Übersichtsartikel

Biologische Therapie bei schwerem Asthma: Biomarker-gesteuerte Präzisionsbehandlung und immunpathologische Mechanismen

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DOI:

10.3791/71404

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8. September 2026

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1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Überblick untersucht die Mechanismen und Biomarker schwerer Asthmaformen, um deren Rolle bei der Auswahl biologischer Therapien zu klären. Er verbindet etablierte und neu entstehende Biomarker mit aktuellen biologischen Therapien sowie sich weiterentwickelnden präzisen Behandlungsstrategien für Typ-2-hohe und Typ-2-niedrige Erkrankungsformen.

Zusammenfassung

Schwere Asthma ist eine schwer kontrollierbare Atemwegserkrankung mit ausgeprägter Heterogenität sowohl in den klinischen Manifestationen als auch in den zugrundeliegenden entzündlichen Mechanismen. Dieser Übersichtsartikel untersucht die Mechanismen, Biomarker und biologischen Therapien bei schwerem Asthma, wobei der Schwerpunkt auf der biomarkergeführten Therapiewahl und neuartigen präzisionsmedizinischen Strategien für die Typ-2-hohe (T2-hohe) und Typ-2-niedrige (T2-niedrige) Erkrankung liegt. Die Entwicklung biologischer Therapien hat das Behandlungsparadigma verändert, insbesondere für Patienten mit T2-hoher Entzündung. Durch die gezielte Beeinflussung von Immunglobulin E (IgE), Interleukin-5 (IL-5), Interleukin-4-Rezeptor-alpha (IL-4Rα) und den mit dem thymischen stromalen Lymphopoietin (TSLP) assoziierten Signalwegen können diese Wirkstoffe Exazerbationen verringern, die Lungenfunktion und Symptomkontrolle verbessern und die Lebensqualität steigern. Biomarker wie Bluteosinophile, fraktionierte exhalative Stickstoffmonoxidkonzentration (FeNO), Gesamt-IgE und Sputumeosinophile wurden bereits in die klinische Entscheidungsfindung integriert, um die Patientenstratifizierung zu unterstützen. Neuere Marker wie Periostin, epitheliale Alarmins, Genexpressionsmuster, microRNAs und multimodale Omics-Signaturen werden derzeit hinsichtlich einer genaueren Phänotypisierung und Vorhersage des Therapieansprechens erforscht. Trotz dieser Fortschritte liefern aktuelle Biomarker nicht immer ausreichende Vorhersagegenauigkeit, gezielte Therapieoptionen für T2-niedriges Asthma sind weiterhin begrenzt, Biologika sind kostspielig, und Langzeitergebnisdaten fehlen noch weitgehend. Insgesamt bleibt die Integration von Biomarkerbefunden mit klinischem Phänotyp, Komorbiditäten und Therapiehistorie zentral für die individuelle Auswahl biologischer Therapien.

Einleitung

Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch Atemwegsentzündung, variable expiratorische Luftstrombegrenzung und erhöhte Atemwegsreaktivität gekennzeichnet ist, und stellt weiterhin eine erhebliche globale gesundheitliche Belastung dar1. Es wird geschätzt, dass etwa 4,4 % der Weltbevölkerung betroffen sind, wobei in vielen Ländern eine zunehmende Prävalenz berichtet wird2,3. Die meisten Patienten können effektiv mit standardmäßiger inhalativer Therapie behandelt werden, insbesondere mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) in Kombination mit einem langwirksamen β₂-Agonisten (LABA). Ein Teil der Patienten leidet jedoch unter schwer behandelbarem Asthma, definiert als Asthma, das trotz vorgeschriebener mittlerer oder hoher ICS-LABA-Dosis nicht unter Kontrolle bleibt oder orale Kortikosteroid-Maintenance (OCS) erfordert, beziehungsweise das eine Hochdosisbehandlung benötigt, um eine adäquate Kontrolle aufrechtzuerhalten. Laut der Global Initiative for Asthma (GINA) ist schweres Asthma (SA) die Untergruppe, die trotz guter Adhärenz zu optimierter Hochdosis-ICS-LABA-Therapie und angemessener Behandlung begleitender Faktoren nicht unter Kontrolle bleibt oder eine anhaltende Hochdosisbehandlung benötigt, um eine gute Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten4. Demnach sollte Asthma nicht als schwer klassifiziert werden, wenn die Kontrolle sich verbessert, nachdem beeinflussbare Faktoren wie falsche Inhalationstechnik, mangelnde Adhärenz, Rauchen oder unbehandelte Komorbiditäten behoben wurden. Patienten mit SA leiden häufig unter anhaltenden Atemwegssymptomen, wiederholten Exazerbationen und gelegentlichem Langzeitbedarf an OCS5. Obwohl sie nur einen relativ kleinen Anteil der asthmakranken Bevölkerung ausmachen, verursachen sie einen erheblichen Teil der asthmaspezifischen Morbidität, Mortalität und medizinischen Kosten6.

SA ist sowohl auf klinischer als auch auf immunologischer Ebene äußerst heterogen. Die T2-hohe (T2-high) Entzündung ist der häufigste Endotyp und wird bei der Mehrheit erwachsener Patienten mit schwerer Erkrankung beobachtet7,8. Ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen des Asthmas hat die Einführung biologischer Wirkstoffe gefördert, die gezielt wichtige entzündliche Signalwege unterbrechen. Die hier besprochenen Biologika wurden in den Vereinigten Staaten, in der Europäischen Union oder in beiden Regionen zur Behandlung des Asthmas zugelassen. Die zugelassenen Indikationen, die in Frage kommenden Altersgruppen, die Dosierungsschemata und die Verfügbarkeit unterscheiden sich jedoch je nach Region. Omalizumab zielt auf Immunglobulin E (IgE)9. Mepolizumab und Reslizumab neutralisieren Interleukin-5 (IL-5), während Benralizumab auf den Interleukin-5-Rezeptor-alpha (IL-5Rα) abzielt10,11. Dupilumab blockiert den Interleukin-4-Rezeptor-alpha (IL-4Rα), und Tezepelumab hemmt das thymische stromale Lymphopoietin (TSLP)12. Bei Omalizumab muss die Kombination aus der Gesamt-IgE-Konzentration vor der Behandlung und dem Körpergewicht innerhalb der Grenzwerte der lokal zugelassenen Dosierungstabelle liegen; andernfalls kann keine empfohlene Dosis festgelegt werden13. Depemokimab ist ein ultralangwirksamer Anti-IL-5-Antikörper, der alle sechs Monate verabreicht wird14. Bei ausgewählten Patienten reduzieren biologische Therapien Exazerbationen, verbessern die Lungenfunktion und erhöhen die Krankheitskontrolle15,16,17,18,19,20.

Dennoch variiert die biologische Wirksamkeit zwischen Individuen erheblich, was die Notwendigkeit einer besseren Therapiezuordnung unterstreicht. Da die schwere Asthma (SA) mehrere entzündliche Muster umfasst, ist ein einheitlicher therapeutischer Ansatz unwahrscheinlich, bei allen Patienten wirksam zu sein. Vor diesem Hintergrund gewinnen Biomarker zunehmend an Bedeutung, um Krankheitsuntertypen zu identifizieren und therapeutische Entscheidungen zu unterstützen. Bluteosinophile, fraktionierter exhalierter Stickoxidwert (FeNO), Gesamt-IgE und Sputumeosinophile gehören derzeit zu den am häufigsten verwendeten Markern, insbesondere zur Beurteilung des T2-entzündlichen Status und zur Abschätzung der Ansprechbarkeit auf biologische Therapien21. Parallel dazu eröffnen neuartige Ansätze wie Transkriptomik, Genomik, Proteomik und analytische Modelle, die auf künstlicher Intelligenz (KI) basieren, neue Möglichkeiten für eine präzisere Patienteneinstufung. Diese Übersicht fasst die Immunopathogenese der SA zusammen, beschreibt die Wirkmechanismen der derzeit verfügbaren Biologika und erörtert die gegenwärtigen und zukünftigen Rollen von Biomarkern in der präzisen Therapie.

Neben einem Überblick über Krankheitsmechanismen und einzelne Biopharmaka integriert diese Übersicht etablierte und neuartige Biomarker entsprechend ihrer klinischen Rolle bei der entzündlichen Phänotypisierung, der Vorhersage des Ansprechens, der Auswahl von Biopharmaka und der langzeitlichen Überwachung. Außerdem werden Kandidatenprofile über verschiedene Klassen von Biopharmaka hinweg verglichen und sich überschneidende oder zeitlich variierende entzündliche Muster betrachtet, die die Therapieentscheidung erschweren können. Schließlich wird untersucht, wie kombinierte Biomarkerstrategien, Multi-Omics-Technologien und die mittels KI unterstützte Phänotypisierung die zukünftige präzise Therapie verbessern könnten, insbesondere bei Typ-2-niedrig (T2-low) Erkrankungen und Patienten mit widersprüchlichen Biomarkerprofilen.

Überprüfung und Perspektive

Recherche und Auswahl der Literatur

Eine gezielte narrative Literatursuche wurde in PubMed/MEDLINE, Embase und Web of Science von der ersten Datensatzerfassung bis Mai 2026 durchgeführt. Suchbegriffe umfassten „SA“, „biologische Therapie“, „Biomarker“, „Bluteosinophile“, „FeNO“, „IgE“, „T2-hoch“, „T2-niedrig“ sowie die Namen einzelner biologischer Wirkstoffe. Leitlinien, systematische Übersichten, entscheidende klinische Studien und klinisch relevante Originalarbeiten in englischer Sprache, die Krankheitsmechanismen, Biomarker, biologische Therapien und präzise Behandlungsansätze thematisierten, wurden bevorzugt. Nach Bewertung von Titel, Abstract und Volltext wurden relevante Publikationen ausgewählt und durch manuelle Durchsicht der Referenzlisten wichtiger Artikel ergänzt. Da es sich um eine narrative Übersichtsarbeit handelte, erfolgte keine formale Beurteilung des Bias-Risikos oder eine quantitative Synthese.

Immunopathologische Mechanismen von SA

Wichtige inflammatorische Endotypen:

SA kann grob in zwei wesentliche entzündliche Endotypen unterteilt werden: T2-hohe und T2-niedrige Erkrankung. Bei Asthma vom T2-hohen Typ dominiert eine Immunaktivität, die durch T-Helfer-2-(Th2)-Zellen und Typ-2-angeborene lymphoide Zellen (ILC2s) vermittelt wird, sowie eine erhöhte Produktion von Zytokinen wie Interleukin-4 (IL-4), IL-5 und Interleukin-13 (IL-13)22. Diese Mediatoren fördern eine eosinophile Atemwegsflammation, stimulieren die Synthese von IgE und erhöhen die Schleimproduktion, wodurch sich das klassische T2-entzündliche Profil ausbildet23. Die Signalübertragung durch IL-4 und IL-13 kann zudem die Produktion von Stickstoffmonoxid in Atemwegsepithelzellen induzieren, was zu erhöhtem FeNO führt. Daher sollte FeNO als nichtinvasiver Marker einer Typ-2-Atemwegsflammation und nicht als direkte Messgröße der eosinophilen Entzündung interpretiert werden. Aufgrund dieser biologischen Merkmale ist Asthma vom T2-hohen Typ der Hauptendotyp für derzeit verfügbare biologische Therapien geworden23.

Im Gegensatz dazu ist das T2-niedrige Asthma ein heterogenes Überbegriffssyndrom, das neutrophile und paucigranulozytäre Entzündungsmuster umfasst und an T-Helfer-1-(Th1)- und T-Helfer-17-(Th17)-vermittelten Wegen sowie Mediatoren wie Interleukin-17 (IL-17), Interferon-Gamma (IFN-γ), Interleukin-1-Beta (IL-1β) und Interleukin-8 (IL-8) beteiligt sein kann. Eine Stratifikation bleibt schwierig, da validierte, stabile und leicht zugängliche Biomarker fehlen; die Phänotypisierung mittels induziertem Sputum erfordert spezialisiertes Fachwissen; und die entzündlichen Muster können durch Kortikosteroidexposition, Atemwegsinfektionen, Rauchen, Adipositas und Umweltfaktoren verändert werden. Die derzeitige Behandlung betont daher die Bestätigung der Diagnose, die Korrektur beeinflussbarer Faktoren und die phänotypbasierte Therapie von Komorbiditäten. Die Blockade upstream liegender Alarminsignale, einschließlich Ansätze, die gegen TSLP sowie Interleukin-33 (IL-33)/ST2 gerichtet sind, könnte eine breitere mechanistische Abdeckung bieten, während die Signalübertragung über IL-17/Interleukin-23 (IL-23), die C-X-C-Motiv-Chemokinrezeptor-2-(CXCR2)-vermittelte Rekrutierung von Neutrophilen und die Aktivierung des NOD-, LRR- und Pyrin-Domäne enthaltenden Proteins 3 (NLRP3)/IL-1β-Inflammasoms weiterhin experimentelle Zielstrukturen darstellen, für die klinische Belege begrenzt oder inkonsistent sind24. Wichtig ist, dass T2-hohes und T2-niedriges Asthma nicht als fixe oder sich gegenseitig ausschließende Kategorien betrachtet werden sollten, da gemischte Entzündungsprofile in der klinischen Praxis auftreten können und Biomarker wie Bluteosinophile, FeNO und Granulozytenzahlen im Sputum im Verlauf je nach Krankheitsaktivität, Kortikosteroidexposition, Atemwegsinfektionen und Umweltreizen variieren können21,24.

Wichtige Immunzellen:

Die entzündliche Reaktion bei SA umfasst eine Vielzahl struktureller und immunologischer Zellen, die sowohl zur Entstehung der Erkrankung als auch zu ihrem chronischen Fortbestand beitragen. Atemwegsepithelzellen gehören zu den ersten Reagierenden auf umweltbedingte Auslöser wie Allergene, Virusinfektionen und Luftschadstoffe. Nach Aktivierung setzen diese Zellen epitheliale Zytokine wie TSLP, IL-33 und Interleukin-25 (IL-25)25 frei, die als übergeordnete Alarmsignale bei der Atemwegsentzündung fungieren. Diese Mediatoren aktivieren nachgeschaltete Effektorpopulationen, insbesondere Th2-Zellen und ILC2s, die ihrerseits IL-4, IL-5 und IL-13 produzieren. IL-5 ist entscheidend für die Reifung, Rekrutierung und das Überleben von Eosinophilen, während IL-4 und IL-13 die Klassenswitch-Rekombination zu IgE in B-Zellen unterstützen und die Typ-2-Atemwegsentzündung verstärken26. Darüber hinaus tragen Mastzellen und Basophile durch die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und anderen entzündlichen Mediatoren zur Verschlechterung der Erkrankung bei. Prostaglandin D2 (PGD2), ein vorwiegend von Mastzellen stammender lipidischer Mediator, fördert zudem die Bronchokonstriktion und die Aktivierung entzündlicher Zellen vom Typ 2 und verstärkt dadurch die Atemwegsentzündung27.

Wichtige Zytokine und Signalwege:

SA wird durch ein komplexes Zytokinspektrum und miteinander verknüpfte intrazelluläre Signalwege vorangetrieben. Zu den wichtigsten Mediatoren zählen IL-4, IL-5, IL-13 und IFN-γ, die alle an der Ausprägung unterschiedlicher entzündlicher Reaktionen beteiligt sind28. IL-4 fördert sowohl die Differenzierung von Th2-Zellen als auch die IgE-Produktion durch B-Zellen29. IL-5 ist hauptsächlich für die Expansion und Persistenz von Eosinophilen verantwortlich30. IFN-γ ist stärker mit einer nicht-T2-bedingten Entzündung assoziiert, bei der es die M1-Polarisierung von Makrophagen verstärkt, die proinflammatorische Aktivität steigert und Th1-dominierte Immunantworten begünstigt, während es gleichzeitig der Th2-Differenzierung entgegenwirkt31. IL-13 trägt zu mehreren charakteristischen Merkmalen des Asthmas bei, darunter Hypersekretion von Schleim, Hyperreagibilität der Atemwege und strukturelle Umbildung der Atemwege32.

Neben diesen downstream wirksamen Zytokinen wirken epithelial abgeleitete Alarmins wie TSLP, IL-33 und IL-25 bereits in einem frühen Stadium der entzündlichen Kaskade und können T2-Antworten durch Aktivierung von ILC2s und Th2-Zellen einleiten oder verstärken33. Die biologischen Wirkungen dieser Mediatoren werden über mehrere zentrale Signalwege vermittelt, darunter die Janus-Kinase/Signal-Transduktor- und Transkriptionsaktivator (JAK/STAT)-, der nukleäre Faktor-kappa B (NF-κB)- und der mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg. Die zunehmende Aufklärung dieser Mechanismen hat die Entwicklung biologischer Wirkstoffe gegen zentrale entzündliche Zielstrukturen unterstützt. Die wesentlichen immunopathologischen Merkmale von SA sind in Abbildung 1 dargestellt.

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Abbildung 1. Zelluläre und zytokinspezifische Netzwerke, die eine Typ-2-Luftwegentzündung und -umbildung bei schwerem Asthma antreiben. Umweltreize, darunter Allergene, Virusinfektionen, Luftschadstoffe und mechanischer Stress, stimulieren die epitheliale Barriere der Atemwege und fördern die Freisetzung epithelialer Alarminsignale, darunter den thymischen stromalen Lymphopoietin (TSLP), Interleukin-33 (IL-33) und IL-25. Diese Alarminsignale aktivieren Typ-2-angeborene Lymphozytenzellen (ILC2s) und – direkt oder über die Aktivierung dendritischer Zellen – T-Helfer-2-(Th2-)Zellen, wodurch die Produktion der Typ-2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 gefördert wird. IL-4 bewirkt eine Klassenwechselreifung der B-Zellen und die durch Immunglobulin E (IgE) vermittelte Aktivierung von Mastzellen und Basophilen; IL-5 fördert die Rekrutierung und das Überleben von Eosinophilen; und IL-13 trägt zur Becherzellhyperplasie, zur übermäßigen Schleimsekretion, zum Wachstum der glatten Muskulatur und zur Kollagenablagerung bei. Gemeinsam fördern diese Prozesse die Luftwegentzündung, die Umbildung der Atemwege und die Einschränkung des Luftstroms. Abkürzungen: IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin; ILC2, Typ-2-angeborene Lymphozytenzelle; Th2, T-Helfer-2-Zelle; TSLP, thymischer stromaler Lymphopoietin. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Präzisionsmedizin durch Biomarker

In den letzten Jahren ist die biomarkergeführte Therapie zu einem zentralen Bestandteil des präzisen Managements bei SA geworden. Zahlreiche Biomarker sind bereits in die routinemäßige klinische Praxis integriert, während eine zunehmende Anzahl an Kandidatenmarkern zur genaueren Klassifizierung der Erkrankung und zur Unterstützung therapeutischer Entscheidungen untersucht wird.

Etablierte Biomarker:

Zu den derzeit bei SA verwendeten Biomarkern gehören am häufigsten die Anzahl der Eosinophilen im Blut, FeNO, IgE und die Eosinophilen im Sputum21. Die Bestimmung der Eosinophilen im Blut wird in der klinischen Praxis weit verbreitet eingesetzt, da sie einfach zu erheben und leicht zu interpretieren ist21. Höhere periphere Eosinophilenwerte spiegeln in der Regel eine andauernde T2-Entzündung wider und sind mit einem erhöhten Exazerbationsrisiko, der Schwere der Erkrankung sowie einer eosinophilen Atemwegsaktivität assoziiert34,35. Eine zunehmende Zahl klinischer Belege legt zudem nahe, dass Patienten mit erhöhten Bluteosinophilen stärker von Biologika profitieren, die gegen IL-5 oder IL-5Rα gerichtet sind36. In der Praxis werden Bluteosinophilenzahlen von ≥150 Zellen/µL und ≥300 Zellen/µL häufig als Eignungs- oder responsverstärkende Schwellenwerte verwendet, wobei höhere Werte im Allgemeinen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Nutzens durch eosinophilenzielgerichtete Therapien verbunden sind4,36. Diese Schwellenwerte sind jedoch nicht austauschbar und variieren zwischen klinischen Studien, Leitlinien, Kostenträgerkriterien und den jeweiligen Beipackzetteln der Biologika. Dennoch ist dieser Marker nicht vollständig stabil, da kürzlich aufgetretene Infektionen, systemische Kortikosteroidexposition und circadiane Schwankungen alle den gemessenen Wert beeinflussen können37.

FeNO ist ein weiterer häufig verwendeter Marker und liefert eine nichtinvasive Messgröße für die T2-Entzündung der Atemwege38. Seine Erhöhung steht in engem Zusammenhang mit der durch IL-4 und IL-13 vermittelten Induktion der Stickstoffmonoxid-Produktion in Atemwegs-Epithelzellen39. In der klinischen Praxis spiegelt ein erhöhter FeNO-Wert eine aktive Typ-2-Entzündung der Atemwege wider, insbesondere die Aktivität des IL-4/IL-13-Signalwegs, und misst nicht direkt die eosinophile Entzündung. Daher wird er verwendet, um die Vorhersage des Exazerbationsrisikos und die Ansprechbarkeit auf Therapien, die auf IL-4Rα abzielen, zu unterstützen40,41. FeNO-Werte von etwa ≥20–25 Teilen pro Milliarde (ppb) werden häufig herangezogen, um das Vorliegen einer Typ-2-Entzündung zu untermauern oder die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens zu erhöhen; der geeignete Schwellenwert variiert jedoch je nach Leitlinie, klinischer Studie und spezifischem biologischem Wirkstoff. Dennoch können FeNO-Werte auch durch den Raucherstatus, Begleiterkrankungen der oberen Atemwege wie Rhinitis oder Sinusitis sowie die Einhaltung der ICS-Therapie beeinflusst werden42. Aus diesem Grund ist FeNO in der Regel aussagekräftiger, wenn es zusammen mit anderen Biomarkern und nicht isoliert interpretiert wird.

IgE ist eng in die entzündliche Reaktion der Atemwege bei Allergien eingebunden. Durch die Bindung an Hochaffinitätsrezeptoren auf Mastzellen und Basophilen fördert es die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren und trägt zu nachgeschalteten entzündlichen Reaktionen in den Atemwegen bei43. Dennoch sollte allein das Gesamt-IgE nicht als Biomarker zur Therapiewahl betrachtet werden. Bei der Indikationsstellung für eine anti-IgE-Therapie sollte das Gesamt-IgE zusammen mit einer klinisch relevanten allergischen Anamnese sowie Nachweisen einer Sensibilisierung – beispielsweise durch IgE-Bestimmung gegen spezifische Allergene und/oder Pricktest – interpretiert werden. Bei Omalizumab dienen Gesamt-IgE und Körpergewicht hauptsächlich der Festlegung der Therapieberechtigung und der Dosierung gemäß der jeweils gültigen lokalen Produktinformation, nicht jedoch der Vorhersage des Ausmaßes der Therapieantwort13. Die Eosinophilenanzahl im Sputum hingegen ermöglicht eine direktere Beurteilung der eosinophilen Entzündung in den Atemwegen44. Obwohl die Eosinophilenzahlen im Blut und die prozentualen Anteile im Sputum auf Populationsebene oft korrelieren, sind sie auf Ebene des einzelnen Patienten nicht austauschbar. Es können diskordante Muster auftreten, beispielsweise erhöhte Bluteosinophile bei niedrigem prozentualen Sputumeosinophilenanteil oder umgekehrt niedrige Bluteosinophile bei erhöhtem Sputumeosinophilenanteil. Ein erhöhter Anteil von Eosinophilen im Sputum ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Asthmaexazerbationen assoziiert und kann zudem bei der Therapieanpassung helfen, einschließlich der Titration inhalativer Kortikosteroide (ICS) und der Beurteilung der Wirksamkeit biologischer Therapien45. Trotz dieses Vorteils ist die Sputuminduktion technisch anspruchsvoll, nicht alle Patienten können eine ausreichende Probe abgeben, und die Probenaufbereitung erfordert geschultes Personal, standardisierte Verfahren und spezialisierte Laborinfrastruktur. Diese technischen und logistischen Anforderungen schränken die Durchführbarkeit der Eosinophilenbestimmung im Sputum in der routinemäßigen klinischen Praxis ein.

Neuartige Biomarker:

Fortschritte in der Molekularbiologie und den Omics-Technologien haben das Spektrum an potenziellen Biomarkern für SA erweitert und könnten die Präzision der inflammatorischen Phänotypisierung verbessern. Diese Kandidaten können entlang einer Kontinuum der klinischen Reife betrachtet werden. Periostin und ausgewählte T2-Genexpressionsprofile haben bereits einige translationsmedizinische Evidenz gesammelt, sind jedoch noch nicht weitgehend in die routinemäßige Praxis eingegangen, während direkte Messungen epithelialer Alarmins, Mikro-RNAs (miRNAs) und aus Multi-Omics-Daten abgeleiteter Signaturen vorwiegend im Forschungsstadium verbleiben. Periostin gehört zu den am häufigsten untersuchten neuartigen Markern. Dieses Protein der extrazellulären Matrix wird von Atemwegsepithelzellen und Fibroblasten produziert, und seine Expression wird durch die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 beeinflusst46. Erhöhte Serumkonzentrationen von Periostin wurden mit eosinophiler Entzündung und Umbau der Atemwege assoziiert, was auf einen möglichen Nutzen bei der Identifizierung von Patienten mit aktiver T2-Erkrankung sowie bei der Abschätzung der Ansprechrate auf Therapien entlang der IL-13-Achse hindeutet47. Dennoch bleibt der breitere klinische Einsatz aufgrund von Faktoren wie altersbedingten Schwankungen und Störungen durch den Knochenstoffwechsel begrenzt, was die Notwendigkeit weiterer Standardisierungen verdeutlicht.

Weitere upstream liegende Mediatoren, insbesondere von Epithelzellen stammende Zytokine wie TSLP, IL-33 und IL-25, haben ebenfalls erhebliches Interesse geweckt48. Obwohl diese Alarminen biologisch relevante therapeutische Zielstrukturen darstellen, bleibt ihre direkte Messung als klinische Biomarker experimentell, da standardisierte Assays und validierte interpretative Schwellenwerte fehlen. Da diese Moleküle an der frühen Phase der Atemwegsentzündung durch Aktivierung von ILC2s und Th2-Zellen beteiligt sind, könnten sie nicht nur als Indikatoren der Krankheitsaktivität, sondern auch als biologisch sinnvolle therapeutische Zielstrukturen dienen.

Die Genexpressionsprofilierung hat zudem neue Einblicke in die Heterogenität des Asthmas ermöglicht. Transkriptomische Analysen von Atemwegsepithelproben und peripherem Blut haben eine erhöhte Expression von Genen wie POSTN, CLCA1 und SERPINB2 im Zusammenhang mit eosinophiler Entzündung und T2-Immunaktivierung gezeigt49. Diese Genexpressionsprofile weisen translative Potenziale für die molekulare Phänotypisierung auf, sind jedoch für den routinemäßigen klinischen Einsatz noch nicht ausreichend standardisiert. Zusätzlich könnten zusammengesetzte T2-Genexpressionsprofile eine präzisere Unterscheidung entzündlicher Endotypen ermöglichen und die Abschätzung des Therapieansprechens verbessern, insbesondere bei Therapien, die auf den IL-4/IL-13-Weg abzielen50,51,52.

miRNAs haben sich aufgrund ihrer regulatorischen Rolle in immunen und entzündlichen Signalwegen als weitere vielversprechende Klasse von Biomarkern herausgebildet, obwohl ihre Anwendung derzeit hauptsächlich im Forschungsstadium verbleibt. Moleküle wie miR-21, miR-155, miR-146a und miR-223 wurden in die T2-Entzündung und die Funktion von Immunzellen bei SA53 involviert. Beispielsweise begünstigt miR-21 die Th2-Polarisierung und verstärkt die mit T2 assoziierte Entzündung, während miR-155 breiter an der Immunaktivierung und der Regulation entzündlicher Signale teilnimmt54,55. Allerdings behindern weiterhin Variabilitäten zwischen Probenarten sowie das Fehlen standardisierter analytischer Methoden die klinische Anwendung von auf miRNAs basierenden Biomarkern.

Die Ausweitung der Hochdurchsatzsequenzierung hat die Multi-Omics-Forschung bei Asthma weiter beschleunigt. Genomische Studien haben anfälligkeitsspezifische Varianten in Genen wie IL33, IL1RL1, TSLP und ORMDL3 identifiziert, die alle mit der Regulation der Atemwegsentzündung in Verbindung stehen56,57. Gleichzeitig haben transkriptomische und proteomische Untersuchungen umfassendere molekulare Netzwerke offenbart, die mit entzündlichen Aktivitäten und der Heterogenität der Erkrankung assoziiert sind52. Letztendlich könnte die Integration von genomischen, transkriptomischen, proteomischen und metabolomischen Informationen die Entwicklung zusammengesetzter Biomarker-Panels ermöglichen, die robuster sind als ein einzelner Marker allein. Solche integrierten Modelle könnten eine umfassendere Charakterisierung des schweren Asthmas (SA) unterstützen und eine genauere Patientenstratifizierung bei der präzisen Therapie erleichtern. Derzeit bleiben jedoch aus Multi-Omics-Daten abgeleitete Biomarker-Panels Forschungsinstrumente und erfordern eine prospektive klinische Validierung, analytische Standardisierung sowie die Bewertung der praktischen Umsetzbarkeit, bevor sie routinemäßig eingesetzt werden können.

Klinische Rollen und Interpretation von Biomarkern:

Aus klinischer Sicht erfüllen Biomarker im schweren Asthma (SA) drei sich ergänzende, aber unterschiedliche Funktionen. Erstens identifizieren Phänotypisierungsbiomarker zugrundeliegende entzündliche Muster. Blut- und Sputumeosinophile, FeNO sowie Gesamt-IgE, gemeinsam mit Hinweisen auf eine allergische Sensibilisierung interpretiert, können helfen, eosinophile, Typ-2- und allergische Phänotypen zu charakterisieren. Zweitens schätzen prädiktive Biomarker die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf ein bestimmtes Biologikum ein. Beispielsweise sind höhere Bluteosinophilenzahlen mit einem größeren erwarteten Nutzen einer Anti-IL-5- oder Anti-IL-5Rα-Therapie assoziiert, während erhöhtes FeNO eine stärkere Wirkung einer IL-4Rα-Blockade vorhersagen kann. Drittens werden Monitoring-Biomarker im Verlauf über die Zeit hinweg erhoben. Wiederholte Bestimmungen der Bluteosinophilenzahl und von FeNO können zusätzliche Informationen über die entzündliche Aktivität liefern, sollten jedoch im Zusammenhang mit der Exazerbationshäufigkeit, Symptomkontrolle, Lungenfunktion und der systemischen Kortikosteroidnutzung interpretiert werden. Diese Funktionen können sich überschneiden, und die Werte von Biomarkern können durch Kortikosteroidexposition, Atemwegsinfektionen, Rauchen, Komorbiditäten und Therapietreue beeinflusst werden. Daher sollte kein einzelner Biomarker isoliert betrachtet werden21,36,40,41. Tabelle 1 fasst die Probennahme- oder Nachweismethoden, die klinische Relevanz sowie den aktuellen Stand der klinischen Anwendung etablierter und neuer Biomarker im schweren Asthma zusammen und bietet somit einen praktischen Rahmen für die biomarkerbasierte klinische Beurteilung und Therapieentscheidung.

BiomarkerProbenart / NachweismethodeKlinische Relevanz bei schwerem AsthmaAktueller Status der klinischen Anwendung
BluteosinophilePeripherer BlutbildMarker für T2-hohe/eosinophile Entzündung; nützlich zur Einschätzung des Exazerbationsrisikos, zur Patientenstratifizierung und zur Auswahl von auf Eosinophile zielenden Biologika.Routineklinische Praxis.
FeNOMessung des exhalativen Stickoxid mittels FeNO-AnalysatorNichtinvasiver Marker für IL-4/IL-13-vermittelte Atemwegsentzündung; unterstützt die Identifizierung einer T2-hohen Erkrankung und kann bei der Therapieüberwachung und Beurteilung des Ansprechens helfen.Routineklinische Praxis, abhängig von lokaler Verfügbarkeit.
Gesamt-IgESerum-ImmunoassayWird bei der Beurteilung des allergischen Phänotyps verwendet, wenn gleichzeitig Hinweise auf Sensibilisierung vorliegen; hilft bei der Beurteilung der Eignung und der Auswahl von Biologika.Routineklinische Praxis, wenn zusammen mit Hinweisen auf allergische Sensibilisierung interpretiert.
SputumeosinophileZytologie des induzierten SputumsErmöglicht eine direkte Beurteilung der eosinophilen Atemwegsentzündung; nützlich zur Bestätigung des Phänotyps und zur longitudinalen Beurteilung der entzündlichen Kontrolle.Eingeschränkte klinische Anwendung; hauptsächlich in spezialisierten Zentren verfügbar.
PeriostinSerum-ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay); derzeit in der Routinepraxis begrenztKandidatenmarker für IL-13-assoziierte T2-Aktivität und Atemwegsremodeling; vorwiegend in Forschungsstudien eingesetzt.Experimentell; wird nicht routinemäßig verwendet.
Epitheliale Alarmins (TSLP/IL-33/IL-25)Forschungsbasierte Assays unter Verwendung von Atemwegsproben, Serum oder SputumSpiegeln eine upstream gerichtete epitheliale Immunaktivierung wider und könnten zur Entzündungsendotypisierung beitragen; derzeit hauptsächlich in der Forschung verwendet.Forschung oder explorative Anwendung.
T2-Genexpressionsprofile (z. B. POSTN, CLCA1, SERPINB2)Transkriptom-Profilierung, einschließlich RNA-Sequenzierung (RNA-seq) oder MicroarrayKönnen die molekulare Klassifizierung der T2-hohen Erkrankung unterstützen und zusätzliche Informationen für die Patientenstratifizierung in Forschungskontexten liefern.Forschung oder explorative Anwendung.
MicroRNAs (z. B. miR-21, miR-155)Quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) oder Sequenzierung; vorwiegend ForschungseinsatzSind mit der Immunregulation assoziiert und könnten zukünftig bei Diagnose, Phänotypisierung und Vorhersage des Therapieansprechens von Bedeutung sein.Forschung oder explorative Anwendung.

Tabelle 1: Etablierte und neuartige Biomarker für schwere Asthma: Nachweismethoden, klinische Relevanz und aktueller klinischer Implementierungsstatus. Diese Tabelle fasst die Art der Probe oder Nachweismethode, die klinische Relevanz sowie den aktuellen klinischen Implementierungsstatus etablierter und neuartiger Biomarker für schwere Asthma zusammen. Diese Biomarker können zur inflammatorischen Phänotypisierung, Auswahl biologischer Therapien, Beurteilung des Exazerbationsrisikos und Therapieüberwachung beitragen. Die meisten neuartigen Biomarker befinden sich noch im Forschungsstadium und sollten stets im Zusammenhang mit klinischen Merkmalen und der Therapieanamnese interpretiert werden. Abkürzungen: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin; miRNA, microRNA; qPCR, quantitative polymerase chain reaction; RNA-seq, RNA-Sequenzierung; T2, Typ-2; TSLP, thymic stromal lymphopoietin.

Genehmigte biologische Therapien und ihre Wirkmechanismen

Im Vergleich zu herkömmlichen entzündungshemmenden Therapien wirken Biologika selektiver, indem sie spezifische Zytokine oder Immunwege unterbrechen, die für die Atemwegsentzündung verantwortlich sind. Die derzeitigen biologischen Strategien bei schwerem Asthma (SA) konzentrieren sich hauptsächlich auf IgE, die IL-5/IL-5-Rezeptor-Achse, den IL-4/IL-13-Weg sowie auf epitheliale, upstream liegende Mediatoren. Durch die gezielte Beeinflussung unterschiedlicher Bestandteile der entzündlichen Kaskade bieten diese Wirkstoffe individualisiertere Behandlungsoptionen für Patienten mit unterschiedlichen Entzündungsprofilen.

Anti-IgE-Therapie:

Omalizumab war das erste für Asthma zugelassene Biologikum und wird hauptsächlich bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem allergischem Asthma eingesetzt58. IgE spielt eine zentrale Rolle bei der allergischen Atemwegsentzündung, da es an den hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) bindet, der auf Mastzellen und Basophilen exprimiert wird, wodurch die Freisetzung von Mediatoren sowie bronchokonstriktive und entzündliche Reaktionen in der Folge verstärkt werden. Omalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der zirkulierendes freies IgE bindet und dessen Interaktion mit FcεRI einschränkt, was zu einer verminderten Aktivierung von Effektorzellen und einer Abschwächung der allergischen Entzündung führt59. Klinisch eignet sich Omalizumab am besten für Patienten mit Gesamt-IgE-Spiegeln innerhalb des anwendbaren Behandlungs- und Dosierungsbereichs sowie nachweisbarer allergischer Sensibilisierung; es hat sich gezeigt, dass es die Häufigkeit von Exazerbationen senkt und gleichzeitig die Lungenfunktion sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert60.

Therapie gegen den IL-5/IL-5R-Weg

Der IL-5-Signalweg ist ein zentraler Regulator der eosinophilen Entzündung, da IL-5 die Reifung, Mobilisierung, Rekrutierung und Persistenz von Eosinophilen unterstützt. Dies macht die IL-5-Achse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel bei eosinophiler SA. Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab reduzieren alle die eosinophile Entzündung, allerdings über unterschiedliche Wirkmechanismen61,62,63. Mepolizumab und Reslizumab binden direkt an IL-5 und verhindern die Aktivierung des IL-5-Rezeptors, wodurch die Produktion und Aktivität von Eosinophilen begrenzt wird61. Benralizumab hingegen bindet an IL-5Rα und bewirkt eine nahezu vollständige Ausschaltung von Eosinophilen durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)62,63. Diese Therapien reduzieren Exazerbationen und können die Kontrolle der Symptome sowie die Lungenfunktion verbessern; Mepolizumab und Benralizumab weisen zudem bei ausgewählten Patienten nachgewiesene OCS-sparende Effekte auf64. Reslizumab erfordert alle 4 Wochen eine gewichtsadaptierte intravenöse Infusion, was die Anwendung bei einigen Patienten hinsichtlich Komfort und Praktikabilität einschränken kann65. Im Gegensatz dazu ermöglicht die verlängerte Halbwertszeit von Depemokimab eine Gabe alle 6 Monate14.

Therapie gegen den IL-4Rα-Weg:

IL-4 und IL-13 sind zentrale Mediatoren der T2-Entzündung und tragen zur IgE-Synthese, Atemwegsentzündung, Schleimproduktion und strukturellen Umbildung bei. Dupilumab zielt auf IL-4Rα ab, das von den Signalwegen von IL-4 und IL-13 gemeinsam genutzt wird. Dadurch unterdrückt die Hemmung von IL-4Rα die Signalübertragung beider Zytokine66. Klinische Belege zeigen, dass Dupilumab die Asthmakontrolle rasch verbessern und die Belastung durch Exazerbationen verringern kann, während gleichzeitig die Lungenfunktion gesteigert wird67. Es könnte besonders nützlich bei Patienten mit persistierender T2-Entzündung oder T2-assoziierten Komorbiditäten sein, einschließlich chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen und atopischer Dermatitis68,69. Dupilumab wird alle zwei Wochen subkutan verabreicht; dieser vergleichsweise häufige Applikationsplan könnte bei einigen Patienten den Komfort verringern oder die Therapietreue beeinträchtigen66.

Anti-epitheliale Zytokine:

Oberepitheliale Mediatoren haben sich als wichtige therapeutische Zielstrukturen bei Asthma herauskristallisiert. Unter diesen gilt TSLP als wesentlicher Initiator der Atemwegsentzündung48,70. Als Reaktion auf Allergene, Virusinfektionen oder Umweltreize setzen Atemwegsepithelzellen TSLP frei, das wiederum dendritische Zellen, ILC2s und Th2-Zellen aktiviert und die nachgeschaltete Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 fördert. Tezepelumab blockiert die TSLP-Signalübertragung, indem es die Interaktion mit dem Rezeptorkomplex verhindert, wodurch Exazerbationen reduziert werden71,72,73. Ein klinischer Nutzen kann bei Patienten mit niedrigen konventionellen T2-Biomarkern auftreten, doch ist das Ausmaß des Nutzens in der Regel größer bei Patienten mit höheren Ausgangswerten der Bluteosinophilenanzahl und/oder FeNO74,75,76. Weitere upstream gelegene Zielstrukturen, darunter die IL-33/ST2-Achse und IL-25, werden derzeit noch untersucht48,70.

Ausschlaggebende Phase-III-Studien und klinische Anwendungen:

Eine Reihe entscheidender randomisierter Phase-III-Studien hat die klinische Rolle der biologischen Therapie bei SA etabliert. In der INNOVATE-Studie verringerte Omalizumab die adjustierte Rate klinisch signifikanter Exazerbationen im Vergleich zu Placebo um 26 % und die Rate schwerer Exazerbationen um 50 %77. In der MENSA-Studie reduzierte subkutan verabreichtes Mepolizumab klinisch signifikante Exazerbationen um 53 % und verbesserte das vorbronchialdilatatorische forcierte Atemvolumen in 1 Sekunde (FEV1) um 98 mL gegenüber Placebo78. In der SIROCCO-Studie senkte Benralizumab, verabreicht alle 8 Wochen, die jährliche Exazerbationsrate bei Patienten mit Bluteosinophilenzahlen ≥300 Zellen/µL um 51 % und verbesserte das vorbronchialdilatatorische FEV1 um 159 mL gegenüber Placebo79. In der LIBERTY ASTHMA QUEST-Studie verringerte Dupilumab die annualisierte Rate schwerer Exazerbationen um 47,7 % und erhöhte das FEV₁ um 0,14 L gegenüber Placebo in Woche 1280. Ebenso reduzierte in der NAVIGATOR-Studie Tezepelumab die annualisierte Exazerbationsrate um 56 % und verbesserte das vorbronchialdilatatorische FEV1 um 0,13 L gegenüber Placebo in Woche 5281. In den Studien SWIFT-1 und SWIFT-2 verringerte zweimal jährlich verabreichtes Depemokimab die annualisierte Exazerbationsrate um 54 % gegenüber Placebo14. Weitere entscheidende und Erweiterungsstudien – einschließlich DREAM82, SIRIUS83, COMET84, Phase-III-Studien mit Reslizumab85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 und DESTINATION90 – liefern ergänzende Belege hinsichtlich biomarkerbasierter Eignung, OCS-sparender Effekte sowie Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit. Die studienspezifischen Kriterien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

ArzneimittelTherapeutisches Ziel / SignalwegTypisches Kandidatenprofil bei schwerem AsthmaHäufige Biomarker-IndikatorenRepräsentative Phase-III- und ErweiterungsstudienWesentliche klinische Merkmale / AnmerkungenVerabreichungsweg und übliche Häufigkeit
OmalizumabIgEAllergisches schweres Asthma mit klinisch relevanter Sensibilisierung und Gesamt-IgE-Konzentration/Körpergewicht innerhalb der geltenden lokalen DosierungstabellePositiver Pricktest und/oder spezifisches IgE gegen Allergene; Gesamt-IgE vor Behandlungsbeginn und KörpergewichtINNOVATE77: Gesamt-IgE 30–700 IU/mL und Körpergewicht innerhalb der DosierungstabelleAußerhalb der lokalen IgE/Körpergewicht-Grenzwerte ist möglicherweise keine empfohlene Dosis verfügbarSC alle 2 oder 4 Wochen
MepolizumabIL-5Eosinophiles schweres AsthmaBluteosinophile ≥150 Zellen/μL bei der Einschlussuntersuchung oder ≥300 Zellen/μL im VorjahrDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Verringert eosinophile Entzündung durch Neutralisierung von IL-5 und ist bei eosinophilgetriebenen Erkrankungen gut etabliertSC alle 4 Wochen
ReslizumabIL-5Eosinophiles schweres Asthma bei ErwachsenenBluteosinophile ≥400 Zellen/μL in den entscheidenden ExazerbationsstudienPhase-III-Reslizumab-Studien65˒85Erfordert eine intravenöse Infusion alle 4 Wochen, was den Komfort und die Anwendbarkeit bei einigen Patienten einschränken kannIV alle 4 Wochen
BenralizumabIL-5RαEosinophiles schweres AsthmaBluteosinophile ≥300 Zellen/μL in der primären SIROCCO/CALIMA-StudienpopulationSIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Führt durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu einer tiefgreifenden EosinophilenverarmungSC alle 4 Wochen für 3 Dosen, danach alle 8 Wochen
DepemokimabIL-5Schweres Asthma mit eosinophilem/Typ-2-PhänotypBluteosinophile ≥150 Zellen/μL bei der Einschlussuntersuchung oder ≥300 Zellen/μL im VorjahrSWIFT-1 und SWIFT-214Ultra-langwirksames anti-IL-5-Biopharmazeutikum mit halbjährlicher DosierungSC alle 6 Monate
DupilumabIL-4Rα, wodurch die Signalübertragung von IL-4/IL-13 gehemmt wirdT2-hohes oder Kortikosteroid-abhängiges schweres Asthma, insbesondere mit Nasenpolypen oder atopischer DermatitisKein minimaler Biomarker-Schwellenwert in QUEST/VENTURE; größere Wirksamkeit bei höheren Eosinophilen- oder FeNO-WertenLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89Die zweiwöchentliche SC-Gabe kann bei einigen Patienten den Komfort oder die Therapietreue einschränkenSC alle 2 Wochen
TezepelumabTSLP (upstream liegender epithelialer Alarmin)Schweres Asthma über mehrere entzündliche Phänotypen hinwegKein minimaler Schwellenwert für Bluteosinophile oder FeNO; höhere Werte sagen eine größere Wirksamkeit vorausNAVIGATOR81; DESTINATION90Kann auch Patienten mit niedrigen T2-Biomarkern zugutekommen, die Wirksamkeit ist jedoch im Allgemeinen bei T2-hohen Erkrankungen größerSC alle 4 Wochen

Tabelle 2: Zugelassene Biologika bei schwerem Asthma: therapeutische Zielstrukturen, Patientenprofile, assoziierte Biomarker und entscheidende klinische Phase-III-Studien. Diese Tabelle fasst die wichtigsten in den Vereinigten Staaten und/oder der Europäischen Union zugelassenen Biologika für die Asthmabehandlung zusammen, einschließlich ihrer therapeutischen Zielstrukturen, der jeweiligen Patientengruppen, assoziierten Biomarker, repräsentativer Phase-III-Studien und Verlängerungsstudien, wesentlicher klinischer Merkmale sowie der üblichen Verabreichungswegen und -häufigkeiten. Bei der Therapiewahl sollten die Befunde zu Biomarkern stets mit dem klinischen Phänotyp kombiniert werden.

Aus vergleichender klinischer Sicht verfügt Omalizumab über die längste klinische Erfahrung und eignet sich am besten für Patienten mit einem klar definierten allergischen Phänotyp und nachgewiesener Allergensensibilisierung. Wirkstoffe gegen IL-5 und IL-5Rα stellen den direktesten eosinophilenzielgerichteten Ansatz dar und könnten besonders attraktiv für Patienten mit rezidivierenden eosinophilen Exazerbationen oder OCS-Abhängigkeit sein. Dupilumab bewirkt eine gleichzeitige Hemmung der Signalwege von IL-4 und IL-13 und könnte bevorzugt werden, wenn erhöhter FeNO, chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen oder atopische Dermatitis vorliegen. Tezepelumab wirkt weiter upstream und könnte ein breiteres Spektrum biomarkerdefinierter Phänotypen abdecken. Eine erhebliche Überschneidung der Zulassungskriterien kann auftreten, da Allergensensibilisierung, periphere Eosinophilie und erhöhter FeNO häufig zusammenbestehen. Da direkte vergleichende Studiendaten weiterhin begrenzt sind, sollte die Therapieauswahl auf die dominierenden behandelbaren Merkmale, relevante Komorbiditäten, Dosierungsaspekte, Sicherheit, Patientenpräferenz, Kosten und Verfügbarkeit abstellen77,78,79,80,81.

Behandlungsstrategien, die von Biomarkern geleitet werden

Die Verwendung von Biomarkern ist zu einer Schlüsselkomponente der individualisierten Therapie bei SA geworden. Durch die Identifizierung zugrundeliegender entzündlicher Muster können Biomarker die Auswahl biologischer Wirkstoffe unterstützen, die Therapiezuteilung verbessern und helfen, unnötige Expositionen gegenüber unwirksamen Therapien zu vermeiden. Gleichzeitig sollten Biomarkerergebnisse nicht isoliert betrachtet werden. Ihr klinischer Wert ist am größten, wenn sie gemeinsam mit dem Krankheitsphänotyp, der bisherigen Exazerbationshäufigkeit, komorbiden Erkrankungen und therapiebezogenen Faktoren wie der Anwendung von ICS oder OCS berücksichtigt werden. Dieser integrierte Ansatz kann die Erkennung behandelbarer Merkmale erleichtern und ein flexibleres, individuell angepasstes Krankheitsmanagement ermöglichen.

Die biomarkerbasierte Patientenstratifizierung:

Unter den derzeit anerkannten entzündlichen Phänotypen ist das T2-hohe SA am besten charakterisiert. In diesem Überblick bezeichnet allergisches Asthma eine Erkrankung mit klinisch relevanter Sensibilisierung, die durch Pricktest und/oder spezifische IgE-Antikörper gegen Allergene nachgewiesen wurde. Zu Beschreibungs­zwecken wird ein T2-hohes Profil als vorhanden angesehen, wenn eines oder mehrere der folgenden Merkmale vorliegen: Bluteosinophile ≥150 Zellen/µL, FeNO ≥20 ppb, Sputumeosinophile ≥2 % oder klinisch durch Allergene ausgelöstes Asthma. Eosinophiles Asthma wird anhand der jeweiligen, studienspezifischen Schwelle für Bluteosinophile angegeben, am häufigsten ≥150, ≥300 oder ≥400 Zellen/µL; diese Schwellenwerte sind nicht austauschbar mit lokalen regulatorischen Vorgaben oder Kriterien für die Erstattung durch Kostenträger4,21. Patienten mit T2-niedrigem Asthma weisen diese typischen Biomarker-Merkmale nicht auf, obwohl die Werte schwanken können und durch die Exposition gegenüber Kortikosteroiden unterdrückt sein können. Da für die T2-niedrige Erkrankung kein universell standardisierter Biomarker-Rahmen festgelegt ist, basiert das Management weiterhin auf wiederholten Biomarker-Analysen, beeinflussbaren klinischen Faktoren und behandelbaren Merkmalen24.

Auswahl unter Biologika:

Für Patienten mit allergischem Asthma, die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum im Bereich der jeweiligen Behandlungs- und Dosierungsempfehlungen aufweisen und zusätzlich Hinweise auf eine allergische Sensibilisierung vorliegen, bleibt Omalizumab eine gut etablierte Behandlungsoption9. Langzeitwirksamkeit und Sicherheit wurden ebenfalls bei pädiatrischem Asthma belegt91. Bei eosinophilen Erkrankungen sind Biologika, die auf den IL-5-Weg abzielen – darunter Mepolizumab78, Reslizumab65, Depemokimab14 und Benralizumab92 – geeignete Optionen. Benralizumab kann besonders nützlich sein bei Patienten mit ausgeprägter Eosinophilie und rezidivierenden Exazerbationen, da es über ADCC eine Eosinophilenverarmung induziert92,93. Dupilumab könnte bevorzugt werden, wenn FeNO erhöht ist oder T2-assoziierte Komorbiditäten wie chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen oder atopische Dermatitis vorliegen94. Tezepelumab bietet eine breitere, upstream gerichtete Strategie und könnte Patienten mit geringerer Expression herkömmlicher T2-Biomarker zugutekommen74,75,76.

Praktischer klinischer Entscheidungsrahmen:

Der folgende Rahmen soll als praktische Anleitung und nicht als starre Behandlungshierarchie verstanden werden; stets sind lokale regulatorische, Erstattungs- und Produktzulassungskriterien zu berücksichtigen. Nach Bestätigung der SA sowie Optimierung der Therapietreue, Inhalationstechnik und Komorbiditätsbehandlung: (1) kann eine Anti-IgE-Therapie bei einem klinisch relevanten allergischen Phänotyp mit nachgewiesener Sensibilisierung und einem Gesamt-IgE-Körpergewichts-Verhältnis innerhalb der entsprechenden Dosierungstabelle9,13 priorisiert werden; (2) kann eine Anti-IL-5- oder Anti-IL-5Rα-Therapie bei dominierender eosinophiler Entzündung bevorzugt werden, insbesondere bei peripheren Eosinophilen ≥150 oder ≥300 Zellen/µL, rezidivierenden Exazerbationen oder OCS-Abhängigkeit65,78,92; (3) kann eine Anti-IL-4Rα-Therapie bei erhöhtem FeNO und/oder erhöhten peripheren Eosinophilen bevorzugt werden, besonders wenn eine chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen oder eine atopische Dermatitis vorliegt94; und (4) kann eine Anti-TSLP-Therapie in Betracht gezogen werden, wenn konventionelle T2-Biomarker niedrig oder inkongruent sind, obwohl die Ansprechraten in der Regel bei höheren Ausgangswerten der Eosinophilen und/oder des FeNO größer sind76. Wenn mehr als ein biologisches Arzneimittel geeignet ist, sollten Komorbiditäten, vorherige Therapieansprechen, Applikationsweg und -frequenz, Sicherheit, Patientenpräferenz, Kosten und Verfügbarkeit die endgültige Entscheidung leiten.

Kombinierte Biomarker und individualisierte Therapie:

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass die Therapiewahl bei SA verbessert werden kann, indem mehrere Biomarker kombiniert statt sich auf einen einzelnen Indikator zu verlassen95. Eine mehrdimensionale Beurteilung, die Bluteosinophile, FeNO, den Status der allergischen Sensibilisierung, die Exazerbationsanamnese und die Exposition gegenüber OCS-Maintenance umfasst, könnte ein umfassenderes Bild der entzündlichen Aktivität vermitteln und die Therapiestratifizierung verbessern95. Höhere Ausgangswerte der Bluteosinophilen sind im Allgemeinen mit einem größeren Nutzen aus der anti-IL-5- oder anti-IL-5Rα-Therapie assoziiert93,96, während erhöhtes FeNO eine stärkere Ansprechrate auf die IL-4Rα-Blockade vorhersagt, teilweise unabhängig von den Bluteosinophilenspiegeln97. Bei Patienten mit rezidivierenden Exazerbationen, aber niedrigen oder atypischen konventionellen T2-Biomarkern, kann Tezepelumab klinischen Nutzen bieten; dies sollte jedoch nicht als einheitliche Wirksamkeit bei allen Patienten mit T2-niedriger Asthma interpretiert werden76. Neu aufkommende Kandidaten wie Periostin, genetische Varianten und aus Multi-Omics abgeleitete Merkmale erfordern weitere prospektive Validierung, bevor sie routinemäßig klinisch eingesetzt werden können98.

Schlussfolgerungen

Obwohl Biologika die Behandlungsergebnisse bei SA verbessert haben, verhindern mehrere Barrieren nach wie vor eine vollständig wirksame präzise Therapie. Aktuelle Biomarker, insbesondere Bluteosinophile, FeNO und Gesamt-IgE, sind weiterhin unvollkommen, da ihr Vorhersagewert begrenzt ist und ihre Konzentrationen unter klinischen und therapiebedingten Einflüssen variieren98. Asthma vom Typ T2-low bleibt ein wesentliches ungedecktes medizinisches Bedürfnis, da effektive gezielte Therapien selten sind99,100,101. Dennoch kann Tezepelumab in Betracht gezogen werden, wenn konventionelle T2-Biomarker nicht erhöht sind, obwohl der Nutzen in der Regel größer ist bei höheren Ausgangswerten von Eosinophilen und/oder FeNO76,102. Eine zusätzliche Gabe von niedrigdosiertem Azithromycin ist ebenfalls eine anerkannte Option für ausgewählte Erwachsene mit persistierend unkontrolliertem Asthma, einschließlich nicht-eosinophiler Formen, sofern eine verlängerte korrigierte QT-Zeit, eine nichttuberkulöse Mykobakterieninfektion und antimikrobielle Resistenzen berücksichtigt werden102. Biologische Heterogenität und das Fehlen zuverlässiger Stratifikationsmarker erschweren die Behandlung von T2-low-Asthma weiter99,100,101. Die Kosten für Biologika und die lange Behandlungsdauer machen den Zugang abhängig von Erstattung und Bezahlbarkeit103,104. Zudem erschweren inkonsistente Definitionen von Ansprechen, Super-Antwort, Remission und Nicht-Antwort die Fortsetzung, den Wechsel oder das Absetzen der Therapie. Einige Patienten sprechen trotz scheinbar geeigneter Auswahl eines Biologikums unzureichend an, und die Mechanismen unvollständigen Ansprechens sind weiterhin unzureichend verstanden105,106.

Der zukünftige Fortschritt in der SA wird wahrscheinlich von Fortschritten bei neuen Zielstrukturen, Behandlungsstrategien und Technologien abhängen. Aufwärts gerichtete Signalwege wie IL-33/ST2, IL-25 und Mechanismen der nächsten Generation, die gegen TSLP gerichtet sind, werden derzeit intensiv erforscht, und Astegolimab hat bereits erste erfolversprechende Ergebnisse bei der Verringerung von Asthmaexazerbationen gezeigt107. Das Wechseln von Biologika sowie eine sorgfältig ausgewählte Absenkung der Therapieintensität erhalten zunehmend Beachtung, während die kombinierte Biologikatherapie weiterhin experimentell ist102,108. Diese Ansätze könnten an Bedeutung gewinnen, wenn immer mehr Biologika in die klinische Anwendung gelangen. Auch wird erwartet, dass neuartige Technologien die Entwicklung von Biomarkern beschleunigen. Multi-Omics-Ansätze könnten die Heterogenität des Asthmas umfassender charakterisieren und zur Identifizierung neuer Krankheitsuntertypen sowie therapeutischer Zielstrukturen beitragen109. Der nächste wichtige Schritt besteht darin, diese Erkenntnisse in robuste, interpretierbare und klinisch validierte kombinierte Biomarker-Panels zu übersetzen. Parallel dazu könnten Modelle des maschinellen Lernens die klinische Praxis ergänzen, indem sie die Klassifizierung von Asthma-Endotypen und die Vorhersage von Behandlungsergebnissen verbessern110.

Insgesamt unterstützen Biomarker bereits die phänotypische Beurteilung und die biologische Therapiewahl bei SA, aber kein einzelner Marker erfasst ausreichend die überlappenden, heterogenen und dynamischen entzündlichen Muster, die im klinischen Alltag auftreten. Die zukünftige individualisierte Versorgung sollte daher validierte, mehrdimensionale Konzepte priorisieren, die Blut- und Atemwegs-Biomarker mit klinischem Phänotyp, Komorbiditäten, Exazerbationsanamnese, Therapiebelastung und longitudinalem Ansprechen integrieren. Wiederholte Assessments werden unerlässlich sein, da sich die Biomarker-Spiegel mit der Krankheitsaktivität und der Kortikosteroid-Exposition verändern können. Weitere prospektive Studien sollten die Definitionen der T2-hohen und T2-niedrigen Erkrankung verfeinern, kombinierte Vorhersagemodelle validieren und klären, wie neuartige Biomarker und digitale Werkzeuge die Auswahl, den Wechsel und die Therapiedeoszialisierung biologischer Therapien leiten können.

Studienpopulationen und Phänotypkriterien: INNOVATE rekrutierte Patienten mit schwerem allergischem Asthma, Sensibilisierung gegenüber mindestens einem persistierenden Aeroallergen und einem Vorbehandlungs-Gesamt-IgE-Wert von 30–700 IU/mL. DREAM setzte schweres eosinophiles Asthma mit Nachweis einer eosinophilen Entzündung voraus, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien: Sputumeosinophile ≥3 %, FeNO ≥50 ppb, Bluteosinophile ≥300 Zellen/µL oder rasche Verschlechterung nach Reduktion der Kortikosteroiddosis. MENSA und MUSCA erforderten Bluteosinophile ≥150 Zellen/µL bei der Einschlussuntersuchung oder ≥300 Zellen/µL im Vorjahr; SIRIUS verwendete dieselben Eosinophilenkriterien bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit OCS benötigten. COMET rekrutierte Patienten, die kontinuierlich über einen Zeitraum von ≥3 Jahren Mepolizumab erhalten hatten. Die entscheidenden Studien zu Reslizumab verlangten Bluteosinophile ≥400 Zellen/µL. In SIROCCO und CALIMA wies die primäre eosinophile Population Bluteosinophile ≥300 Zellen/µL auf; ZONDA rekrutierte OCS-abhängige Patienten mit Bluteosinophilen ≥150 Zellen/µL, und BORA schloss Patienten ein, die SIROCCO oder CALIMA abgeschlossen hatten. QUEST und VENTURE stellten keine Mindestanforderungen an Typ-2-Biomarker, obwohl Patienten mit Bluteosinophilen >1.500 Zellen/µL ausgeschlossen wurden; VENTURE rekrutierte spezifisch Patienten mit OCS-abhängigem Asthma. NAVIGATOR verlangte schweres unkontrolliertes Asthma mit ≥2 Exazerbationen im Vorjahr, stellte jedoch keine Mindestschwelle für Biomarker; DESTINATION schloss Patienten ein, die aus NAVIGATOR oder SOURCE fortgesetzt wurden. SWIFT-1 und SWIFT-2 rekrutierten Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Bluteosinophilenzahlen ≥150 Zellen/µL bei der Einschlussuntersuchung oder ≥300 Zellen/µL im Vorjahr sowie einer Vorgeschichte von Exazerbationen trotz mittel- oder hochdosierter inhalativer Kortikosteroidtherapie. Diese Kriterien sind studienspezifisch und dürfen nicht als universelle Phänotypdefinitionen oder aktuelle regulatorische Zulassungskriterien interpretiert werden. Abkürzungen: ADCC, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; FeNO, anteiliger exhalierter Stickstoffmonoxid; IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin; IL-4Rα, Interleukin-4-Rezeptor-alpha; IL-5Rα, Interleukin-5-Rezeptor-alpha; IU/mL, internationale Einheiten pro Milliliter; IV, intravenös; OCS, orale Kortikosteroide; ppb, Teile pro Milliarde; SC, subkutan; T2, Typ 2; TSLP, thymisches stromales Lymphopoietin.

Offenlegungen

Die Autoren geben keine Interessenkonflikte an. Während der Erstellung und Überarbeitung dieses Manuskripts wurde ChatGPT (OpenAI) ausschließlich zur Unterstützung bei der sprachlichen Überarbeitung des englischen Textes eingesetzt, einschließlich Verbesserungen hinsichtlich Grammatik, Klarheit und Stil. Der gesamte von KI unterstützte Text wurde von den Autoren kritisch geprüft und überarbeitet, die die vollständige Verantwortung für die Genauigkeit, Integrität und den endgültigen Inhalt des Manuskripts übernehmen.

Danksagungen

Die Autoren danken allen Kollegen und Kooperationspartnern, die während der Erstellung dieses Manuskripts wertvolle Anregungen und Kommentare beigesteuert haben. Für die Forschung, Autorenschaft oder Veröffentlichung dieses Artikels wurden keine Mittel eingeworben.

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