseffekte in allgemeinen OA-Populationen mit deutlichen gastrointestinalen Sicherheitsvorteilen gegenüber herkömmlichen NSAIDs121. Daher erfordert die Anwendung von Lutikizumab in der Behandlung von Arthrose weitere Forschung.
ABT-981 ist ein Medikament mit einer Struktur und einem Wirkmechanismus, der Lutikizumab sehr ähnlich ist. Studien haben gezeigt, dass ABT-981 die Neutrophilenwerte, die Serumspiegel von IL-1α/β, das C-reaktive Protein und die MMP-Konzentrationenvon 122 senken kann. Im Vergleich zum Placebo waren die häufigsten Nebenwirkungen von ABT-981 Durchfall, Kopfschmerzen und Erythem an der Injektionsstelle, wobei123 keine schweren Ereignisse gemeldet wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Medikament eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufweist, was es zu einer potenziell besseren Behandlungsoption für Patienten mit entzündungsbedingter Arthrose macht.
Darüber hinaus zeigten Patienten, die mit Canakinumab, einem monoklonalen Antikörper gegen IL-1, behandelt wurden, eine signifikante Reduktion der Inzidenz von totalen Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen. Darüber hinaus erlebten Patienten, die eine Canakinumab-Behandlung erhielten, eine Verringerung der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse, wobei die ausgeprägtesten Effekte bei denen mit der größten Reduktion des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hs-CRP) und der IL-6-Wertevon 124 beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin, dass Canakinumab besonders geeignet für Patienten sein könnte, die sowohl an Artrose als auch an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden.
Anti-IL-1-Gentherapie
Die Gentherapie ist eine aufkommende, fortschrittliche therapeutische Methode für OA125. Die Genascence Company entwickelte GNSC-001, einen intraartikulären Sustained-Release-Genvektor, der IL-1Ra codiert und über mehr als 6 Monate kontinuierlich entzündungshemmende Substanzen in der Gelenkhöhle absondern kann. Pacira Biosciences entwickelte Lipid-Nanopartikelvektoren, um IL-1Ra-Plasmide einzuhüllen und so die Effizienz der Chondrozytentransfektion zu verbessern.
Biomarker-gesteuerte Anti-IL-1 personalisierte Therapie
Synovialflüssigkeit IL-1β, IL-1Ra und MMP-3 sind zentrale entzündliche Biomarker für OA-Patienten35.126. Patienten mit hoher synovialer IL-1β-Konzentration werden als entzündlicher OA-Phänotyp definiert, der empfindlicher auf die Anti-IL-1-Intervention124.127 repräsentiert. Biomarker-gesteuerte Patientenscreenings können die klinische Wirksamkeit effektiv verbessern und das Risiko von Medikationsfehlern verringern.
Kombinationstherapie und anabole synergistische Strategie
Aufgrund des komplexen Zytokinnetzwerks bei OA kann eine einzelne IL-1-Blockade keine idealen therapeutischen Effekteerzielen. Die Kombination aus Anti-IL-1-Medikamenten und anabolen Faktoren (Chondroitinsulfat) kann gleichzeitig Entzündungen hemmen und die Knorpelmatrixsynthese fördern, wodurch therapeutische Ergebnisse deutlich optimiert werden. Neuartige strukturmodifizierende Moleküle wie MIVD118 und SPR719 zeigen ebenfalls synergetische Effekte mit der Anti-IL-1-Therapie129.
Klinische Übersetzungsbarrieren und Zukunftsperspektiven
Herausforderungen der klinischen Übersetzung
Obwohl Anti-IL-1-Medikamente ausgezeichnete präklinische chondroprotektive Wirkungen haben, stößt die klinische Translation auf drei zentrale Barrieren: (1) Heterogenität der OA-Erkrankung mit offensichtlichen Unterschieden in der Entzündungsaktivität zwischen früher und später OA130 (2) kurze Halbwertszeit von Zytokinproteinen und hohe therapeutische Konzentration, eine begrenzte Arzneimittelanreicherung131 (3) Einzelzieltherapie kann die entzündliche Zytokin-Crosstalk-Schleife132 nicht durchbrechen.
Biomaterialabgabeaussicht
Um den kurzen Halbwertsfehler von Anti-IL-1-Molekülen zu beheben, wurden mehrere Biomaterialträger entwickelt, darunter Hydrogel-Mikrosphären und Lipidnanopartikel. Diese nachhaltig freigesetzten Biomaterialien können die Wirkzeit des Medikaments verlängern, die Häufigkeit intraartikulärer Injektionen reduzieren und eine neue Verabreichungsstrategie für die Anti-IL-1-Therapiebieten.
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Entzündliche Zytokine, insbesondere IL-1 und TNF, sind etablierte Schlüsseltreiber der OA-Pathogenese und vermitteln den Abbau von Knorpel, Synovium und Knochen. IL-1β, ein Hauptmediator, aktiviert NF-κB- und MAPK-Signalwege über IL-1RI und reguliert katabole Enzyme und proinflammatoriske Faktoren, die die Gelenkhomöostase stören und zu Schmerzen und strukturellem Verfall beitragen. Während Anti-IL-1-Therapien eine deutliche symptomatische Linderung bieten und eine geringere gastrointest...
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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.
Diese Studie wurde vom Forschungsprojekt der Gesundheitskommission der Provinz Shanxi, China (2025YGYL015), unterstützt.
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